支气管哮喘的诊治进展2课件.ppt

1、 哮喘作为一种常见的慢性疾病，影响全球3亿人的健康。GINA 2003由于哮喘和医生由于哮喘和医生的束手无策而死的束手无策而死于维也纳于维也纳贝多芬贝多芬1770-1827美美国国跳跳水水名名将将洛洛加加尼尼斯斯美国女影星沙朗司通美国女影星沙朗司通哮喘诊断学的进展哮喘诊断学的进展一 哮喘病情严重度的分级 1 未规律用药前 2 规律用药前二 非典型哮喘 的诊断三 难治性哮喘的诊断重视肺功能的测定重视肺功能的测定n 1 不典型哮喘的诊断：n “咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma，CVA）”,肺功能测定对于上述不典型哮喘的诊断是十分重要的。n 2 鉴别诊断的有用工具：n肺通气功

2、能测定有助于支气管哮喘与其他疾病的鉴别。n 3 帮助“低感知者”认识气道阻塞的存在：n 部分哮喘患者属于“低感知者”对于气道阻塞的病理生理改变反应迟钝或无反应。这种病人由于不能及时就诊而预后不良。n 4 客观地反映哮喘病情严重程度：n 相当一部分支气管哮喘病人由于不同程度地的受主观和心理因素的影响，高估或低估了自己的病情，而肺功能可以客观地反映哮喘病情严重程度。哮喘治疗学研究进展哮喘治疗学研究进展n慢性持续性哮喘的治疗慢性持续性哮喘的治疗n病因治疗病因治疗 环境控制环境控制 特异性免疫学治疗特异性免疫学治疗n重度哮喘发作的治疗重度哮喘发作的治疗 症状症状肺功能受损肺功能受损气道高反应性气道高反

3、应性 气道阻塞气道阻塞气道炎症气道炎症（粘液分泌（粘液分泌 水肿水肿 血浆渗出）血浆渗出）引起慢性气道炎症的危险因素引起慢性气道炎症的危险因素哮喘发病金字塔哮喘发病金字塔哮喘控制的定义哮喘控制的定义n最少的(理想，无)哮喘症状，包括夜间症状n最少的(不常有的)哮喘发作(加重)n无急诊就医n最少(或无)需用 2激动剂n无活动受限，包括运动nPEF变异率 1000 g 800 g 500 g应根据病人对治疗的反应来决定给予药物的剂量，这是最重要的。全球哮喘防治创议全球哮喘防治创议(GINA 2002年年)人类 2肾上腺受体的分子结构糖基化413氨基酸氨基酸 2激动剂结合点激动剂结合点TMD I胞浆

4、COOHIIIIIIVVVIVII432IL1EL123细胞外细胞膜NH2棕榈酰化榈FenoterolPirbuterolProcaterolSalbutamol (Albuterol)Terbutaline福莫特罗沙美特罗起效时间作用维持时间快慢长短 吸入吸入 2-激动剂的起效时间和维持时间激动剂的起效时间和维持时间吸入长效2激动剂沙美特罗n高脂溶性药物n通常20-30分钟起效n维持时间达12小时n2受体选择性最高n剂量效应曲线平坦(非浓度依赖型)福莫特罗n水溶性及中等脂溶性n3-5分钟起效n维持时间可达8-12小时n效应随剂量增加而增加(浓度依赖型)全球哮喘防治创议全球哮喘防治创议(GIN

5、A 2003年年)吸入疗法吸入疗法与吸入装置与吸入装置吸入疗法是平喘药理想的给药途径吸入疗法是平喘药理想的给药途径n需要的药物剂量少需要的药物剂量少n作用迅速作用迅速n作用强作用强n全身副作用小全身副作用小正确选择和使用吸入装置的重要性正确选择和使用吸入装置的重要性n吸入装置种类繁多吸入装置种类繁多,各有优缺点各有优缺点 pMDI (手控定量压力气雾剂) pMDI + 储舞罐储舞罐 ( spacer ) 干粉吸入干粉吸入 ( 都保都保, 准纳器等准纳器等 ) 溶液雾化吸入溶液雾化吸入 (Nebulizer) 正确掌握吸入装置的使用方法非常重要正确掌握吸入装置的使用方法非常重要 影响疗效影响疗效

6、 不良反应发生率不良反应发生率 理想的吸入器应具备的特点理想的吸入器应具备的特点在不同吸气流速下输送药物效能高，重复性好在不同吸气流速下输送药物效能高，重复性好输出颗粒小输出颗粒小(2-5微米微米)使用方便使用方便体积小易于携带体积小易于携带可以储存多剂量可以储存多剂量经济实用经济实用有计数装置有计数装置Wolff and Niven. J Aerosol Med. 1994;7:89-106.Schlaeppi et al. Br J Clin Pract. 1996;50:14-19.干粉吸入装置的种类干粉吸入装置的种类单剂量Spinhaler； Rotahaler多剂量碟式吸入器(Dis

7、khaler)准纳器(Accuhaler ； Diskus )储存剂量型都保 ；Easyhaler都保都保 的内部结构的内部结构吸气通道吸气通道双螺旋双螺旋通道的通道的口器口器储药池储药池刮药板刮药板定量药盘定量药盘旋转把手旋转把手内置干燥剂内置干燥剂 都保都保 的优点和不足的优点和不足 与pMDI相似的优点 吸气启动，病人协调性要求低 肺沉积率较高 使用较pMDI方便 不需抛射剂，对病人无刺激 吸气流速依赖性，不适合6岁儿童及严重哮喘发作 剂量定量时容易不准确 病人吸后无感觉 无准确计数装置优点优点不足不足滑滑杆杆计数计数器转轮器转轮存存有药物的药囊有药物的药囊密封密封带带空带空带主轮主轮药

8、物药物输出口输出口吸嘴吸嘴密封密封带剥离器带剥离器准纳器准纳器 内部结构剖面图内部结构剖面图 准纳器准纳器 的优点与不足的优点与不足 低吸气阻力，吸气力量小的老人、孩子都可使用 每个剂量都预先设置好，不会导致使用前定量时产生错误 不同吸气流速下输出剂量稳定性好 每一剂量铝箔塑封包装，防潮性能好 有准确计数装置 病人吸后有感觉 吸气流速仍有依赖性，不适合1000 g BDP或等剂量或等剂量)或吸入激素或吸入激素(500-1000 g BDP或等剂量或等剂量)加上白三烯调节剂加上白三烯调节剂哮喘长期控制治疗方案(成人) GINA 2003年Step4重度持续重度持续吸入激素吸入激素(1000 g

9、BDP或或等剂量其它激素等剂量其它激素)加上长效吸入型加上长效吸入型 2受体激受体激动剂动剂根据病情需要，加用以下根据病情需要，加用以下一种或几种药物一种或几种药物缓释茶碱缓释茶碱白三烯调节剂白三烯调节剂长效口服长效口服 2受体激动剂受体激动剂口服激素口服激素哮喘长期控制治疗方案(成人) GINA 2003年 Condemi et al , Ann Allergy Asthma Immunol 1999*010203040506001-45-89-1213-1617-2021-24治疗周数治疗周数平均清晨PEFR的改变 (l/min)Salmeterol 50 g bd + FP 100 g

10、bdFP 250 g bdp0.001*低剂量氟替卡松低剂量氟替卡松+沙美特罗沙美特罗与中等剂量氟替卡松与中等剂量氟替卡松对肺功能改变的比较对肺功能改变的比较051015202530351-45-89-1213-1617-2021-24Weeks 无症状天数变化无症状天数变化%Salmeterol 50g bd + FP 100g bdFP 250g bd低剂量氟替卡松低剂量氟替卡松+沙美特罗沙美特罗与中等剂量氟替卡松与中等剂量氟替卡松对无症状天数的影响对无症状天数的影响* p0.014* p0.001 Condemi et al , Ann Allergy Asthma Immunol 19

11、99吸入激素吸入激素+沙美特罗沙美特罗 vs 吸入激素吸入激素+茶碱茶碱n对8个随机对照实验荟萃分析n涉及1330名哮喘病人 n吸入激素加用沙美特罗 50 or 100 g bd (n = 661) 或茶碱150 mg bd (n = 669)n用药时间均超过2周Davies, Respir Med, 1998-20 0 20 40 茶碱茶碱 沙美特罗沙美特罗 清晨清晨PEF沙美特罗沙美特罗 茶碱茶碱 0 0.5 1.0 1.5 1.67不良反应危险比不良反应危险比吸入激素吸入激素+沙美特罗沙美特罗 vs 吸入激素吸入激素+茶碱茶碱荟萃分析Davies, Respir Med, 1998吸入激

12、素吸入激素+沙美特罗或扎鲁司特沙美特罗或扎鲁司特n多中心，随机，双盲研究n289名12岁的哮喘病人； 82%使用在使用吸入激素时仍有症状n加用沙美特罗50 g bd(n = 144)或扎鲁司特20 mg bd (n = 145) n观察4星期Busse, J Allergy Clin Immunol, 1999Busse, J Allergy Clin Immunol, 19991020304001234时间时间 (周周)*沙美特罗沙美特罗50 g bd + ICS扎鲁司特扎鲁司特 20 mg bd + ICS* p 0.05, * p 0.001 vs ZAF清晨清晨PEF(L/min)较基

13、线值的改变较基线值的改变吸入激素吸入激素+沙美特罗或扎鲁司特沙美特罗或扎鲁司特MIASMA 研究Meta-analysis of Increased dose of inhaled steroid or Addition of Salmeterol in symptomatic Asthman荟萃分析了9个吸入激素+沙美特罗的平行分组实验n实验共涉及3685个哮喘病人n研究观察药物疗效及哮喘恶化情况n此研究发表在2000年5月的 “British Medical Journal”Shrewsbury et al, British Medical Journal 2000减少急性发作的病人百分比

14、情况IndGreeningWoolcockRickardMurrayKalbergCondemiVan Noord (a)Van Noord (b)VermettenFixed effectsRandom effects-20-15-10-505101520增加增加 ICS剂量好剂量好加加 SALM好好Treatment difference* (%)* mean % +/- 95% confidence intervalsp=0.02Shrewsbury et al, British Medical Journal 2000哮喘治疗药物细胞水平的作用哮喘治疗药物细胞水平的作用抗原抗原病毒?腺

15、苷运动粉/烟雾肥大细胞支气管痉挛血浆渗出感觉神经激活LABA病毒病毒?气道气道高反应性高反应性巨噬细胞嗜酸性细胞T-淋巴细胞吸入激素吸入激素Barnes Nice 2001平滑肌平滑肌 功能障碍功能障碍气道气道炎症炎症 炎症细胞的渗出炎症细胞的渗出/ /活化活化 粘膜水肿粘膜水肿 细胞的增殖细胞的增殖 上皮损伤上皮损伤 基底膜增厚基底膜增厚 支气管狭窄支气管狭窄 气道高反应性气道高反应性 过度增生过度增生 炎症介质释放炎症介质释放症状/哮喘恶化长效长效 2 2受体激动剂受体激动剂激素激素长效长效 2 2受体激动剂与激素的互补作用模式受体激动剂与激素的互补作用模式2-受体受体 激素对激素对2-受

16、体的作用受体的作用 激素受体激素受体激素激素抗炎作用抗炎作用 2-激动剂对激素受体的作用激动剂对激素受体的作用2-受体激动剂受体激动剂支气管扩张作用支气管扩张作用Barnes Nice 2001吸入激素与长效吸入激素与长效 2激动剂的协同作用激动剂的协同作用n吸入激素与长效2激动剂作用机制完全不同，可分别作用于哮喘的不同环节n吸入激素与长效2激动剂在细胞水平，分子水平均存在着协同、互补作用n吸入激素与长效2激动剂的协同作用，可使吸入激素在低剂量时也产生较强的抗炎作用，从而可以减少激素用量氟替卡松与沙美特罗的协同作用示意图氟替卡松与沙美特罗的协同作用示意图氟替卡松与沙美特罗的协同作用示意图氟替卡

17、松与沙美特罗的协同作用示意图氟替卡松与沙美特罗的协同作用示意图氟替卡松与沙美特罗的协同作用示意图氟替卡松与沙美特罗的协同作用示意图氟替卡松与沙美特罗的协同作用示意图氟替卡松与沙美特罗的协同作用示意图氟替卡松与沙美特罗的协同作用示意图氟替卡松与沙美特罗的协同作用示意图氟替卡松与沙美特罗的协同作用示意图氟替卡松与沙美特罗的协同作用示意图氟替卡松与沙美特罗的协同作用示意图氟替卡松与沙美特罗的协同作用示意图氟替卡松与沙美特罗的协同作用示意图氟替卡松与沙美特罗的协同作用示意图氟替卡松与沙美特罗的协同作用示意图氟替卡松与沙美特罗的协同作用示意图氟替卡松与沙美特罗的协同作用示意图激素增加呼吸道粘膜激素增加呼

18、吸道粘膜2-受体数量受体数量Baraniuk et al 199700.100.200.300.40基线基线BDP100g 3天天2-受体密度受体密度*p1的天数的天数 2 days 需要应用缓解症状平喘药的天数需要应用缓解症状平喘药的天数 2， 该周内该周内应用缓解症状平喘药的次数应用缓解症状平喘药的次数 4 每天清晨每天清晨 PEF测定值测定值 80% 预计值预计值各组患者各组患者WCAW 均逐渐增加均逐渐增加 Seretide FDSymbicort FDSymbicort AMDMean %of patients with a WCAW-270Weeks from randomisat

19、ion6050403020100048121620242832Aalbers R, et al (2003)010203040506070Seretide FDHospitalisation/ER visitsOral steroid courseNumber of exacerbationsSymbicort FD 信必可信必可 AMD组严重哮喘发作率比舒利组严重哮喘发作率比舒利迭组迭组Seretide减少减少40% p=0.018p=0.08 Symbicort AMDAalbers R, et al (2003)各组哮喘患者因哮喘症状按需应用平喘药的各组哮喘患者因哮喘症状按需应用平喘药的

20、情况情况 Daytime reliever use (occasions)0.81.62.0-30-20-1001020301.22.82.43.2信必可t FD舒利迭 FD信必可 AMDDays relative to exacerbationAalbers R, et al (2003)70Patients with awakenings (%)030-30-20-100102030Day relative to exacerbation1020506040各组病人因哮喘被憋醒的情况各组病人因哮喘被憋醒的情况舒利迭 FD信必可 AMD信必可rt FD信必可信必可 AMD组比舒利迭组比舒利迭

21、FD组组需要用来缓解哮喘症状的药物明显减少需要用来缓解哮喘症状的药物明显减少 (6-month open-label period) 00.20.40.60.81.01.2SymbicortAMDSymbicortFDSeretide FDReliever use (occasions/day)p0.05p0.01 信必可信必可AMD组组 夜间憋醒的频率较低夜间憋醒的频率较低 (6-month open-label period)01015202530SymbicortAMDSymbicortFDSeretide FDNights with awakenings (%)p0.055信必可信必可

22、 AMD组需要的药物剂量较少组需要的药物剂量较少 (6-month extension period) Dose used in extension period as % of starting dose708090100SymbicortAMDSymbicortFDSeretide FD固定剂量的信必可固定剂量的信必可 与固定剂量的舒利与固定剂量的舒利迭比较结论迭比较结论n信必可信必可 160/4.5 g, 2吸吸 bid, 与舒利迭与舒利迭50/250 g bid 治疗哮喘的疗效相似；治疗哮喘的疗效相似；n信必可信必可 在改善肺功能在改善肺功能(FEV1)方面明显方面明显地优于舒利迭地优

23、于舒利迭 n 两种方案之间没有发现其他差别。两种方案之间没有发现其他差别。信必可信必可 AMD与舒利迭与舒利迭 FD的比较的比较n信必可信必可 AMD组的疗效优于舒利迭组的疗效优于舒利迭FD组组: 严重哮喘恶化比舒利迭 少40% 对缓解哮喘发作所需药物用量明显减少 n信必可信必可 AMD组患者达到良好哮喘控制组患者达到良好哮喘控制 (WCAW) 者者比舒利迭比舒利迭 FD组多，但差异无显著性组多，但差异无显著性 n两组患者的两组患者的 FEV1 和清晨和清晨 PEF测定值之间差异无显测定值之间差异无显著性著性 结结 论论n信必可信必可t AMD组组 在控制哮喘方面优于舒利在控制哮喘方面优于舒利

24、迭迭FD组和信必可组和信必可FD组组n三组哮喘患者治疗后控制良好周数三组哮喘患者治疗后控制良好周数 （well-controlled asthma weeks ）均有明显增均有明显增加加n信必可信必可t AMD组组 哮喘恶化频率和缓解症状哮喘恶化频率和缓解症状所需的药物均比舒利迭所需的药物均比舒利迭FD组明显减少组明显减少 GINA方案方案中、重度哮喘病人的治疗中、重度哮喘病人的治疗ICS+LABA重度持续重度持续中度持续中度持续轻度持续轻度持续轻度间歇轻度间歇按需使用速效按需使用速效 2受体激动剂受体激动剂吸入激素吸入激素全球哮喘防治创议全球哮喘防治创议(GINA 2003) 多多 索索 茶

25、茶 碱碱DOXOFYLLINEDOXOFYLLINE新一代具有显著支气管扩张作用新一代具有显著支气管扩张作用和抗炎作用的甲基黄嘌呤衍生物和抗炎作用的甲基黄嘌呤衍生物国家医保乙类国家医保乙类HNNNCH3NOCH3OCH2CHO ONNNCH3NOCH3O茶碱多索茶碱多索茶碱n19881988年由年由ITALY ABCITALY ABC公司首先研制开发并投入市公司首先研制开发并投入市场，目前已在美国、加拿大、日本、爱尔兰等国场，目前已在美国、加拿大、日本、爱尔兰等国家应用。家应用。n1997 1997 年由福和集团最新引进生产，现拥有片剂，年由福和集团最新引进生产，现拥有片剂，小针，小输液，颗粒

26、等剂型，为国内拥有独立的小针，小输液，颗粒等剂型，为国内拥有独立的多索茶碱提纯工艺技术专利和产销量最大的企业多索茶碱提纯工艺技术专利和产销量最大的企业。多索茶碱的作用机制多索茶碱的作用机制抑制磷酸二酯酶抑制磷酸二酯酶减少减少CAMP降解降解激活蛋白酶激活蛋白酶A和和G炎症介质、炎症介质、细胞因子细胞因子致病因素致病因素刺激肥大细胞、粒细胞等炎症细胞血管扩张粘膜水肿分泌增多平滑肌收缩平滑肌收缩气道狭窄气道狭窄 哮哮 喘喘 降低细胞降低细胞内内Ca2+浓度浓度松弛支气管平滑肌松弛支气管平滑肌缓解支气管痉挛缓解支气管痉挛ASM安赛玛安赛玛安赛玛对中枢神经系统的影响安赛玛对中枢神经系统的影响多索茶碱对

27、中枢神经系统的影响比氨茶碱小多索茶碱对中枢神经系统的影响比氨茶碱小 多索茶碱多索茶碱在在5050mg/kgmg/kg以下剂量时，对戊巴比妥钠催眠时间、以下剂量时，对戊巴比妥钠催眠时间、自发运动、协调运动、高级神经活动没有影响。自发运动、协调运动、高级神经活动没有影响。 50 50mg/kgmg/kg以上剂以上剂量时对以上指标有影响，产生轻微的中枢兴奋作用，但较同剂量量时对以上指标有影响，产生轻微的中枢兴奋作用，但较同剂量的氨茶碱比，其影响是非常微弱的。的氨茶碱比，其影响是非常微弱的。 多索茶碱多索茶碱在实验所用剂量范围内没有镇痛作用，亦无局麻作用。在实验所用剂量范围内没有镇痛作用，亦无局麻作用

28、。 n疗效疗效对支气管平滑肌有较强的舒张作用，是氨茶对支气管平滑肌有较强的舒张作用，是氨茶碱的碱的1010至至1515倍倍，且具有镇咳作用，且具有镇咳作用，n安全性安全性对中枢神经系统、循环系统、消化系统的对中枢神经系统、循环系统、消化系统的副作用很小，是茶碱的副作用很小，是茶碱的1/31/3或或1/41/4。氨茶碱氨茶碱多索茶碱多索茶碱抗胆碱药物研究进展抗胆碱药物研究进展n1、溴化异丙托品（爱全乐）溶液雾化吸入n2、溴化泰乌托品（Tiotropium bromide， 噻托溴胺） 主要阻断M1和M3受体，选择性强，作 用持久（可维持24 h）血栓烷血栓烷A2受体拮抗剂受体拮抗剂n血栓烷A2（TXA2）是重要的致喘介质： 支气管痉挛、渗出增加、气道高反应性等。n塞曲司特（Seratrodast ）是TXA2受体拮抗剂 日本首先研制，我国（常州华生、连云港正大天晴等）已有生产。 对支气管哮喘、过敏性鼻炎、慢性咳嗽均有较好的临床疗效。特异性免疫治疗特异性免疫治疗n疗效疗效n安全性安全性 抗原的标准化抗原的标准化