转移性乳腺癌治疗进展ppt课件.ppt

1、2012年转移性乳腺癌治疗进展年转移性乳腺癌治疗进展12012转移性乳腺癌治疗改进方案转移性乳腺癌治疗改进方案目标目标疗效更显著疗效更显著毒副作用更小毒副作用更小靶向性更强靶向性更强新的靶向分类新的靶向分类为辅助治疗药物使用奠定基础为辅助治疗药物使用奠定基础圣安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心 2012年12月4日到8日22012 改进方案改进方案经经FDA批准批准依维莫司帕妥珠单抗T-DM1（可能于2013年初上市）NCCN列出的可选方案列出的可选方案依维莫司帕妥珠单抗圣安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心 2

2、012年12月4日到8日3体内、体外研究均显示通过依维莫司抑制mTOR酶可降低细胞增生、血管生成和葡萄糖摄取营养营养通路通路生长和繁殖生长和繁殖血管新生血管新生生长生长因子因子通路通路依维莫司依维莫司细胞代谢细胞代谢5通过依维莫司阻断通过依维莫司阻断mTOR有多种疗效有多种疗效圣安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心 2012年12月4日到8日4依维莫司依维莫司FDA已批准用于治疗转移性乳腺癌（已批准用于治疗转移性乳腺癌（2012年年8月月29日）日）美国药品说明书美国药品说明书“依维莫司联合依西美坦治疗绝经后激素受体阳性和HER2阴性晚期乳腺癌（晚期HR

3、+乳腺癌）女性患者，该联合治疗方案用于既往来曲唑或阿那曲唑治疗失败的患者。”2012年年 NCCN指南新增对转移性乳腺癌的推荐治疗方案指南新增对转移性乳腺癌的推荐治疗方案“考虑对符合口服依维莫司治疗乳腺癌试验-2（Bolero-2）的女性采用依西美坦+依维莫司的联合治疗方案。”圣安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心 2012年12月4日到8日5依西美坦单药组依西美坦单药组依西美坦依西美坦+依维莫司组依维莫司组N= 7242：1 随机分组雌激素受体（ER）和/或孕激素受体（PgR）阳性Her2无扩增转移性乳腺癌患者，0-1 个既往化疗用药非类固醇类芳香化酶

4、抑制剂（AI）用药后疾病复发或出现进展依西美坦：依西美坦：25 mg，口服，口服1次次/日；依维莫司：日；依维莫司：10 mg，口服，口服1次次/日日期试验评估是否采用口服依维莫司期试验评估是否采用口服依维莫司+依西美依西美坦（坦（Bolero-2）联合治疗方案）联合治疗方案圣安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心 2012年12月4日到8日Baselga， et al. N Engl J Med 2012;366：520-9.6发生概率发生概率（%）HR = 0.38（95% CI：0.31-0.48）Log-rank P 值：值： .0001Kapla

5、n-Meier法中位值法中位值EVE 10 mg + EXE：11.01个月个月PBO + EXE：4.14个月个月06EVE 10 mg + EXE （n/N = 188/485）PBO + EXE （n/N = 132/239）01008060402012 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108生存期（周）生存期（周）2012年年SABCS上报告的上报告的Bolero研究研究中位中位PFS为为18个月个月圣安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心 2012年12月4日到8日7副反应口腔炎口腔炎腹

6、泻恶心疲劳感染感染高血糖咳嗽呼吸困难鼻出血肺炎肺炎依西美坦+依维莫司8*2.20.44.45*5.40.64.203.0*依西美坦0.80.81120.401.200* 药品说明书特别警告存在上述副反应依维莫司：依维莫司：Bolero-2研究中的副反应研究中的副反应（%，3/4级）级）圣安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心 2012年12月4日到8日8依维莫司：评价依维莫司：评价正面因素正面因素PFS提高了6个月（是用药前的两倍多）依维莫司+依西美坦均是口服药物毒副作用中等负面负面/警示因素警示因素依维莫司增加了毒副作用是否对照组太弱？正在等待总生存期（

7、OS）的结果。尚无联合依维莫司用药的预测性试验。依维莫司费用非常高圣安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心 2012年12月4日到8日9他莫昔芬单药组他莫昔芬单药组他莫昔芬他莫昔芬+依维莫司组依维莫司组N= 1111：1随机分组ER和/或PgR阳性Her2无扩增转移性乳腺癌疾病进展既往用过芳香化酶抑制剂（AI）允许既往使用他莫昔芬他莫昔芬：20 mg 口服 1次/日；依维莫司：10 mg口服 1次/日TAMRAD：期随机试验，比较期随机试验，比较依维莫司依维莫司+他莫昔芬与他莫昔芬单药治疗他莫昔芬与他莫昔芬单药治疗圣安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安

8、东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心 2012年12月4日到8日Bachelot et al. JCO August 1, 2012 vol. 30 no. 22 2718-272410（总生存期）（总生存期）HR = 0.54 （CI 0.36- 0.81）p 50%EMILIA临床实验（评估临床实验（评估T-DM1）圣安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心 2012年12月4日到8日卡培他滨卡培他滨/拉帕替尼拉帕替尼（在第（在第1-14天，天，1000mg/m2，每每3周一次周一次/ 1250 mg，每日一次，每日一次Trastuzumab Emtan

9、sine for HER2-Positive Advanced Breast Cancer. Verma et al N Engl J Med 2012; 367:1783-1791November 8, 2012 DOI: 10.1056/NEJMoa120912422曲妥珠单抗曲妥珠单抗emtansine （T-DM1）FDA对转移性乳腺癌的批准决议（对转移性乳腺癌的批准决议（2013年年2月月26日）日）审批范围审批范围预计预计包括包括Emilia试验试验符合条件的患者为不可手术切除的、局部晚期或HER2阳性转移性乳腺癌，且接受紫杉和曲妥珠单抗治疗后出现疾病进展的患者纳入标准为正在进行局

10、部晚期或转移性疾病治疗或治疗后，或早期疾病治疗之后的6个月内，”用于转移性疾病的二线单药用于转移性疾病的二线单药圣安东尼奥乳腺癌会议德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心2012年12月4日到8日Trastuzumab Emtansine for HER2-Positive Advanced Breast Cancer. Verma et al N Engl J Med 2012; 367:1783-1791November 8, 2012 DOI: 10.1056/NEJMoa120912423HR=0.65 （p=0.001）EMILIA试验试验（无进展生存无进展生存期）期）

11、客观缓解率：客观缓解率：Cape/Lap：31%; T-DM1 44%， p 0.001圣安东尼奥乳腺癌会议德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心2012年12月4日到8日Trastuzumab Emtansine for HER2-Positive Advanced Breast Cancer. Verma et al N Engl J Med 2012; 367:1783-1791November 8, 2012 DOI: 10.1056/NEJMoa120912424HR= 0.68（p=0.001）EMILIA 试验试验 （总生存总生存期）期）圣安东尼奥乳腺癌会议德克萨斯

12、大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心2012年12月4日到8日Trastuzumab Emtansine for HER2-Positive Advanced Breast Cancer. Verma et al N Engl J Med 2012; 367:1783-1791November 8, 2012 DOI: 10.1056/NEJMoa120912425EMILIA试验试验 （3/4级毒性级毒性反应）反应）在两个治疗组中，2%的患者的左心室射血分数（LVEF）以基线为标准的降度15% 26基于蒽环基于蒽环类药类药物物的辅助化疗的辅助化疗计划计划计划N=153招募完成。EBC

13、，Her2 +左心室射血分数正常T-DM1 （ 3.6 mg ） IV 每每3周一次周一次T-DM1每每3周周一次一次持续一年持续一年通向辅助治疗的通向辅助治疗的大门大门（多中心国际单多中心国际单组组期试验期试验）目标目标：安全性和可行性安全性和可行性圣安东尼奥乳腺癌会议德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心2012年12月4日到8日ClinicalTrials.gov NCT0119605227四种针对四种针对Her2的药物的药物曲妥珠单抗、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、帕妥珠单抗、TDM1和拉帕替尼和拉帕替尼针对针对Her2+ 侵袭性转移性乳腺癌侵袭性转移性乳腺癌（？）1线：线：帕

14、妥珠单抗帕妥珠单抗/多西他赛多西他赛/曲妥珠单抗曲妥珠单抗2线：线：T-DM1仍待解决的问题仍待解决的问题：1）如何如何最好地将它们联用最好地将它们联用或或贯序贯序使用使用，或与，或与其他药物其他药物联用联用或序贯使用？或序贯使用？圣安东尼奥乳腺癌会议德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心2012年12月4日到8日28转移性乳腺癌的激素转移性乳腺癌的激素治疗治疗2012年年是是取得阶段性进展的一年取得阶段性进展的一年氟维司群氟维司群（500mg!）剂量？剂量？CONFIRM试验试验优于芳香优于芳香化化酶抑制剂酶抑制剂（AI）：）：FIRST试验试验与芳香与芳香化化酶抑制剂酶抑制剂

15、联联合合使用使用S0229， SoFEA， FACT 试验试验芳香芳香化化酶抑制剂与其他药物结合！酶抑制剂与其他药物结合！贝伐贝伐珠珠单抗、单抗、PD991、依维莫司、依维莫司圣安东尼奥乳腺癌会议德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心2012年12月4日到8日29氟维司群氟维司群（法洛德法洛德）FAD批准用于转移性乳腺癌的药物（批准用于转移性乳腺癌的药物（2010年年9月月13日）日）美国药品说明书美国药品说明书“法洛德是一种雌激素受体拮抗剂，用于治疗在接受激素治疗后疾病出现进展的绝经后转移性乳腺癌患者”“应当使用500mg法洛德”美国美国NCCN2012年转移性乳腺年转移性乳腺

16、癌癌推荐推荐新增内容新增内容对患有绝经后ER阳性乳腺癌且在一年内未接受内分泌治疗的患者之前的推荐用药是芳香化酶抑制剂或氟维司群。新增的内容承认了目前存在的争议，即氟维司群与阿那曲唑联合使用的疗效是否会优于阿那曲唑。圣安东尼奥乳腺癌会议德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心2012年12月4日到8日30（500 mg D1，D15和和 D29，然后然后Q28 D）氟维司群氟维司群（250 mg D1，D15和和 D29，然后然后Q28 D）N=7361：1 随机分组ER阳性转移性乳腺癌或局部晚期乳腺癌内分泌治疗后复发或 内分泌辅助治疗后一年内复发Deleo et al， S1-4，

17、 SABCS 2012 and J Clin Oncol.2010 Oct 20;28（30）：4594-600.期期CONFIRM试验试验：氟维司群氟维司群500mg vs 250mg 氟维司群氟维司群圣安东尼奥乳腺癌会议德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心2012年12月4日到8日31存活患者比例0.10.70.60.50.40.30.21.00.90.8氟维司群500mg氟维司群250 mg00 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80时间（月）0.81 （0.69， 0.96）0.016HR （9

18、5% CI）p值中位死亡时间 （月）氟维司群500mg 26.4氟维司群250 mg22.3次要终点次要终点：总生存总生存期期（75%成熟度时的最后分析成熟度时的最后分析全分析组全分析组）圣安东尼奥乳腺癌会议德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心2012年12月4日到8日32（500 mg D1&15&29 然后然后Q28 D）阿那曲唑阿那曲唑1mg QDN=2051：1 随机分组ER阳性转移性乳腺癌或局部晚期乳腺癌未接受转移性乳腺癌激素治疗期期FIRST试验试验：氟维司群氟维司群500mg vs 阿那曲唑阿那曲唑1mg 氟维司群氟维司群Breast Cancer Res Tre

19、at (2012) 136:503511圣安东尼奥乳腺癌会议德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心2012年12月4日到8日33未收集患者生存数据未收集患者生存数据HR （95% CI）p值0.66 （0.47， 0.92）0.01期期FIRST试验试验： 氟维司群氟维司群500mg vs 阿那曲唑阿那曲唑1mg氟维司群500 mg阿那曲唑1 mgBreast Cancer Res Treat (2012) 136:503511圣安东尼奥乳腺癌会议德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心2012年12月4日到8日34计划N=450绝经后ER和/或PgR一线内分泌化疗安

20、慰剂安慰剂 氟维司群氟维司群安慰剂安慰剂氟维司群氟维司群500mg IMFALCON：正在进行的：正在进行的MBC 期研究期研究氟维司群氟维司群（500mg）vs 阿那曲唑阿那曲唑（1mg）始于始于2012年年7月月 阿那曲唑阿那曲唑www.clinicaltrials.gov NCT01602380 201235转移性乳腺癌激素类药物转移性乳腺癌激素类药物NCCN推荐推荐绝经前绝经前OAS + 内分泌治疗内分泌治疗绝经后绝经后芳香芳香化化酶抑制剂酶抑制剂，或，或SERM，或，或SERD （氟维司群氟维司群）ESMO推荐推荐绝经前绝经前他莫他莫昔芬昔芬或或OAS+他莫他莫昔芬昔芬绝经后绝经后非

21、类固醇芳香非类固醇芳香化化酶抑制剂酶抑制剂，然后是然后是芳香芳香化化酶抑制剂酶抑制剂SERM 或或SERD36转移性乳腺癌激素类药物转移性乳腺癌激素类药物不久的将来不久的将来（？）绝经前绝经前OAS +内分泌治疗内分泌治疗绝经后绝经后非类固醇芳香非类固醇芳香化化酶抑制剂；类固醇芳香酶抑制剂；类固醇芳香化化酶酶抑制剂抑制剂+依维莫司依维莫司；然后用他莫；然后用他莫昔芬昔芬或氟维司或氟维司群群37贝伐贝伐珠珠单抗单抗（安维汀）（安维汀）FDA对转移性乳腺癌（对转移性乳腺癌（MBC）的否决（）的否决（2011年年11月月15日）日）引发新一轮关于相关终点的争论NCCN的描述的描述转移性乳腺癌随机临床

22、试验证实在一线和二线药物加入贝伐珠单抗小幅度延迟了病情恶化，但总体生存期并无改善。贝伐珠单抗对病情恶化时间的延迟效果源于每周与紫杉醇联合使用。预测性预测性试验试验是否是否能能拯救该药物拯救该药物？血管内皮生长因子血管内皮生长因子A（VEGF-A ）或？或？圣安东尼奥乳腺癌会议德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心癌症治疗与研究中心2012年12月4日到8日38N= 3801：1 随机分组转移性乳腺癌或者局部晚期乳腺癌HR+， Her2 阴性尽管使用nsAI，疾病仍复发或出现进展LEA 试验试验 （贝伐贝伐珠珠单抗单抗）激素治疗激素治疗（来曲唑来曲唑或者或者氟维司群氟维司群）激素治疗激素治疗（来曲唑

23、来曲唑或者或者氟维司群氟维司群）+ 贝伐贝伐珠珠单抗单抗SABCS Miguel et al. Presentation 1-7, 2012圣安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥 健康科学中心癌症治疗和研究中心 2012年12 月 4日到8 日39LEA 试验：试验： PFSHR =0.86（P= 0.14）内分泌治疗内分泌治疗+ 贝伐贝伐珠珠单抗单抗内分泌治疗内分泌治疗+ 对照对照安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥 健康科学中心癌症治疗和研究中心 2012年12 月 4日到8 日40Weinberg RA 再次印刷。 The Biology of Cancer癌症生物学

24、。纽约， NY： Garland Science出版社; 2006. 2006 Garland Science出版社。64 pRb磷酸化作用的范围磷酸化作用的范围BCDC2脱磷酸作用脱磷酸作用DCDK4/6G 1R 点点MG 2低磷酸化低磷酸化 PD 0332991的目标的目标Sp16 INK4a过磷酸化过磷酸化使 Rb 失性，疾病出现进展CDK2ECDK2CDC2AA新型靶向剂的范例新型靶向剂的范例目标目标 A 细胞周期依赖性蛋白激酶细胞周期依赖性蛋白激酶 PD 0332991 安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥 健康科学中心癌症治疗和研究中心 2012年12 月 4日到8 日4

25、1来曲唑来曲唑（ 125 / 2.5 mg P0 QD ）来曲唑来曲唑N= 1651：1 随机分组随机分组ER+， Her2 *MBC或者或者 LABC一线治疗一线治疗（ 2.5 mg P0 QD ）* 所有患者均表现为所有患者均表现为 ER+， Her2 -， 然而在研究的然而在研究的期期 （n= 99） 附加限制是患者必须是附加限制是患者必须是CCND1 amp过表达和过表达和/或或 p16基因缺失基因缺失 来曲唑来曲唑 PD 0332991 期随机试验期随机试验 PD 0332991/圣安东尼奥乳腺癌研讨会 UT 健康科学中心的癌症治疗和研究中心 2012年12 月 4-8 日SABCS

26、 摘要 S1-6; 201242无进展存活率无进展存活率0246810121416182022242628时间（月）时间（月）1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10HR = 0.37 （CI 0.21- 0.63）p 0.001PD + LET： 26.1 月月LET： 7.5 月月PD 0332991 +来曲唑来曲唑无进展生存期无进展生存期安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥 健康科学中心癌症治疗和研究中心 2012年12 月 4日到8 日 43PD 0332991 +来曲唑来曲唑3 / 4级毒性级毒性安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥 健康科学

27、中心癌症治疗和研究中心 2012年12 月 4日到8 日44用于用于 MBC的肿瘤化疗药物：的肿瘤化疗药物：NCCN所列单药所列单药蒽环类药蒽环类药阿霉素阿霉素表阿霉素表阿霉素Peg-阿霉素脂阿霉素脂紫杉紫杉类类紫杉醇紫杉醇多烯紫杉醇多烯紫杉醇nab 紫杉醇紫杉醇微管类药微管类药艾日布林艾日布林伊沙匹隆伊沙匹隆诺维本诺维本抗代谢类药抗代谢类药卡培他滨吉西他滨 2012年新药物不多年新药物不多缺乏靶向生物标志物，仅可能实现缺乏靶向生物标志物，仅可能实现些许进展些许进展45蛋白结合型紫杉醇蛋白结合型紫杉醇150 mg/kg QW * 3 of 4 WMBC未进行全身化疗 CALGB 40502/N

28、CCTG N063H 3种微管类药用于一线治疗的评估种微管类药用于一线治疗的评估 紫杉醇紫杉醇 90 mg/kg QW * 3 of 4 W N= 799 1：1：1 随机分组过去12个月中未进行辅助治疗伊沙匹隆伊沙匹隆16 mg/kg QW * 3 of 4 WJ Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr CRA1002)安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥 健康科学中心癌症治疗和研究中心 2012年12 月 4日到8 日461无进展患者比例0.80.40.60.00.20102030 CALGB 40502治疗组的无进展生存期治疗组的无进展生存期紫杉醇蛋

29、白结合型紫杉醇伊沙匹隆研究开始后的月份J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr CRA1002)47每个治疗周期终止的所有原因每个治疗周期终止的所有原因（紫杉醇的耐受性更好）（紫杉醇的耐受性更好）J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr CRA1002)48（1.4 mg/m2 D1&8 Q3W）卡培他滨卡培他滨1.25 g/m2 BID D1-14 Q3W 期期艾日布林艾日布林vs卡培他滨卡培他滨试验试验艾日布林艾日布林N= 11021：1 随机分组转移性乳腺癌或局部晚期乳腺癌先前1-3线Tx治疗先前蒽环类和紫杉类治疗Number:

30、 S6-6 Title: A Phase III, open-label, randomized, multicenter study of eribulin mesylate versus capecitabine in patients withlocally advanced or metastatic breast cancer previously treated with anthracyclines and taxanes. Kaufman et al. 49期期艾日布林艾日布林vs卡培他滨卡培他滨试验试验疗效疗效 （任何等级）（任何等级） 三期试验中， 与卡培他滨相比，艾日布林

31、出现了有助于改善总生存期的趋势 ， 尽管这种改善水平并未满足为预先确立的统计学显著性标准。50期期艾日布林艾日布林vs卡培他滨卡培他滨试验副反应试验副反应51生物标志物生物标志物幻灯片幻灯片 2来自来自SABCS 2012教育性会议上针对教育性会议上针对基因组检测和生物标志物的讨论基因组检测和生物标志物的讨论我们都相信工作会产生成效，我们都相信工作会产生成效， 我们仍需努力去实现最终目标我们仍需努力去实现最终目标522）新型治疗剂正处于研制阶段新型治疗剂正处于研制阶段 ：如：如 周期蛋白依赖性激酶周期蛋白依赖性激酶抑制抑制剂，剂， 其中一些开发前景很好其中一些开发前景很好3）正在进行现有激素和化疗药物的使用和序贯的优化正在进行现有激素和化疗药物的使用和序贯的优化4）通过生物标志物选择最合适的药物仍未达到通过验证的通过生物标志物选择最合适的药物仍未达到通过验证的实际应用水平，但这仍是一个需要不断努力的领域实际应用水平，但这仍是一个需要不断努力的领域2012年转移性乳腺癌治疗进展：年转移性乳腺癌治疗进展： 总结总结1） 新药物已投入市场：新药物已投入市场： 依维莫司依维莫司、帕妥珠单抗帕妥珠单抗和和T- DM1 （即将上市）（即将上市） 安东尼奥乳腺癌会议 美国德克萨斯大学圣安东尼奥 健康科学中心癌症治疗和研究中心 2012年12 月 4日到8 日53