肺结核的概况-ppt课件.ppt

1、1肺结核讲授目的和要求讲授目的和要求掌握肺结核的病因发病机制、临床表现、辅助检查、诊断及鉴别诊断、并发症、治疗和预防 熟悉肺结核影像学特点及其与病理变化的关系、痰结核菌的检查方法、结核菌素试验、卡介苗接种。了解肺结核病分类、耐多药肺结核、肺结核与相关疾病全世界全世界1/3人被结核感染人被结核感染 约有约有120-150万人死于肺结核万人死于肺结核 90病例分布在发展中国家病例分布在发展中国家传染病中第二位传染病中第二位1993年年WHO宣布宣布: 全世界已处于结核病紧急状态全世界已处于结核病紧急状态概概 况况World Health Organization.Global tuberculos

2、is control:epidemiology,strategy, financing:WHO report 2011(WHO/HTM/TB/2011.16).Geneva:WHO,20112010年新发880万例结核患者，59%在亚洲，26%在非洲发病人群前五位的国家发病人群前五位的国家 India(2.0 million2.5 million) (26%) China (0.9 million1.2 million) South Africa (0.40 million0.59 million) Indonesia (0.37million0.54 million) Pakistan (0

3、.33 million0.48million).38%MDR-TBmulti-drug resistant tuberculosis 至少对异烟肼和利福平耐药至少对异烟肼和利福平耐药 全球每年MDR-TB新发44万例 40%在印度和中国，非洲24% 难治性， 15万人死亡 22个结核高负担、高危险性国家（80%） 医疗费用是DS-TB的20-50倍World Health Organization.Multidrug and extensively drug-resistant TB (M/XDR-TB): 2010 global report on surveillance and resp

4、onse. WHO/HTM/TB/2010.3World Health Organization.Multidrug and extensively drug-resistant TB (M/XDR-TB): 2010 global report on surveillance and response. WHO/HTM/TB/2010.3. . 新发病人新发病人 100万万/年年 78/10万万 活动性活动性 499万万 459/10万万 涂阳涂阳 72万万 66/10万万 菌阳菌阳 129万万 119/10万万 死亡人数死亡人数 5.4万万 4.1/10万万 TB/HIV 2 万万 MDR

5、 10 /年年 中国结核中国结核n n率率中国结核中国结核 全球全球22个结核病流行严个结核病流行严重的国家之一重的国家之一 结核高负担国家结核高负担国家 居各类传染病居各类传染病之首之首 年发病人数约为年发病人数约为100万，万，占全球占全球14.3%，第，第2位位 患病率下降患病率下降60.9%，死亡，死亡率下降率下降52.8%严峻挑战严峻挑战 全球27个MDR-TB流行严重的国家之一 中国尤其严重中国尤其严重 每年10万新发MDR患者（1/4) 新病例占5.7%，复治肺结核达25.6% 结核控制的三大挑战之首首全国第五次结核流行病学调查 HIV 感染和艾滋病破坏了机体的免疫感染和艾滋病破

6、坏了机体的免疫系统，加剧了结核的发病，系统，加剧了结核的发病， 1/3HIV病人死于结核病人死于结核 多菌耐药的结核菌感染率增加多菌耐药的结核菌感染率增加 贫困、移民等贫困、移民等 细菌学涂片率低，细菌学涂片率低，2/3TB病人菌阴性病人菌阴性原原 因因结核杆菌主要分为结核分支杆菌、牛型和鼠型等类型，主要分为结核分支杆菌、牛型和鼠型等类型，人型和牛型为主要病原菌。人型和牛型为主要病原菌。属分支杆菌，生长缓慢，在改良罗氏培养基上属分支杆菌，生长缓慢，在改良罗氏培养基上培养需培养需28周才能繁殖为菌落。周才能繁殖为菌落。涂片染色具有抗酸性，镜检为细长、稍弯曲、涂片染色具有抗酸性，镜检为细长、稍弯曲

7、、两端圆形的杆菌，两端圆形的杆菌，T、V、Y对外界抵抗力较强，阴湿处可生存月以上对外界抵抗力较强，阴湿处可生存月以上对紫外线敏感对紫外线敏感结核杆菌结核菌的成分与致病作用传染源和传播途径传染源：主要是排菌的肺结核病人，尤其是痰涂片阳性而有没有经过治疗的患者痰液。传播途径：主要通过呼吸道飞沫传播，吸入后引起肺部感染，次要途径是经消化道进入人体。传染源和传播途径 影响传染性的因素：空间含结核杆菌微滴的影响传染性的因素：空间含结核杆菌微滴的密度、通风密度、通风 接触密切程度、时间接触密切程度、时间 易感人群：婴幼儿、老人、易感人群：婴幼儿、老人、HIV、免疫抑制剂、免疫抑制剂使用、慢性疾病，生活贫困

8、、居住拥挤、营使用、慢性疾病，生活贫困、居住拥挤、营养不良养不良原发感染原发感染 结核杆菌毒力和肺泡巨噬细胞吞噬能力 原发综合征 原发病灶，引流淋巴管炎，肿大气管支气管淋巴结 预后：愈合、播散、休眠结核病的发生与发展结核病的发生与发展继发性肺结核继发性肺结核 防治工作重点 两种类型：发展慢；发展快 两种发病方式：内源性复发(10%)；外源性重染结核病的免疫主要是细胞免疫结核病的免疫主要是细胞免疫Dheda K, et al.The immunology of tuberculoisis:From bench to beside.Respirogy,2010,15:433-450 保护性反应 T

9、h1：IFN-，IL-2；破坏性反应 Th2：IL-4；Rook GA.W,et al.Immunotherapeutics for tuberculosis in experimental animals: is there a common pathway activated by effctive protocols? Perspective jid,2007,196 : 191-198.外源性补充（36周后）周后）再次再次2至至3天后天后局部红局部红肿肿,溃烂，溃烂，播至全播至全身、死身、死亡亡初次初次+10至至14天后天后局部红局部红肿，表肿，表浅溃烂，浅溃烂，然后愈然后愈合结痂合结

10、痂Koch现象现象：机体对结核菌初感染与再感染不同反应的现象病理学 渗出渗出 增生增生 干酪样坏死干酪样坏死 充血、水肿和白细胞浸润，早期渗出性或恶化充血、水肿和白细胞浸润，早期渗出性或恶化病灶中有中性粒细胞，后为巨噬细胞、淋巴细病灶中有中性粒细胞，后为巨噬细胞、淋巴细胞，往往出现在结核病的早期或病灶发生恶化胞，往往出现在结核病的早期或病灶发生恶化时，有时也见于浆膜结核时，有时也见于浆膜结核病理学-渗出外围：类上皮细胞成层状排列和包绕周围：淋巴细胞和浆细胞分布和覆盖结节直径:为0.1至数毫米，可相互融合肺结核病（结核结节）病理学-增生抵抗力强，或病情恢复阶段抵抗力强，或病情恢复阶段结核结节中央

11、：郎罕斯巨细胞（Langhans giant cell） 郎罕斯巨细胞：体积巨大，胞膜界限不清，胞质呈嗜酸性，核有几十个之多，位于胞质之边缘部病理学-增生组织细胞肿胀、脂肪变性、细胞核碎裂、溶解、坏死坏死组织呈黄色，似乳酪样的半固体或固体物质，故称干酪样坏死病理学-干酪样坏死结核毒力强，菌量多，抵抗力低下，结核毒力强，菌量多，抵抗力低下，机体超敏反应强机体超敏反应强消散消散：渗出或增殖灶可完全消散，不留瘢痕，或仅遗留少许纤维条索纤维化纤维化：肺组织破坏后以纤维结缔组织增生形式修复，形成纤维化灶钙化钙化：肺组织坏死、分解，产生酸类物质，干酪病灶失水、干燥，钙盐逐渐沉积，最终形成钙化灶病变愈合改变

12、干酪样坏死病变出现液化，经支气管排出后，即形成空洞其内壁含有大量代谢活跃、生长旺盛的结核杆菌液化与空洞形成通过淋巴管经胸导管进入血流，经右心、肺动脉造成肺内血行播散进入肺静脉造成全身性血行播散通过支气管播散到其他肺部播 散临床表现临床表现症状症状 呼吸系统呼吸系统：咳嗽、咳痰、痰中带血丝或咯血、胸痛、呼吸困难等 全身症状全身症状：午后低热、盗汗、乏力、消瘦、食欲不振 结核血行播散时可有高热 临床表现临床表现体征体征 取决于病变性质和范围 肺实变体征 纤维条索 胸膜炎结核性风湿症结核性风湿症，青少年女性，四肢大关节，结节性红斑或环形红斑望触叩听浸润性肺结核浸润性肺结核望触叩听结核性胸膜炎结核性胸

13、膜炎并胸腔积液并胸腔积液望触叩听干酪样肺炎干酪样肺炎望触叩听继发性肺结核继发性肺结核所致毁损肺所致毁损肺症状、体征症状、体征诊断治疗过程：痰排菌情况、用药品诊断治疗过程：痰排菌情况、用药品种、用药量和时间、坚持规律用药情种、用药量和时间、坚持规律用药情况况肺结核接触史肺结核接触史 ：家庭内接触史：家庭内接触史诊断方法影像学影像学 特点：特点：“新老新老”并存，无特异性并存，无特异性 部位：部位：上叶尖后段、下叶背段和后基上叶尖后段、下叶背段和后基 底段底段 方法：普通胸片，方法：普通胸片，CTCT 实验室及其他检查结核菌的检查结核菌的检查 确诊依据确诊依据 方法：方法：痰涂痰涂、集菌集菌、培养

14、培养、接种、接种 痰涂片：痰涂片：5000-10000/ml5000-10000/ml聚合酶链聚合酶链培养法可作药物敏感试验和菌型鉴定实验室及其他检查结核菌素试验结核菌素试验 旧结素旧结素(old tuberculin,OT)(old tuberculin,OT) 结核菌素纯蛋白衍化物结核菌素纯蛋白衍化物(purified protein derivative,PPD)(purified protein derivative,PPD) 方法：左前臂屈侧皮内注射方法：左前臂屈侧皮内注射0.1ml(5IU)480.1ml(5IU)4872h72h 结果判断：结果判断：硬结直径硬结直径5mm 5mm

15、 阴性，阴性，5 59mm 9mm 弱阳性，弱阳性，101019mm 19mm 阳性，阳性，20mm20mm或水泡、硬结、坏死强阳性或水泡、硬结、坏死强阳性实验室及其他检查假阴性假阴性：4-84-8周前，营养不良、周前，营养不良、HIVHIV感感染、麻疹、水痘、癌症、重症肺结核染、麻疹、水痘、癌症、重症肺结核纤维支气管镜纤维支气管镜 血象一般无异常，急慢性粟粒性肺结核可血象一般无异常，急慢性粟粒性肺结核可有贫血。有贫血。 活动性结核血沉加快。活动性结核血沉加快。 无痰或痰菌阴性而需与其它疾病鉴别时，无痰或痰菌阴性而需与其它疾病鉴别时，可做酶联免疫吸附试验检测特异抗体有参可做酶联免疫吸附试验检测

16、特异抗体有参考价值。考价值。 浅表淋巴结活检浅表淋巴结活检实验室及其他检查-干扰素释放试验干扰素释放试验 抗原刺激后，检测-干扰素水平或分泌-干扰素的特异性T-淋巴细胞 可以区分结核分支杆菌自然感染与卡介苗接种和大部分非结核分支杆菌感染 价值高于PPD实验 用于研究评价阶段诊断程序诊断要点原发型肺结核原发型肺结核含原发综合征及胸内淋巴结结核，多见于少年儿童原发综合征：原发病灶+引流淋巴管炎+肿大的肺门淋巴结胸内淋巴结结核纵隔淋巴结:气管旁、气管前和腔静脉后淋巴结增大肺门淋巴结:单侧或双侧淋巴结增大纵隔和肺门淋巴结均增大增大的淋巴结边缘光滑或毛糙，少有融合现象，密度较均匀，可见钙化增强扫描呈环形

17、强化原发综合征原发综合征 右上肺边缘模糊的片状阴影，淋巴管炎和肿大的肺门淋巴结共同构成一哑铃形的病灶急性粟粒型肺结核，急性粟粒型肺结核，多见于婴幼儿及青少年，特别多见于婴幼儿及青少年，特别是营养不良，抵抗力严重下降是营养不良，抵抗力严重下降 急性粟粒性肺结核是急性全身血行播散急性粟粒性肺结核是急性全身血行播散型结核病的一部分，起病急，有全身毒型结核病的一部分，起病急，有全身毒血症状，常可伴发结核性脑膜炎血症状，常可伴发结核性脑膜炎 X X线显示肺内病灶细小如粟粒、等大、均线显示肺内病灶细小如粟粒、等大、均匀地播散于两肺匀地播散于两肺( (大小、密度、分布大小、密度、分布）血行播散型肺结核血行播

18、散型肺结核双肺弥漫性粟粒样改变，呈毛玻璃样亚急性或慢性血行播散性肺结核亚急性或慢性血行播散性肺结核 新老病灶重叠细小结节影结节样增生性病灶或钙化灶也可有渗出性小病灶还可有小的空洞性病变血行播散型肺结核血行播散型肺结核初染后体内潜伏的结核菌重新活动而发病, 主要类型，可出现多种病变形式多位于多位于两肺上叶尖后段或下叶背段两肺上叶尖后段或下叶背段 以浸润病变为主以浸润病变为主 以增殖病变为主以增殖病变为主继发型肺结核继发型肺结核浸润性肺结核浸润性肺结核 空洞型经常排菌，多有支气管播散；净化空洞继发型肺结核继发型肺结核-空洞型空洞型通常边缘光滑，或不太光滑，有小的棘状突起，2-4cm，多小于3cm多

19、数密度均匀，中心可见钙化周围通常有卫星病灶继发型肺结核继发型肺结核-结核球结核球右上肺结核球 机体免疫力低下、体质衰弱，受到大量TB分枝菌的感染 大或小的斑片状阴影，可占据一个肺大叶，其内密度不均，有多发的虫蚀样空洞或小的不规则空洞 小叶斑片状播散病灶继发型肺结核继发型肺结核-干酪样肺炎干酪样肺炎继发型肺结核继发型肺结核-纤维空洞性纤维空洞性 一侧或二侧肺上叶厚壁空洞影 周围有大量纤维条索 肺门区血管扭曲，还可见曲张型支气管扩张 两下肺有肺气肿征象 或伴多发散在增殖、纤维化灶 严重者主肺动脉、左右肺动脉 明显扩张病程长，反复进展恶化结核性胸膜炎IV型继发型肺结核继发型肺结核-结核性胸膜炎结核性

20、胸膜炎诊 断-菌阴肺结核（3次痰涂片，1次痰培养）1.1.典型肺结核临床症状和胸部典型肺结核临床症状和胸部X X线表现线表现2.2.抗结核治疗有效抗结核治疗有效3.3.临床可排除其它非结核性肺部病灶临床可排除其它非结核性肺部病灶4. PPD(5IU）强阳性，血清抗体阳性强阳性，血清抗体阳性5.5.痰结核痰结核PCR和探针检测呈阳性和探针检测呈阳性6.6.肺外组织病理证实结核病变肺外组织病理证实结核病变7.7.支气管肺泡灌洗液中检出抗酸分支杆菌支气管肺泡灌洗液中检出抗酸分支杆菌8.8.支气管或肺组织病理证实结核病变支气管或肺组织病理证实结核病变 具备具备1 16 6中的中的3 3项或项或7 78

21、 8中任一项可确诊中任一项可确诊继发型肺结核（浸润性）、右中、涂（继发型肺结核（浸润性）、右中、涂（- -）、初治）、初治1818岁青年男性患者，岁青年男性患者，因乏力、盗汗半月因乏力、盗汗半月就诊，门诊胸片提就诊，门诊胸片提示右中肺结核（渗示右中肺结核（渗出性病变为主），出性病变为主），入院后查痰，连续入院后查痰，连续三次痰涂片未找到三次痰涂片未找到结核杆菌。既往无结核杆菌。既往无肺结核病史肺结核病史类型类型病变部位及范围病变部位及范围痰菌痰菌化疗史化疗史并发症并发症并存症并存症手术手术肺结核诊断记录方式举例 1、初治：未开始治疗者；正在治疗但未满疗程者；不规则化疗未满一月者 2、复治：初治

22、失败者；规则化疗后痰菌又复阳者；不规则化疗超过一月者；慢性排菌者肺结核诊断记录方式举例血行播散型肺结核（急性栗粒型）、双肺、涂（血行播散型肺结核（急性栗粒型）、双肺、涂（+ +）、复治、）、复治、肺不张、糖尿病、胸廓成形术后肺不张、糖尿病、胸廓成形术后 35岁的中年女性患者，因拔牙后高热、咳嗽、咳痰一周入院，既往30年前因佝偻胸行胸廓成型术；20年前有肺结核病史，规范治疗一个疗程至临床痊愈；有糖尿病史5年；入院后胸片示双肺弥漫性栗粒样结节，呈毛玻璃样改变，右中肺钙化灶并右中肺不张，入院后查痰，连续三次痰涂片均找到结核杆菌类型 病变部位及范围 痰菌 化疗史 并发症 并存症 手术1.1.肺炎肺炎

23、1-21-2周后明显吸收周后明显吸收 浸润型浸润型 干酪性干酪性肺炎肺炎2 2. . COPD 慢性、肺功能、影像学慢性、肺功能、影像学3 3. .支扩支扩 症状、影像学症状、影像学4.4.肺癌肺癌 中央型与肺门淋巴结结核中央型与肺门淋巴结结核 周围型与结核球周围型与结核球5 5. .肺脓肿肺脓肿- -慢纤洞型慢纤洞型 高热，脓臭痰，高热，脓臭痰， 胸部影像学胸部影像学6 6. .纵隔和肺门疾病纵隔和肺门疾病7 7. .其他发热性疾病其他发热性疾病鉴别诊断鉴别诊断右上肺肺炎右上肺肺炎 COPD肺癌肺癌肺结核肺结核肺癌肺癌右上肺肺脓肿右上肺肺脓肿支气管扩张支气管扩张-bronchiectasis

24、支气管扩张支气管扩张-bronchiectasis 早期：早期：组织未破坏、血运障碍小、包膜组织未破坏、血运障碍小、包膜 未形成未形成, , TB菌代谢旺盛菌代谢旺盛 规律：规律：防止结核菌再度复发防止结核菌再度复发 全程：全程：防复发防复发 适量：适量：提高血液组织浓度提高血液组织浓度 联合：联合：预防耐药、一种耐药预防耐药、一种耐药4 4，二种耐，二种耐 药少见药少见 治疗原则治疗原则目前推行的治疗方法目前推行的治疗方法 在医务人员直接面视下督导化疗在医务人员直接面视下督导化疗（directly observed treatment short-course, DOTS)杀菌药物杀菌药物

25、杀死大量繁殖的杀死大量繁殖的TB菌菌异烟肼：异烟肼：在治疗的头几天即可杀死在治疗的头几天即可杀死90的细菌，的细菌，它对代谢活跃、持续生长的细菌最为有效。它对代谢活跃、持续生长的细菌最为有效。利福平：利福平：可杀死异烟肼不能杀死的半休眠菌。可杀死异烟肼不能杀死的半休眠菌。吡嗪酰胺：吡嗪酰胺：可杀死细胞内（如巨噬细胞内）酸性可杀死细胞内（如巨噬细胞内）酸性环境中的细菌。环境中的细菌。化学治疗的主要作用化学治疗的主要作用灭菌作用灭菌作用 灭菌作用就是杀死所有的细菌，而耐药菌灭菌作用就是杀死所有的细菌，而耐药菌 株是最难被杀死的。株是最难被杀死的。杀死所有细菌的目的在于预防复发。杀死所有细菌的目的在

26、于预防复发。利福平吡嗪酰胺，使短程化疗成为可能利福平吡嗪酰胺，使短程化疗成为可能化学治疗的主要作用化学治疗的主要作用 耐药性的预防耐药性的预防从未接触过抗结核药物的菌群中会有少量自然从未接触过抗结核药物的菌群中会有少量自然 发生的耐药变异菌株。发生的耐药变异菌株。 耐药变异菌株产生耐药变异菌株产生 不正确的抗结核药物组合；不正确的抗结核药物组合； 抗结核药物治疗的不合理应用抗结核药物治疗的不合理应用, ,中断治疗或中断治疗或不规律使用。不规律使用。化学治疗的主要作用化学治疗的主要作用化学治疗的生物学机制化学治疗的生物学机制 不同代谢状态和不同部位结核菌 耐药性 间隙化学治疗 延缓生长期 顿服病

27、灶中不同生长速度的菌群群群：快速繁殖，代谢旺盛不断繁殖，致病力强，传染性大，易出现耐药变异菌。群群：半静止状态，在吞噬细胞内的酸性环境中受抑制的结核菌，是复发的根源。群群：为偶然繁殖菌，同群。群群：为休眠菌，一般耐药，但逐渐被吞噬细胞消灭。 常用抗结核药物成人剂量和主要不良反应常用抗结核药物成人剂量和主要不良反应视神经炎视神经炎RNA合成合成0.751.0E，EMB乙胺丁醇乙胺丁醇胃肠不适，肝功能损害，胃肠不适，肝功能损害，高尿酸血症，关节痛高尿酸血症，关节痛吡嗪酸抑菌吡嗪酸抑菌1.5-2.0Z，PZA吡嗪酰胺吡嗪酰胺听力障碍，眩晕，肾功能损听力障碍，眩晕，肾功能损害害蛋白合成蛋白合成0.75

28、1.0 S，SM链霉素链霉素肝功能损害，过敏反应肝功能损害，过敏反应mRNA合成合成0.450.6R，RFP利福平利福平周围神经炎，偶有肝功能损周围神经炎，偶有肝功能损害害DNA合成合成0.3H，INH异烟肼异烟肼主要不良反应主要不良反应制菌作用机制菌作用机制制每日剂量（每日剂量（g）缩写缩写药名药名注：注：体重体重50kg用用0.45， 50kg用用0.6；S和和Z用量亦按体重调节；用量亦按体重调节； 老年人每次老年人每次0.75g；前前2月月25mg/kg；其后减至；其后减至15mg/kg化疗方案：化疗方案： 强化巩固两个阶段强化巩固两个阶段强化期（强化期（2个月）个月） 结核菌被迅速杀死

29、，病人大约在结核菌被迅速杀死，病人大约在2周内变得周内变得 无传染性，症状改善。无传染性，症状改善。 绝大多数痰涂片阳性患者在绝大多数痰涂片阳性患者在 2个月内痰菌个月内痰菌 阴转。阴转。 结核病治疗方案结核病治疗方案巩固期（巩固期（4 46 6个月）个月） 巩固期中使用药物较少，但时间较长。巩固期中使用药物较少，但时间较长。 可以消灭残留的结核菌，杀死顽固菌株可以消灭残留的结核菌，杀死顽固菌株, , 以防止复发。以防止复发。 应直接面视下化疗，或每周督导一次应直接面视下化疗，或每周督导一次 此期结核菌量少，产生耐药危险性较低此期结核菌量少，产生耐药危险性较低结核病治疗方案结核病治疗方案初治涂

30、阳方案 每日用药方案：2HRZE/4HR间歇用药方案：2H3R3Z3E3/4H3R3 复治涂阳方案每日用药方案： 2HRZSE/610HRE 间歇用药方案：2H3R3Z3S3E3/610H3R3E3初治涂阴方案 每日用药方案：2HRZ/4HR间歇用药方案：2H3R3Z3/4H3R3 统一标准化学治疗方案 对至少包括对至少包括INH和和RFP两种或两种两种或两种以上药物产生耐药的结核病为以上药物产生耐药的结核病为MDRTB。耐多药肺结核-MDR-TB耐多药肺结核-MDR-TBMDR-TB治疗现状治疗现状 6 Z Km(Am或Cm) Lfx Pto PAS/18 Z Lfx Pto PAS 注射期

31、注射期6个月 一种注射药物、一种氟喹诺酮 疗效肯定或基本肯定的共4 5种药物 非注射期非注射期 18个月选择含4种或4种以上MDR-TB治疗困境治疗困境 药物不良反应大 费用高，治疗时间长 治愈率低(50-60%) 复发率高 其他治疗对症治疗：咯血糖皮质激素在结核病的应用肺结核的外科手术治疗咯血咯血小量咯血 休息、镇静、止血 中等或大量咯血 患侧卧位、镇静、止血（垂体后叶素） 咯血窒息是咯血致死的主要原因 肺结核与相关疾病 HIV/AIDS 肝炎 糖尿病 矽肺肺结核的预防 流行病学 在我国结核病死亡率是其它传染病死亡率总和的2倍，比发达国家的疫情高很多倍。AIDS加速了很多传染病的进程，包括肺结核。 建立健全防治机构，管好病人，种好卡介苗卡介苗（bacillus of Calmette and Guerin）