抗乙肝病毒药物合成技术课件.ppt

1、成员：0943606何珊珊 0943609贾雨萌 0943620印颖哲 0943621王金焕 0943709 马 杰抗乙肝病毒药物抗乙肝病毒药物1 背景介绍 作用机制2 合成路线 路线评价3 合成总结 研发方向目录背景介绍 乙型病毒性肝炎：简称乙肝，是一种由乙型肝炎病毒（HBV）感染机体后所引起的疾病。乙型肝炎病毒是一种嗜肝病毒，主要存在于肝细胞内并损害肝细胞，引起肝细胞炎症、坏死、纤维化。 乙型肝炎感染呈世界性流行，不同地区HBV感染的流行强度差异很大，据世界性卫生组织报道，全球约20亿人曾感染过HBV，其中3.5亿人为慢性感染者，每年约有100万人死于HBV感染所致肝肝衰竭、肝硬化和原发性

2、肝癌（HCC）。 我国于2006年进行的乙型肝炎流行病毒调查结果表明，我国1-59人群乙肝表面抗原携带率为7.18%，5岁以下儿童的HBsAg携带率仅为0.96%，据此推算，我国现有的慢性HBV感染者约9300万人，其中有症状需要治疗的活动性乙型肝炎患者约为2000多万。传播途径：血液传播、医源性传播、母婴传播、性传播。乙型肝炎病毒（HBV） 可通过接种乙肝疫苗进行免疫预防 乙肝的治疗主要包括抗病毒、免疫调节、降酶保肝等治疗方法。 目前已获准用于临床的抗乙肝病毒药物主要包括两类，即干扰素和核苷类药物。此外，一些上市的免疫调节剂及中药也可以作为辅助方法用于乙肝治疗。治疗临床治疗药物分类分类举例举

3、例免疫增强剂左旋咪唑、胸腺肽 等；免疫抑制剂如糖皮质激素、秋水仙碱等；重组细胞因子如白细胞介素-2、白细胞介素-12、粒-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）等；其他如转移因子、特异性免疫核糖核酸。起辅助作用的保肝降酶药物护肝药物，如肌肝、益肝灵、VitB、VitC 等；缓解炎症药物，有复方甘草甜素、甘利欣、强力新等；降酶药物，有联苯双酯、五味子、垂盆草等；退黄药物，有门冬氨酸钾镁、腺苷蛋氨酸、苯巴比妥等；中草药，有山豆根（肝炎灵）、苦参素等；抗纤维化药物，有干扰素、秋水仙碱等。慢性乙肝治疗药干扰素： 如赛若金（重组人-1b干扰素）、进口及国产- 2a，-2b干扰素等。 核苷类似物： 拉米夫定

4、，阿德福韦酯，替比夫定，恩替卡韦，替诺福韦酯，克拉夫定等。 作用靶点是作用靶点是HBV聚合酶的逆转录酶聚合酶的逆转录酶，是后者的竞争性抑制剂。药物进入体内后首先磷酸化成三磷酸盐或二磷酸盐形式，他们在结构上与逆转录酶的自然底物dNTP具有极高的相似性，但往往缺乏dNTP3-OH在结构与功能上对应的羟基。因此一旦被逆转录酶添加到延伸中的DNA链的3端，后续的dNTP就无法与之形成磷酸二酯键而连接，因此常会将合成HBV DNA 负链的反应提前终止。即使具有功能上对应的羟基，其与下一个dNTP形成磷酸二酯键的速率非常低，从而对HBV基因组的附肢产生抑制作用而发挥抗HBV作用。核苷类似物抗病毒机制阿德福

5、韦酯 恩替卡韦 拉米夫定核苷类似物结构：NNOOSHONH2拉米夫定(lamivudine)NNNNO POOOOOCH3CH3CH3OOCH3CH3CH3NH2阿德福韦酯( adefovir dipivoxil)HNNNNCH2HOHOH2NO恩替卡韦 (entecavir)NNHOOOOHOH替比夫定 (telbivudine)NNNNNH2CH3OPOOOOOCH3CH3OOCH3CH3O替诺福韦 (tenofovir) 全国抗乙肝病毒一线用药全国抗乙肝病毒一线用药中国慢性乙型肝炎防治指南中国慢性乙型肝炎防治指南 优点：作为治疗乙肝的主要化学药物，它对慢性乙肝治疗及预后具有显著疗效。与干

6、扰素相比，核苷类药物口服比较方便，副作用比较小。 缺点：核苷类药物并不能彻底治愈患者，且服药时间长，易引起病毒耐药。核苷类似物合成路线 品牌名称：贺普丁贺普丁生 产 商：葛兰素史克 上市时间：1999年产品热度： 作用机制：胞苷类似物，能抑制HIV 和HBV 的逆转录酶，在体内三磷酸化后才具有抗病毒活性，活化后的拉米夫定对DNA 聚合酶也具有抑制作用。 拉米夫定宝刀未老，患者仍可信赖NNOOSHONH2拉米夫定(lamivudine)产品特点：出道时间早，优点为作用较强，已进入医保，尤其适用于E-抗原阳性的病人，在我国上市时间最长，医生有相对成熟的经验；缺点为耐药发生率高。销量：从2000年的

7、1亿多元上升为2005年的5.5亿元拆分方法：拉米夫定合成思路合成要点： 1, 3-氧硫杂环戊烷的合成 羟基的保护嘧啶环的合成拉米夫定(lamivudine)SONNONH2HOSOOLOLL,L为离去基团NNONH2+路线一：CN 1149571，1995拉米夫定优点:原料易得、用于工业化生产。缺点：该路线是英国葛兰素于1995年在中国申请的专利，其专利保护大大限制了国内的工业化生产，且该路线存在着产品中水杨酸杂质残留的问题，不易达到药品要求。SOOMeHMDSPhCOOOHOOHSLewis酸PhCOOLewis酸NNH2H2NOSOPhCOONNNH2OPO(OMe)3,POCl3H2O

8、Amberlite IRA-400(OH)resinSOHONNNH2OSO(HO)2OPONNNH2O拉米夫定(lamivudine)Crotalus atrox venom5-核苷酸酶SONNNH2OHO+NNONH2SOOPO(OH)212345路线二：徐凤杰，等.拉米夫定的合成.精细化工.2010，6 拉米夫定OHHCCOHOOOOHHOOHOSSHOOHOOSOOHOOOCCClClClClClClOOSOClNNONH2C5H6N2OOOSONNONH2NaBH4NNOOSHONH2拉米夫定(lamivudine)优点：本工艺以双(三氯甲基)碳酸酯作为氯代试剂, 副产物为无毒的二氧

9、化碳, 工艺更加绿色环保；避开了葛兰素专利关于氯代和水杨酸权力的要求；产品总收率30.9%,产品收率和质量有一定提高；操作简单, 产品损失少, 环保控制方面也有了较大改善, 产品更具竞争力, 有较好的工业化前景。12345品牌名称：贺维力贺维力 生 产 商：葛兰素史克 上市时间：2005年 产品热度：作用机制：腺嘌呤核苷类似物，在细胞内可以被激酶磷酸化形成有活性的二磷酸盐。该活性代谢产物可与腺苷酸竞争性地掺入病毒DNA 链，作为DNA 链的终止物抑制DNA 聚合酶，终止DNA 链的合成，从而使病毒的复制受到抑制。阿德福韦酯是阿德福韦的前药，口服利用度高。品 阿德福韦酯性价比高，规范治 疗疗效好

10、NNNNO POOOOOCH3CH3CH3OOCH3CH3CH3NH2阿德福韦酯( adefovir dipivoxil)产品特点：不仅具有良好的长期疗效和安全性，更拥有卓越的抗耐药的特点，缺点是起效较慢。阿德福韦酯：逆合成分析：NNNNO POOOOOCH3CH3CH3OOCH3CH3CH3NH2OPOOHOHNNNNNH2+OOClCH3H3CCH3NNNHNNH2+LOPOOOLLL,L为好的离去基团NNNNNH2OH+POOOTsONNNHNNH2+OOOIII路线一：CN 102180906 A 2011-09-14阿德福韦酯H3CCH3CH3O+NNNHNNH2NNNHNNCH3C

11、H3CH3DMFK2CO3，18-冠-680H3CSOOOOPOOOFFFFFFOPOOOFFFFFFNNNNNCH3CH3CH3NNNNO POOOOOCH3CH3CH3OOCH3CH3CH3NH2阿德福韦酯( adefovir dipivoxil)HCl,70%乙醇，60 ， refOPOOHOHNNNNNH2OOClCH3H3CCH3KI,K2CO3,DMF,1234本发明通过对关键中间体PMEA的制备方法进行改革，先对6-位伯胺基进行保护，然后对9-位仲胺基进行烷基化，制得6-位亚胺基保护的9-双（三氟乙氧基）膦酰基甲氧基乙基-腺嘌呤。在盐酸，水及水溶性有机溶剂中经简单的酸处理，即可水

12、解三氟乙酯基溴硅烷，既减少了污染，又提高了收率，降低了成本。侧链与6-位亚胺基保护的腺嘌呤缩合时，加入催化量的18-冠-6既能提高产率，又能减少7-异构体的生成，产物不经硅胶层析分离就能用于下步反应。酯化反应时加入氨基保护剂BSA对6-位伯胺基进行保护，防止了6-位异构体的产生。同时在K2CO3及适量的KI存在下，用新戊酸氯甲酯代替新戊酸碘甲酯进行反应，在保证收率（和新戊酸碘甲酯反应收率基本相同）的前提下大大降低了成本，同时，本发明反应温度较低，产物纯度较高，均在99.5%以上。优点 路线二：王晓琴，等.阿德福韦酯的合成.Chinese Journal of New Drugs .2008阿德

13、福韦酯PCl3EtOHCHCl3HPOOO1) Et3N,(HCHO)n2) toluene,TsClPOOOTsONNNHNNH2+OOODMFNaOHNNNNNH2OHNaHOPOOC2H5OC2H5NNNNNH2NNNNO POOOOOCH3CH3CH3OOCH3CH3CH3NH2阿德福韦酯( adefovir dipivoxil)(CH3)3SiCl正丁腈OPOOHOHNNNNNH2OOClCH3H3CCH3NMP,Et3N优点：该方法所用各步原料和试剂易得,反应条件温和,操作方便,不需要进行柱层析,制得的产品纯度高,易于工业化生产,节约了生产成本。以腺嘌呤为起始原料来计算,总收率达到

14、17. 5%。1234恩替卡韦价格虽贵，疗效更好HNNNNCH2HOHOH2NO恩替卡韦 (entecavir)产品特点：优点抗病毒能力更大，副作用更小，而耐药率则是目前在研和上市的核苷类药中最低的，缺点是价格昂贵。品牌名称：博路定生 产 商：百时美施贵宝 上市时间：2005年产品热度： 作用机制：鸟嘌呤核苷类似物，能够在体内磷酸化成三磷酸盐，对HBV 聚合酶具有很强的抑制作用。 拆分方法：恩替卡韦合成思路合成要点： 咪唑环的合成：直接引入？环合？ 羟基的保护 醛基的亚甲基化HOHONNNNOHNH2HOHONNNNOHNH2HOHONNNNOHNH2III路线一：李荣东，等. 抗乙肝病毒药物

15、恩替卡韦的合成.Central South Pharmacy. June 2008恩替卡韦Purine,LiHDMFBnOBnONNNNOBnNH2OHMMTCl,TEA,DMAPCH2Cl2BnOBnONNNNOBnNH-MMTOHDress-Martin reagentt-BuOH,CH2CH2BnOBnONNNNOBnNH-MMTOZn-TiCl4-CH2Br2THFBnOBnONNNNOBnNH-MMTOBnOBnOOBnOHOBnOHOVO(AcCHAc)2,t-BuOOHClCH2CH2ClNaH,(C4H9)4,Ni,BnBr2345678恩替卡韦aq.HClTHF,CH3OHB

16、nOBnONNNNOHNH2BCl3,CH2Cl2CH3OHHOHONNNNOHNH2优点：操作简单，易于工业化，收率高。91路线二：CN 101863842 A 2010-10恩替卡韦OPOPOP为羟基的保护基团POPOOHNDMFNG为反应后的残基DESS-MARTIN或PCCTiCl4NHOOOOPOPOONPOPONPOPOONH2NYSTED或 TOBBE肼或苯肼OOOONNHO2NOClNH2POPONHNNHO2NONH2POPONHNNHH2NONH2DMF,TEA,N2,refSnCl2/HCl1234567恩替卡韦POPONNNHNONH2恩替卡韦 (entecavir)H

17、OHONNNHNONH2浓HCl原甲酸三烷基酯脱保护基优点：1.化合物提纯分离方法简单，有利于重复和规模化的工业生产，成本低。2. 不存在鸟嘌呤不存在鸟嘌呤9-N和和7-N两个位置发生亲核进攻选择性问题两个位置发生亲核进攻选择性问题。3.化合物5与其立体异构体可以很容易地分离，因此在最终产物中不会引入非对映异构体。4.由于新路线是在形成亚甲基之后再合成鸟嘌呤，所以由于新路线是在形成亚甲基之后再合成鸟嘌呤，所以避免了鸟嘌呤上避免了鸟嘌呤上2-氨基的保护和脱保护氨基的保护和脱保护，简化了合成路线，简化了合成路线。5.反应得到的最终产物纯度较高，避免了繁琐的树脂色谱分离。8品牌名称：素比伏素比伏生

18、产 商：诺华制药 上市时间：2007年产品热度: 作用机制：胸腺嘧啶脱氧核苷类似物，能够快速强效地抑制病毒复制，其效果优于拉米夫定及阿德福韦酯，且为妊娠B类药物。替比夫定最新上市，抗病毒更快更强NNHOOOOHOH替比夫定 (telbivudine)产品特点：初生牛犊，优点为作用力非常强、迅速；缺点为新上市，医生相对经验较少。替比夫定逆合成分析一NNHOOOOHOHNNHOOOOHOHNNHOOOOHOHC lO E tOOOHOHOHNHN+NC-NH2OOHOHHOHO+路线一：刘昭文，等. 抗病毒药替比夫定的合成工艺研究. Chinese Journal of Medicinal Che

19、mistry. February 2009替比夫定OOHOHHOHONC-NH2KHCO3，DMFOOHOHOHNHNClOEtONaIOOHOHNOEtOONHOOHOHNOONOOAcOAcBrNOONHTBTH,AIBNPhCH3OOAcOAcNOONHNa2CO3,hydroquinoneH2,Pd-Al2O3AcBrEtOAcMeOH,NH3NNHOOOOHOH替比夫定 (telbivudine)WO, 2002 /44194，2002-06优点：操作简便，易于工业生产。123456替比夫定逆合成分析二NNHOOOOHOHNNOTMSOTMSOOHOHHOHO+L-阿拉伯糖的羟基该如

20、何保护？路线二：陈莉莉，等.替比夫定的合成.Chinese Journal of Pharmaceuticals.2010.替比夫定OOHOHHOHO1)H2SO4，MeOH2)Ac2OOOAcOAcAcOMeOH2SO4Ac2O,AcOHOOAcOAcAcOAcONNOTMSOTMSNNHOOOOAcOAcAcOCH3ONaCH3OHNNHOOOOHOHHOC2H5COBrCH3CNNNHOOOOHOH替比夫定 (telbivudine)NNHOOOOCOC2H5OCOC2H5BrH3PO2/Et3N/AIBNCH3CNNNHOOOOCOC2H5OCOC2H5CH3ONaCH3OH12356

21、784 以L-核糖为起始原料制得5。用丙酰溴代替Markiwicz试剂，与5一步反应生成1-(2-脱氧-2-溴-3,5-二-O-丙酰基-L-呋喃核糖基)-5-甲基尿嘧啶6，实现核苷2-位和3,5-位羟基的区分，收率为57.2。优点新药研发方向研究方向研究方向分类分类作用机制（可能的）作用机制（可能的）药物特点药物特点非核苷类HBV选择性抑制剂苯丙胺衍生物阻断带有病毒衣壳蛋白信息的RNA合成对对拉米夫定耐药的菌株表现出良好的抑制作用芳杂环-嘧啶类化合物阻止核衣壳形成，加速中心蛋白降解口服吸收迅速，药代动力学参数良好，活性为拉米夫定60倍亚胺糖类化合物阻止核衣壳形成，降低已生成衣壳稳定性大量降低衣壳数量，但对病毒聚合酶和表面蛋白无影响抗HBV肝靶向制剂去唾液酸糖蛋白受体特异性识别结合以非还原半乳糖或N-乙酰半乳糖为末端的糖蛋白亲和力高，吸收迅速脂质体介导的肝靶向药物脂质体可被肝脏内部丰富的网状内皮系统吸收良好靶向性，提高治疗指数，减少剂量，降低毒性RNA干扰技术外源或内源RNA外源或内源RNA进入细胞，引起基因沉默不会干扰宿主细胞的非特异性反应，处于研究早期阶段治疗型乙肝疫苗 HBsAg-抗HBsAg抗原抗体复合物主动免疫，降低病毒复制，消除HBsAg耐受HBsAg血清学转换21.8%，41.8%受试者HBV DNA 水平下降2lg，III临床结束药物研究新方向Thank you!