抗磷脂综合征发病机制和治疗课件.ppt

1、Hughes等（等（1983）报道）报道BFP-STSBFP-STS、LA与与APS临床表现相关，建立了临床表现相关，建立了ELISA方法检测方法检测aPL1955年发现年发现 狼疮抗凝物（狼疮抗凝物（LA)1952年发现梅毒血清学试验假阳性（BFP-STS）1987年正式命名APS1906年发现心磷脂1990年发现2-GP抗磷脂抗体很可能通过多种机制参与血栓形成的发生，当血小板、内皮细胞、滋养层细胞活化或凋亡时，带负电荷的磷脂酰丝氨酸从细胞膜内侧移行到原本电中性的细胞膜外侧。之后，循环中的2GPI与磷脂酰丝氨酸结合，然后抗磷脂抗体与2GPI二聚体结合。 抗磷脂抗体与2GPI二聚体结合后，能激

2、活胞外补体系统；C5a和抗磷脂抗体可能通过结合膜表面C5a和2GPI受体，促发胞内信号转导；进而招募和活化炎症效应细胞，包括单核细胞、中性粒细胞以及血小板，导致释放促炎症因子，如肿瘤坏死因子（TNF）、氧化剂、蛋白酶等，诱导出现血栓前状态。能与2GPI结合蛋白偶联，并将偶联信号从细胞膜传导至细胞核的受体仍未明确，而且不同细胞中介导信号转导的受体也可能存在差异。目前认为可能的信号转导膜受体包括载脂蛋白ER2（低密度脂蛋白受体超家族成员）、膜联蛋白A2和Toll样受体。核因子B和p38丝裂原活化蛋白激酶可能参与细胞内信号级联放大反应。 N Engl J Med 2013;368:1033-44.临

3、床表现 APS的血栓临床表现 累及血管累及血管 临床表现临床表现 静脉静脉 肢体肢体 深静脉血栓深静脉血栓; ;血栓性静脉炎血栓性静脉炎 脑脑 中枢静脉窦血栓中枢静脉窦血栓 肝脏肝脏 大静脉大静脉 Budd-ChaiarisBudd-Chaiaris综合证综合证 小静脉小静脉 肝肿大肝肿大; ;酶升高酶升高 肾脏肾脏 肾静脉血栓肾静脉血栓 肾上腺肾上腺 中央静脉血栓中央静脉血栓; ;出血出血; ;梗死梗死 AddisonsAddisons病病; ;肾上腺机能减退肾上腺机能减退 肺肺 肺血管栓塞肺血管栓塞; ;毛细血管炎毛细血管炎; ;肺出血肺出血; ;肺高压肺高压 大静脉大静脉 上上/ /下腔

4、静脉综合征下腔静脉综合征 皮肤皮肤 网状青紫网状青紫; ;皮下结节皮下结节 眼眼 视网膜静脉血栓视网膜静脉血栓 动脉动脉 肢体 缺血;坏疽 脑 大血管 中风;短暂性脑缺血发作;Sneddons 综合征 小血管 急性缺血性脑病;多发性脑梗塞性痴呆 心脏 大血管 心肌梗塞;静脉搭桥术后再梗塞 小血管 急性 循环衰竭;心脏停搏 慢性 心肌肥厚;心律失常;心动过缓 肾脏 大血管 肾动脉血栓;肾梗塞 小血管 肾血栓性微血管病 肝脏 肝梗塞 主动脉 主动脉弓 主动脉弓综合征 腹主动脉 跛行 皮肤 指端坏疽;慢性下肢溃疡;类血管炎样斑 眼 视网膜动脉和小动脉血栓2323研究内容研究内容C4dC4d的肾脏沉积

5、与狼疮性肾炎肾小球微血栓的肾脏沉积与狼疮性肾炎肾小球微血栓研究结果研究结果 l 免疫组化结果判定：在光镜下观察阳性部位显示棕褐色。免疫组化结果判定：在光镜下观察阳性部位显示棕褐色。图2 补体片段C4d肾小球沉积的光镜下表现 400A：肾小球无C4d沉积；B：轻度到中度肾小球C4d沉积；C：重度肾小球C4d沉积24研究内容研究内容 LN患者肾小球患者肾小球C4d沉积与血清沉积与血清IgG型抗型抗2GPI抗体抗体24Shen Y, Yang CD, et al. Lupus,2010Yang CD, et al. J Immunol 2004.165; 243-258Chen XX, Yang C

6、D et at . J Immunol 2007,178Wen Ao, Cheng-de Yang et al Rheumatol Int. 2010,13; ）Case 1CAPS血栓累及的部位Peripheral thrombosis 34%Cerebral 60%Cardiac 52%Pulmonary 66%Abdominal 86%Skin 47%Other manifestations 25%可能的诱发因素p 在复发性流产的妇女中，抗磷脂抗体阳性比例在100之间；p由于抗磷脂综合征而发生复发性流产的孕妇， 妊娠失败率高达 以上。而正常的生育年龄妇女检测结果的阳性率仅；p 5%的女性

7、 APS患者有异常妊娠史, 常伴有严重的妊娠并发症及不良的胎儿预后, 如胎儿宫内发育迟缓、 妊娠高血压综合征、 妊娠胆汁淤积综合征、 胎盘早剥、 胎盘功能减退、羊水过少等； M iyakis sp Lockshin MD. A tsum i T, et a. l International consensus statement on all update of the classification criteria for definite an-tiphespholipid syndrome J. J Thromb Haemost , 2006 , 4 : 295-306 APS并发病态妊

8、娠的流行病学并发病态妊娠的流行病学郝莉, 曹佩霞.封闭抗体低下反复自然流产中医药治疗研究J.辽宁中医药大学学报, 2010, 12(11):258 259通过下调信号转导蛋白及转录因子5（Stat5）的激活，抗磷脂抗体也可抑制胎盘催乳素和胰岛素生长因子结合蛋白1的产生33，干扰合体滋养层细胞形成、胎盘脱落以及滋养层细胞浸润而上述所有过程为胎盘发挥正常功能所必需的。 抗磷脂抗体介导血栓形成的另一可能机制为，抑制磷脂催化的凝血级联反应（如激活促凝蛋白、抑制蛋白C和蛋白S活化），诱导单核细胞表达组织因子（凝血的生理引发剂），减少纤维溶解，以及影响膜联蛋白V在胎盘上的抗凝作用。 抗磷脂抗体引起胚胎吸收

9、，并使损伤诱导的静脉和动脉血栓体积增大、持续时间延长。通过抑制补体激活可阻止aPL诱导的胎儿死亡和血管生成调节异常相关的胎盘发育异常及子痫前期，而C5基因敲除小鼠在aPL存在下妊娠正常，表明补体效应机制是aPL诱导流产的必要条件。而补体激活是实验诱导血栓形成的重要条件。aPL能够诱导肝素相关表皮生长因子样的生长因子减少，由此导致有缺陷的胎盘形成。典型的抗磷脂综合征患者流产多发生在妊娠的10周以后，也有早于10周发生的患者，这些早期流产（10周妊娠）更多见于染色体或其他基因缺陷。APS患者早期三个月妊娠多正常，以后发生胎儿生长缓慢和羊水减少。患者可以发生严重的早期先兆子痫或HELLP综合征（溶血

10、、肝酶升高、血小板降低）。胎盘梗死和（或）非血栓性胎盘功能不全造成胎儿宫内生长受限或胎死宫内。与aPL滴度无关，既往有晚期妊娠流产史的患者易再发流产。治疗思路Autoimmunity Reviews 2013治治 疗疗抗CD20 单抗APS伴中、高滴度aPL患者的治疗方案引自Lockshin MD. Antiphospholipid syndrome（Kelley风湿病学第6版），略作修改。注：ASA：阿斯匹林；INR：国际标准化比率既往因抗磷脂综合征而有过流产史的抗磷脂抗体阳性的妇女，再次妊娠时可以使用肝素抗凝治疗。由于华法林具有致畸性，在美国，怀孕时只能使用普通肝素或低分子量肝素；而在其他

11、国家，妊娠三个月后使用华法林已逐渐被接受70。目前大部分医生更倾向于使用低分子量肝素用于降低发生血小板减少和骨质疏松的风险。 有过10周后流产史的患者应预防性使用肝素（依诺肝素3040mg，每日1次，皮下注射），联合使用小剂量阿司匹林；这样可以使胎儿存活率从50%（未治疗）升至80% 71,72。之前有过血栓形成的妇女妊娠期必须全程抗凝治疗（依诺肝素1mg/kg，每日2次，皮下注射；或依诺肝素1.5mg/kg，每日1次，皮下注射），这是因为妊娠期间和产后再发血栓的风险显著增高。即使经过治疗，流产及胎儿生长受限仍可能发生。氯吡格雷和其他新型抗凝药是否可用于妊娠还不清楚，但是，对那些不能使用肝素或

12、肝素治疗无效的患者，联合使用静脉注射免疫球蛋白（IVIG）及羟氯喹是值得考虑的。 既往有血栓史的抗磷脂抗体阳性妇女，在怀孕前或者可能的情况下在初次月经结束后，将华法林转换为肝素或低分子量肝素。无血栓史的抗磷脂抗体阳性妇女，在确认怀孕后使用肝素，直到预产前48小时（以便进行硬膜外麻醉），产后继续使用812周。一些医生建议怀孕前使用肝素治疗，未经过临床试验证实其有效性，并且长时间使用肝素治疗的风险也应予以考虑。虽然在大多数已发表的系列研究中患者进行肝素治疗时加用小剂量阿司匹林，但额外加用阿司匹林的益处并不清楚。 鉴于产后血栓的风险性，应继续抗凝治疗至产后812周，然后逐渐减量至停药。如果患者想改药

13、，产后12周肝素可改成华法林。使用肝素和华法林时可进行哺乳。 目前还不能确定对于那些抗磷脂抗体阳性的初次妊娠妇女、有过极早期流产史的妇女以及抗磷脂抗体为一过性或低滴度的妇女，妊娠时进行治疗是否合理。虽然如此，对于此类患者一般使用小剂量阿司匹林。 如何预防继发血栓仍缺乏风险分层分析；对于已发生血管事件的APS患者进行高强度抗凝治疗，其疗效也缺乏前瞻性对照研究支持。在无血栓史而aPL持续阳性的个体，如何预防血栓形成，仍缺乏风险分层分析；然而在血栓形成高危时期消除可逆性危险因素和采取预防措施仍极为重要。阿司匹林有效性对于无血栓史而aPL持续阳性的患者，前瞻性对照研究并不支持。对于APS的非血栓表现，

14、如血小板减少或者心脏瓣膜病，抗凝治疗的有效性仍待证实。在恶性APS患者，常规给予抗凝治疗、糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白（Intravenous Immunoglobulin，IVIG）以及血浆置换的联合治疗。肺动脉高压、神经病变、心肌缺血、肾病、肢体坏疽和恶性抗磷脂综合征患者预后较差。长期随访发现，存在大血管事件、未能早期诊断和治疗的原发性抗磷脂综合征患者，疾病的严重程度及致残率均明显增加。因此原发性抗磷脂综合征患者长期预后较差。10年中，1/3的患者出现永久性器官损害，1/5的患者日常生活不能自理。 一个关于产科无血栓形成的抗磷脂综合征患者的回顾性研究发现，35%的患者在随后的8年里出现抗磷脂抗体相关临床表现。对抗磷脂抗体阳性的产科患者随访研究也得到类似的结果。 抗磷脂综合征孕妇所产胎儿的长期预后还不清楚。长期患有抗磷脂综合征的患者，有些因发生严重心脏瓣膜疾病需要进行瓣膜置换，极少数因血栓性微血管病导致肾功能衰竭。速发血栓会导致肾移植或其他器官移植失败。抗磷脂抗体阳性的SLE患者肾移植存活率差。 抗磷脂综合征患者仍可能发生严重围手术期并发症，因为手术时发生血栓的危险增加。因此在任何手术前均应制订明确的应对策略，采取药物学和物理学的抗凝措施，尽量减少无抗凝的时间，尽量减少血管内操作和检测，任何偏离正常的情况都可能是潜在的致病因素。 谢谢谢谢