FISH在淋巴瘤诊治中的应用课件.pptx

1、WHO(2008)造血与淋巴组织肿瘤分类1.骨髓增殖性肿瘤骨髓增殖性肿瘤2.骨髓和淋巴肿瘤，伴嗜酸性粒细胞和骨髓和淋巴肿瘤，伴嗜酸性粒细胞和PDGFR、PDGFR或或PGFR1异常异常3.骨髓增生异常骨髓增生异常/肿瘤肿瘤4.骨髓增生异常综合征骨髓增生异常综合征5.急性髓系白血病（急性髓系白血病（AML）和相关前驱细胞）和相关前驱细胞肿瘤肿瘤6.急性未分化系列白血病急性未分化系列白血病7.前驱淋巴细胞肿瘤前驱淋巴细胞肿瘤(B、T) 2大类，大类，9亚型亚型8.成熟成熟B细胞肿瘤细胞肿瘤 27大类，大类，39亚型亚型9.成熟成熟T及及NK细胞肿瘤细胞肿瘤 18大类，大类，22亚型亚型10.霍奇金

2、淋巴瘤霍奇金淋巴瘤11.组织细胞和树突细胞肿瘤组织细胞和树突细胞肿瘤12.移植后淋巴增殖性疾病（移植后淋巴增殖性疾病（PTLD）方法比较淋巴造血系统肿瘤淋巴造血系统肿瘤FISH FISH 检测意义检测意义v 诊断诊断/ /鉴别诊断鉴别诊断 AML, ALL, CML, CLL, MM, MDS, NHL, etc 已有明确遗传学异常相关的专有亚型近已有明确遗传学异常相关的专有亚型近2020种种v 指导治疗指导治疗 BCR/ABL与与Gleevec（格列卫）（格列卫） PML/RARA 与与 ATRA（全反式维甲酸）（全反式维甲酸） CLL 与与 Rituxan（美罗华）及（美罗华）及 Camp

3、ath（阿仑单抗）（阿仑单抗）v 提示预后提示预后 MM: IGH/CCND1, IGH/FGFR3, IGH/MAF, 非整倍体非整倍体 CML: 9q34 Deletions, 8#3体体 ALL: TEL/AML1, MLL 转位转位, BCR/ABL CLL: p53 缺失缺失, ATM 缺失缺失淋巴瘤的分子机制主要机制主要机制- -普遍性普遍性 常见的细胞遗传学异常包括：易位、倒位、插入、常见的细胞遗传学异常包括：易位、倒位、插入、复制、扩增、缺失、异倍体等。复制、扩增、缺失、异倍体等。 淋巴瘤主要的核型表现：癌基因分别并置到淋巴瘤主要的核型表现：癌基因分别并置到B B、T T细胞相

4、关的细胞相关的IgIg和和TCRTCR位点的转录增强子下，导致相位点的转录增强子下，导致相应蛋白表达提高或调控功能紊乱。应蛋白表达提高或调控功能紊乱。 异常核型通常和淋巴瘤细胞亚型密切相关，具有诊异常核型通常和淋巴瘤细胞亚型密切相关，具有诊断价值。断价值。淋巴瘤的分子机制主要机制主要机制- -复杂性复杂性 在详细的淋巴瘤分类中并不是所有的病例都会出现预期的在详细的淋巴瘤分类中并不是所有的病例都会出现预期的易位，如易位，如t(14;18)(q32;q21) t(14;18)(q32;q21) 在滤泡性淋巴瘤中出现率为在滤泡性淋巴瘤中出现率为8585 一些易位类型在淋巴瘤中普遍存在如在伯基特淋巴瘤

5、中出一些易位类型在淋巴瘤中普遍存在如在伯基特淋巴瘤中出现如现如t(8;14)(q24;q32)t(8;14)(q24;q32)易位，在弥漫性大易位，在弥漫性大B B 细胞淋巴瘤、细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和其他淋巴瘤中均能看到。滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和其他淋巴瘤中均能看到。结论：结论：FISHFISH诊断结果必须结合病人临床表征、病理学诊断、诊断结果必须结合病人临床表征、病理学诊断、免疫组化报告等，综合数据分析是正确诊断淋巴瘤必不可免疫组化报告等，综合数据分析是正确诊断淋巴瘤必不可少的手段。少的手段。FISH技术原理技术原理探针类型探针类型探针商品分类探针商品分类 LSI LS

6、I（Locus Specific IdentifierLocus Specific Identifier）基因识别）基因识别位点探针位点探针 CEP CEP(Chromosome Enumeration Probe)(Chromosome Enumeration Probe)着丝粒着丝粒探针探针 Telvysion Telvysion( Telosome Detection)( Telosome Detection)端粒探针端粒探针探针类型探针类型探针类型探针类型探针设计染色体染色体 基因缺失基因缺失/扩增检测扩增检测探针设计-双色单融探针（DC /SF）染色体、基因重排检测染色体、基因重排检

7、测已知断点的平衡易位已知断点的平衡易位探针设计探针设计-双色额外信号探针（双色额外信号探针（ES）很好地克服了双色单融出现的假阳性很好地克服了双色单融出现的假阳性(1.53%)探针设计双色双融探针（DC/DF）探针设计探针设计 三色双融探针（三色双融探针（TC/DF）探针设计双色分离探针染色体、基因重排检测染色体、基因重排检测已知断点的基因易位已知断点的基因易位常见淋巴瘤常见淋巴瘤DLBCLDLBCL DLBCL DLBCL占占NHLNHL中中30 -40%30 -40% 多种亚型，形态学、免疫表型、细胞遗传学及分多种亚型，形态学、免疫表型、细胞遗传学及分子特征各有不同子特征各有不同 最常见遗

8、传学异常：最常见遗传学异常： t(3q27) BCL6 t(3q27) BCL6 重排：重排：30 40%30 40% t(14;18)(q32;q21) IGH/BCL2 t(14;18)(q32;q21) IGH/BCL2：10 40%10 40% t(8q34;14q32) c-MYC/IGH t(8q34;14q32) c-MYC/IGH：7 15%7 15% 同时伴有同时伴有t(14;18) t(14;18) 和和8q34/c-MYC 8q34/c-MYC 基因重排患者，基因重排患者，临床进展非常快，预后极差临床进展非常快，预后极差B-NHL 最常用探针最常用探针常见淋巴瘤常见淋巴瘤

9、FLFL FL FL 占占NHL 22 35%NHL 22 35%，仅次于，仅次于DLBCLDLBCL 80 90% FL 80 90% FL存在存在t(14;18)(q32;q21)t(14;18)(q32;q21)，即，即IGH/BCL2 IGH/BCL2 重排重排 t(14;18) t(14;18)阴性者通常存在阴性者通常存在BCL6BCL6基因重排基因重排(ABR(ABR等）等） FL IFL IIIIIII级，惰性级，惰性高侵袭性高侵袭性 25 -35% 25 -35%患者伴有其他细胞遗传学异常患者伴有其他细胞遗传学异常( (例如：例如：6q6q或或9p9p缺失，缺失，X X染色体非

10、整倍性，染色体非整倍性，7#7#、12#12#及及18#318#3体，等体，等) )，会发展为会发展为DLBCLDLBCL 在转化为在转化为DLBCLDLBCL的患者中，的患者中，73%73%病例发现病例发现9p219p21缺失缺失常见淋巴瘤常见淋巴瘤FLFL FL FL 占占NHL 22 35%NHL 22 35%，仅次于，仅次于DLBCLDLBCL 80 90% FL 80 90% FL存在存在t(14;18)(q32;q21)t(14;18)(q32;q21)，即，即IGH/BCL2 IGH/BCL2 重排重排 t(14;18) t(14;18)阴性者通常存在阴性者通常存在BCL6BCL

11、6基因重排基因重排(ABR(ABR等）等） FL I FL IIIIIII级，惰性级，惰性高侵袭性高侵袭性 25 -35% 25 -35%患者伴有其他细胞遗传学异常患者伴有其他细胞遗传学异常( (例如：例如：6q6q或或9p9p缺失，缺失，X X染色体非整倍性，染色体非整倍性，7#7#、12#12#及及18#318#3体，等体，等) )，会发展为会发展为DLBCLDLBCL 在转化为在转化为DLBCLDLBCL的患者中，的患者中，73%73%病例发现病例发现9p219p21缺失缺失FL FL 相关探针相关探针 LSI IGH/BCL2 DC, DF 检测检测t(14;18)(q32;q21)

12、LSI BCL2 DC, BA重排探针重排探针 检测检测t(18q21) 突变亚型突变亚型, 尤其与尤其与IGL 相关相关 LSI IGH DC BA重排探针重排探针 检测检测t(14q32) 突变亚型突变亚型, 于于BCL6 或或c-MYC 相关相关 LSI BCL6 DC, BA重排探针重排探针 部分部分FL-III 级患者级患者BCL6基因重排基因重排(ABR或其他配体）或其他配体）但但t(14;18)结果阴性结果阴性 LSI p16 (9p21) / CEP 9 FL 转化为转化为DLBCL 的患者中，的患者中，73% 存在存在9p21 缺失缺失常见淋巴瘤常见淋巴瘤MALToma MA

13、LToma占占NHL 8%，排第，排第3位位MALToma最常见最常见 3种遗传学异常：种遗传学异常： t(11;18)(q21;q21) API2/MALT1，15-40% t(1;14)(p22;q32) IGH/BCL10，2% t(14;18)(q32;q21) IGH/MALT1，20% 、常见于胃肠消化道、呼吸系统等、常见于胃肠消化道、呼吸系统等 常见于涎腺、皮肤、眼及附属器、肝脏病变等常见于涎腺、皮肤、眼及附属器、肝脏病变等MALToma 相关探针相关探针 LSI API2/MALT1 t(11;18)(q21;q21) DC, DF LSI API2/MALT1 t(11;18

14、)(q21;q21) DC, DF LSI MALT1 (18q21) DC, BAP LSI MALT1 (18q21) DC, BAP LSI IGH/MALT1 t(14;18)(q32;q21) DC, DF LSI IGH/MALT1 t(14;18)(q32;q21) DC, DFLSI IGH/MALT1 LSI IGH/MALT1 对于鉴别对于鉴别t(14;18)(q32;q21) t(14;18)(q32;q21) IGH/BCL2 IGH/BCL2 非常有用非常有用常见淋巴瘤常见淋巴瘤MCLMCL MCL 占占NHL NHL 6%6% 95% 95% 存在存在t(11;14

15、)(q13;q32) CCND1/IGHt(11;14)(q13;q32) CCND1/IGHt(11;14)(q13;q32) t(11;14)(q13;q32) 通常涉及通常涉及cyclinD1 cyclinD1 (CCND1/PRAD1/BCL1)(CCND1/PRAD1/BCL1)基因和基因和IGHIGH基因。基因。CCND1CCND1过表达，过表达，导致细胞周期调控紊乱，细胞过度增殖导致细胞周期调控紊乱，细胞过度增殖 传统细胞遗传学方法只能检出传统细胞遗传学方法只能检出70-75% 70-75% t(11;14)(q13;q32)t(11;14)(q13;q32)，但，但FISHFI

16、SH方法可检出率为方法可检出率为80-80-100%100%MCL相关探针相关探针 LSI IGH/CCND1 DC, DF LSI IGH/CCND1 DC, DF LSI IGH/CCND1 XT DC, DF LSI IGH/CCND1 XT DC, DF 探针包含探针包含MYEOV (MYEOV (骨髓瘤过表达基因骨髓瘤过表达基因) )、CCND1CCND1、IGHIGH，可，可用于鉴别诊断用于鉴别诊断MMMM LSI ATM(11q22.3) LSI ATM(11q22.3) LSI ATM(11q22.3)/CEP 11 LSI ATM(11q22.3)/CEP 11 大约大约30

17、-40%30-40%病例存在涉及病例存在涉及ATMATM基因的基因的11q11q缺失缺失* *. . ATM ATM基因改变可能提示基因改变可能提示MCLMCL的早期发生的早期发生 LSI p53(17p13.1) LSI p53(17p13.1) LSI TP53/CEP 17 LSI TP53/CEP 17 大约大约10%10%病例存在病例存在P53 P53 缺失，通常预后不良缺失，通常预后不良* *. . LSI p16(9p21)/CEP 9 LSI p16(9p21)/CEP 9 大约大约31% 31% 患者存在患者存在9p21 (CDKN2A) 9p21 (CDKN2A) 缺失，预

18、后明显较差缺失，预后明显较差(14.8 (14.8 月月vs. 33.48 vs. 33.48 月月) )* * *常见淋巴瘤常见淋巴瘤BLBL BL 占占NHL NHL 2.5%2.5% 需要与需要与DLBCLDLBCL鉴别诊断，治疗防范迥异鉴别诊断，治疗防范迥异 遗传学改变以遗传学改变以MYCMYC基因转位为主：基因转位为主： t(8;14) t(8;14)，c-MYC/IGHc-MYC/IGH，757585%85%； t(2;8)(p12;q24) t(2;8)(p12;q24)，IGK/MYCIGK/MYC，5%5%； t(8;22)(q24;q11) t(8;22)(q24;q11)

19、，IGL/MYCIGL/MYC，10%10%； 5 510% DLBCL10% DLBCL患者亦可发生患者亦可发生t(8;14)t(8;14)，提示增殖，提示增殖活性高，进展快活性高，进展快BL 相关探针相关探针 LSI IGH/MYC, CEP 8 LSI IGH/MYC, CEP 8 三色三色, DF, DF 75 75 85% BL85% BL LSI MYC DC, BAP LSI MYC DC, BAP 可检测可检测MYC MYC 基因的全部转位，包括基因的全部转位，包括IGKIGK、IGLIGL t(2;8)(p12;q24) (IGK/MYC) t(2;8)(p12;q24) (

20、IGK/MYC) 5%, 5%, t(8;22)(q24;q11) (IGL/MYC) t(8;22)(q24;q11) (IGL/MYC) 10% 10%多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤骨髓恶性肿瘤骨髓恶性肿瘤-异常浆细胞异常浆细胞（骨髓瘤细胞）聚集在骨（骨髓瘤细胞）聚集在骨髓中髓中 骨头肿瘤骨头肿瘤 骨质破坏骨质破坏 骨髓衰竭骨髓衰竭当骨髓瘤细胞无限增加，当骨髓瘤细胞无限增加，正常成熟血细胞的生成受正常成熟血细胞的生成受到影响到影响临床症状临床症状 与骨头相关的疾病与骨头相关的疾病 残破的或易碎的骨头残破的或易碎的骨头 骨头出现空洞骨头出现空洞 高钙血症高钙血症 贫血贫血 肾功能不全肾功能不全 易

21、感染易感染 静脉血栓栓塞静脉血栓栓塞 高黏滞血症高黏滞血症多发性骨髓瘤的生存率多发性骨髓瘤的生存率 生存期变数大生存期变数大 标准风险的骨髓瘤患者的中位总生存期在标准风险的骨髓瘤患者的中位总生存期在6767年年 高风险疾病中位总生存期小于高风险疾病中位总生存期小于2323年，不管进行年，不管进行串联自体造血干细胞移植（串联自体造血干细胞移植（ASCTASCT）与否）与否 由于更新的和更有效的治疗方法的出现，由于更新的和更有效的治疗方法的出现，5 5年成活年成活率已经从率已经从19751975年的年的2525增至增至20032003年的年的34%34% 相关的细胞遗传学异常的研究表明的相关的细胞

22、遗传学异常的研究表明的MMMM是一种异是一种异质性疾病，意味着精确治疗将有助于进一步完善质性疾病，意味着精确治疗将有助于进一步完善MMMM病人的管理病人的管理多发性骨髓瘤疾病分期多发性骨髓瘤疾病分期 骨髓瘤进展可以通过阶段进行，在某些情况下包括预恶性骨髓瘤进展可以通过阶段进行，在某些情况下包括预恶性肿瘤肿瘤意义不明的单克隆丙种球蛋白病（意义不明的单克隆丙种球蛋白病（MGUSMGUS） 骨髓中浆细胞含量骨髓中浆细胞含量10%10%， 单克隆蛋白剧增，无末端器单克隆蛋白剧增，无末端器官损伤官损伤 冒烟型骨髓瘤（无症状性）是介于冒烟型骨髓瘤（无症状性）是介于MGUSMGUS和活动型骨髓瘤之和活动型骨

23、髓瘤之间的中间疾病间的中间疾病 低浓度的低浓度的M M蛋白（异常免疫球蛋白）和蛋白（异常免疫球蛋白）和/ /或骨髓浸润或骨髓浸润1010的浆细胞，无贫血，没有肾功能衰竭，无高钙血症，无的浆细胞，无贫血，没有肾功能衰竭，无高钙血症，无骨病变骨病变 活动型骨髓瘤（症状性）活动型骨髓瘤（症状性） 过量的过量的M M蛋白，过量的骨髓浆细胞，单克隆蛋白，骨损蛋白，过量的骨髓浆细胞，单克隆蛋白，骨损伤，肾功能损害，贫血和免疫缺陷伤，肾功能损害，贫血和免疫缺陷多发性骨髓瘤诊断多发性骨髓瘤诊断血细胞计数血细胞计数血清和尿蛋白血清和尿蛋白定量免疫球蛋白水平定量免疫球蛋白水平如果检测到单克隆蛋白，骨髓穿刺和活检来

24、评估如果检测到单克隆蛋白，骨髓穿刺和活检来评估浆细胞浆细胞流式细胞仪流式细胞仪细胞遗传学检测细胞遗传学检测多发性骨髓瘤的诊断多发性骨髓瘤的诊断美国国家综合癌症网络（美国国家综合癌症网络（NCCN）指南）指南细胞遗传学对多发性骨髓瘤的预后提示细胞遗传学对多发性骨髓瘤的预后提示 常规细胞遗传学检测受限于在疾病早期肿瘤细胞的低增殖常规细胞遗传学检测受限于在疾病早期肿瘤细胞的低增殖活性活性 标准的诊断检查现在包括分裂间期和中期的标准的诊断检查现在包括分裂间期和中期的FISHFISH检测检测 亚二倍体异常提示更差的总生存期；超二倍体异常通常提亚二倍体异常提示更差的总生存期；超二倍体异常通常提示更好的生存

25、期示更好的生存期 亚二倍体通常与复杂的结构异常密切相关亚二倍体通常与复杂的结构异常密切相关 与更具侵略性的疾病进展密切相关与更具侵略性的疾病进展密切相关 超二倍体核型超二倍体核型 在没有在没有p53p53基因缺失的前提下，染色体基因缺失的前提下，染色体3 3，5 5，7 7，9 9，1111，1515，和，和2121的非随机扩增在患者中占很大比例，是一个很好的非随机扩增在患者中占很大比例，是一个很好的预后指标的预后指标细胞遗传学水平的异常改变细胞遗传学水平的异常改变 ：IGH基因异位基因异位 IGH IGH（编码免疫球蛋白重链）基因异位的频率从（编码免疫球蛋白重链）基因异位的频率从50%50%

26、增加到增加到90%90%，当患者，当患者从从MGUSMGUS分期进展到活动型骨髓瘤。常见的异位如下：分期进展到活动型骨髓瘤。常见的异位如下： t(11;14)(q13;q32) -IGH/CCND1 t(11;14)(q13;q32) -IGH/CCND1 15% 15% 的患者的患者 提示良好的预后，与生存率的改善有关提示良好的预后，与生存率的改善有关 t(4:14)(p16;q32) - FGFR3 t(4:14)(p16;q32) - FGFR3 和和 MMSET MMSET 15% 15% 的患者的患者 与染色体与染色体1313的缺失和单倍体出现频率相关的缺失和单倍体出现频率相关 与较

27、差的预后相关与较差的预后相关 t(14;16)(q32;q23) -MAF t(14;16)(q32;q23) -MAF 6-7% 6-7% 的患者的患者 一项研究表明并无预后作用，而一些研究却显示该易位预后较差一项研究表明并无预后作用，而一些研究却显示该易位预后较差 t(14;20)(q32;q12) -MAFB t(14;20)(q32;q12) -MAFB 2% 2% 的患者的患者 提示较差的预后提示较差的预后细胞遗传学水平的异常改变：其它结构性变化细胞遗传学水平的异常改变：其它结构性变化 MYC MYC 基因（基因（8q248q24）的易位和）的易位和/ /或扩增或扩增 作为转录因子，

28、突变能加剧细胞繁殖作为转录因子，突变能加剧细胞繁殖 发生在发生在45% 45% 的晚期患者的晚期患者 临床后果相关性仍未知，但是与更具增殖性疾病相关联临床后果相关性仍未知，但是与更具增殖性疾病相关联 染色体染色体13 13 畸变畸变 发生在发生在50% 50% 的患者的患者 85% 85% 的畸变是单倍体的畸变是单倍体 15% 15% 是是1313号染色体的缺失号染色体的缺失 似乎对细胞周期基因表达有一种放大效应，报告与短无似乎对细胞周期基因表达有一种放大效应，报告与短无事件生存期和短总生存期有关事件生存期和短总生存期有关 对传统的化疗的响应较低对传统的化疗的响应较低细胞遗传学水平的异常改变：

29、其它结构性变化细胞遗传学水平的异常改变：其它结构性变化 17p13 17p13（p53 p53 ）的缺失）的缺失 肿瘤抑制基因，控制细胞凋亡和细胞修复肿瘤抑制基因，控制细胞凋亡和细胞修复 10% 10% 的患者的患者 提示非常差的预后，与减少的生存期相关，被认为是提示非常差的预后，与减少的生存期相关，被认为是MMMM的高危特征的高危特征 1 1号染色体畸变号染色体畸变 1p 1p的缺失常与较差的预后联系在一起的缺失常与较差的预后联系在一起 1q21 1q21扩增增加了扩增增加了MMMM进展的风险，常和减少的进展的风险，常和减少的5 5年生存率年生存率联系在一起；复发患者存在扩增的几率比新诊断的

30、患者要联系在一起；复发患者存在扩增的几率比新诊断的患者要高。高。根据细胞遗传学检测将患者分成不同危险组根据细胞遗传学检测将患者分成不同危险组标准风险组标准风险组 超倍体超倍体 t (11;14) t (11;14) t (6;14) t (6;14)中等风险组中等风险组 t (4;14) t (4;14) 13 13号染色体的缺失和亚倍体传统核型号染色体的缺失和亚倍体传统核型高危组高危组 17p13 (p53) 17p13 (p53) 缺失缺失 1q21 1q21扩增扩增 t (14;16) t (14;16) t (14;20) t (14;20)根据染色体标记物将患者分为不同危险组，以便进

31、行预后咨询、选择以根据染色体标记物将患者分为不同危险组，以便进行预后咨询、选择以及制定治疗方法及制定治疗方法多发性骨髓瘤的治疗方案多发性骨髓瘤的治疗方案 对于治疗的响应都是暂时的。在现有的治疗手段下，对于治疗的响应都是暂时的。在现有的治疗手段下，MM MM 还还不能完全治愈不能完全治愈 无症状性冒烟型无症状性冒烟型MM MM 患者在未治疗情况下常呈慢性病程持续患者在未治疗情况下常呈慢性病程持续很多年。冒烟型骨髓瘤患者并不需要主要治疗，因为需经很多年。冒烟型骨髓瘤患者并不需要主要治疗，因为需经历数月至数年时间才会发生疾病进展。这些患者将转化为历数月至数年时间才会发生疾病进展。这些患者将转化为症状

32、性骨髓瘤的风险终身存在，因此应密切随访。建议每症状性骨髓瘤的风险终身存在，因此应密切随访。建议每3-63-6个月的间隔进行观察。个月的间隔进行观察。 活动型活动型MMMM的患者开始可采用主要治疗的患者开始可采用主要治疗 MM MM 患者对于不同的细胞毒性药物不管是初始治疗或是患者对于不同的细胞毒性药物不管是初始治疗或是在复发后的治疗都可能响应在复发后的治疗都可能响应多发性骨髓瘤的治疗方案多发性骨髓瘤的治疗方案 大剂量化疗加干细胞支持治疗是适合移植的新诊断患者治大剂量化疗加干细胞支持治疗是适合移植的新诊断患者治疗计划中的关键组成部分疗计划中的关键组成部分可达到很高的缓解率可达到很高的缓解率 已知

33、伴已知伴t(4;14)t(4;14)或或del(17p)del(17p)的患者通常无进展生存期和总生存期较的患者通常无进展生存期和总生存期较短。一项研究中对比分析了新诊断的适合移植并且伴短。一项研究中对比分析了新诊断的适合移植并且伴t(4;14)t(4;14)或或del(17p)del(17p)的患者（的患者（6565岁以下）在移植治疗前采用硼替佐米和地塞米松岁以下）在移植治疗前采用硼替佐米和地塞米松或采用长春新碱、阿霉素及地塞米松（或采用长春新碱、阿霉素及地塞米松（VADVAD）作为主要治疗的结果。）作为主要治疗的结果。分析表明伴分析表明伴t(4;14)t(4;14)而不是而不是deldel

34、（17p17p）的患者采用硼替佐米作为主要）的患者采用硼替佐米作为主要治疗比治疗比VADVAD方案更能改善预后方案更能改善预后NCCNNCCN在在20142014年的指南中新增加了一批药物作为一类推荐和年的指南中新增加了一批药物作为一类推荐和地塞米松一起用于干细胞移植候选者地塞米松一起用于干细胞移植候选者 沙利度胺（针对肿瘤微环境）沙利度胺（针对肿瘤微环境） 来那度胺（针对肿瘤微环境）来那度胺（针对肿瘤微环境） 硼替佐米（蛋白酶体抑制剂）硼替佐米（蛋白酶体抑制剂）慢性淋巴性白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 一种缓慢发展的淋巴细胞性一种缓慢发展的淋巴细胞性白血病，特征是小的白血病，特征是小的B B淋巴淋

35、巴细胞在血液，骨髓和淋巴组细胞在血液，骨髓和淋巴组织中浸润织中浸润 一种单克隆性一种单克隆性B B细胞增生细胞增生 病程可以非常缓慢，接近正病程可以非常缓慢，接近正常的生存预期，到快速恶化常的生存预期，到快速恶化导致快速死亡导致快速死亡临床症状 大约有大约有2525患者没有症状，只是在常规患者没有症状，只是在常规CBCCBC检测中检测中淋巴细胞增多淋巴细胞增多 很多患者是由于淋巴结无痛性肿大而开始就医很多患者是由于淋巴结无痛性肿大而开始就医 多数患者可能出现：疲劳，运动耐受性降低，消瘦，多数患者可能出现：疲劳，运动耐受性降低，消瘦，无感染低烧，反复感染，盗汗，出血无感染低烧，反复感染，盗汗，出

36、血80%80%的患者在诊断时存在颈部、锁骨上或腋下淋巴的患者在诊断时存在颈部、锁骨上或腋下淋巴结无痛性肿大结无痛性肿大50%50%的患者有脾肿大的患者有脾肿大CLL 疾病分期疾病分期预后提示预后提示 两种广泛接受的疾病分期方法两种广泛接受的疾病分期方法BinetBinet和和RaiRai Binet Binet分期是基于淋巴结肿大，贫分期是基于淋巴结肿大，贫血和血小板减少为指标血和血小板减少为指标 Rai Rai分类基于淋巴细胞和白血病细分类基于淋巴细胞和白血病细胞在血液或骨髓中的积累程度胞在血液或骨髓中的积累程度 两种方法都仅仅依靠体格检查和常两种方法都仅仅依靠体格检查和常规检验，不需要作超

37、声，规检验，不需要作超声，CTCT或或MRIMRI 疾病分期有助于确定预后和决定何疾病分期有助于确定预后和决定何时开始治疗时开始治疗慢性淋巴性白血病的诊断慢性淋巴性白血病的诊断美国国家综合癌症网络（美国国家综合癌症网络（NCCN）指南）指南细胞遗传学水平的异常改变细胞遗传学水平的异常改变del(11q)/ATM del(11q)/ATM 5-10%5-10%ATMATM基因基因参与参与DNADNA修复途径，诱导细胞周期停滞和修复途径，诱导细胞周期停滞和DNADNA修复或修复或细胞死亡细胞死亡 11q 11q 缺失导致缺失导致ATMATM基因失活基因失活11q11q缺失预测存活时间减少和不良预后

38、缺失预测存活时间减少和不良预后 ATM ATM基因的信号传导对于治疗基因的信号传导对于治疗CLLCLL常用的抗癌药的敏感性息常用的抗癌药的敏感性息息相关，因此缺失导致对这些药物的抗药性息相关，因此缺失导致对这些药物的抗药性 11q 11q缺失经常与不伴有高微球蛋白的淋巴结肿大联系在一起缺失经常与不伴有高微球蛋白的淋巴结肿大联系在一起 del(13)(q14.3) del(13)(q14.3)（作为唯一的异常）与良好的生存相关（作为唯一的异常）与良好的生存相关 中位生存期中位生存期133133个月个月CLLCLL患者中最频繁的染色体异常，患者中最频繁的染色体异常，50%50%细胞遗传学水平的异常

39、改变细胞遗传学水平的异常改变del(17p)/p53del(17p)/p53缺失缺失 5-10%5-10%p53p53关键的肿瘤抑制基因关键的肿瘤抑制基因 细胞周期检查点细胞周期检查点 暂停细胞周期修复暂停细胞周期修复 给未修复的细胞传递细胞凋亡信号给未修复的细胞传递细胞凋亡信号p53p53突变和缺失也可以在没有染色体突变和缺失也可以在没有染色体17p17p缺失的情况下发生缺失的情况下发生p53p53缺失提示不良预后和耐药性缺失提示不良预后和耐药性p53p53缺失导致对标准化疗和化学免疫疗法缺失导致对标准化疗和化学免疫疗法( (包括烷化剂和嘌包括烷化剂和嘌呤类似物类药物呤类似物类药物) )的抗

40、药性的抗药性; ;但是有报告指出阿仑单抗对部但是有报告指出阿仑单抗对部分分p53p53缺失患者有效缺失患者有效 缺失不一定早期就出现，有时当患者对标准化疗有抗药性缺失不一定早期就出现，有时当患者对标准化疗有抗药性的时候出现缺失的时候出现缺失细胞遗传学水平的异常改变细胞遗传学水平的异常改变 染色体染色体1212三倍体三倍体 CLL CLL患者中常见的细胞遗传学异常患者中常见的细胞遗传学异常, , 20% 20% 提示中度预后提示中度预后 相当部分患者同时伴有相当部分患者同时伴有NOTCH1NOTCH1基因突变基因突变 当患者同时伴有当患者同时伴有1212三倍体和三倍体和NOTCH1NOTCH1基

41、因突变，提示更差基因突变，提示更差的预后的预后 在在6q 6q 位点的缺失位点的缺失 6q21 6q21缺失提示中度到较差预后缺失提示中度到较差预后 当同时伴有当同时伴有c-MYCc-MYC扩增时，提示差预后扩增时，提示差预后 相当一部分患者存在相当一部分患者存在6q23 (MYB6q23 (MYB基因基因) ) 缺失缺失 与到前淋巴细胞白血病（与到前淋巴细胞白血病（PLLPLL）的过渡相关；前淋巴细）的过渡相关；前淋巴细胞白血病是一种更具侵袭性的疾病胞白血病是一种更具侵袭性的疾病FISHFISH检测到的异常与患者生存的关系检测到的异常与患者生存的关系CLL的治疗方案的治疗方案 有症状的患者才

42、需要接受治疗有症状的患者才需要接受治疗明显的明显的B B症状症状不是由自身免疫现象引起的血细胞减少不是由自身免疫现象引起的血细胞减少由淋巴结肿大，脾肿大或肝肿大引起的症状或并发由淋巴结肿大，脾肿大或肝肿大引起的症状或并发症症淋巴细胞倍增时间淋巴细胞倍增时间6 30,000/30,000/微升的患者中）微升的患者中）常规治疗不见效的自身免疫性贫血和常规治疗不见效的自身免疫性贫血和/ /或血小板减或血小板减少少CLLCLL的治疗方案的治疗方案 对于早期无症状患者的治疗方案对于早期无症状患者的治疗方案 Binet Binet分期分期A A和和B B没有活动型疾病表征；没有活动型疾病表征；RaiRai

43、分期分期0,I0,I和和IIII没没有活动型疾病表征有活动型疾病表征 烷化剂治疗对于早期患者并不能提高患者生存烷化剂治疗对于早期患者并不能提高患者生存 应采用观察和等待的手段应采用观察和等待的手段 每隔每隔3-123-12个月要进行血细胞计数和临床检查个月要进行血细胞计数和临床检查 对于早期无症状的高危患者对于早期无症状的高危患者高危的定义是指具备不良高危的定义是指具备不良预后的生物标记的患者，例如预后的生物标记的患者，例如del (17p) del (17p) 和和/ /或者或者del del (11q)(11q)，可以考虑参加临床药物试验，可以考虑参加临床药物试验CLLCLL患者发生其它恶

44、性肿瘤的风险增加患者发生其它恶性肿瘤的风险增加 支持疗法支持疗法-别嘌呤醇，别嘌呤醇，G-CSFG-CSF，血液和血小板输注，免疫球，血液和血小板输注，免疫球蛋白，抗生素等能减轻疾病带来的不适蛋白，抗生素等能减轻疾病带来的不适CLL的治疗方案的治疗方案CLL的治疗方案 对于晚期的具备活动性表征的患者的治疗方案对于晚期的具备活动性表征的患者的治疗方案 Binet Binet分期分期A A和和B B具备活动性表征；具备活动性表征；RaiRai分期分期0,I0,I和和IIII具备活具备活动性表征或者动性表征或者RaiRai分期分期III-IVIII-IV 一线治疗一线治疗 嘌呤核苷类似物，烷化剂，和

45、生物制剂，往往组合在一嘌呤核苷类似物，烷化剂，和生物制剂，往往组合在一起给药；组合用药比单独用药表现出较高的反应率和更长起给药；组合用药比单独用药表现出较高的反应率和更长的生存期的生存期 氟达拉滨，环磷酰胺和利妥昔单抗（氟达拉滨，环磷酰胺和利妥昔单抗（FCRFCR）广泛地用于一）广泛地用于一线治疗和以前接受过其它治疗方案的患者线治疗和以前接受过其它治疗方案的患者 苯丁酸氮芥和苯丁酸氮芥和ObinutuzumabObinutuzumab组合对组合对CLLCLL患者的一线治疗患者的一线治疗(2013 (2013 美国美国FDAFDA批准批准) ) 具有具有del(17p)/p53 del(17p)

46、/p53 和和/ /或或del(11q)del(11q)的患者对于烷化剂或的患者对于烷化剂或嘌呤核苷类似物没有持久的响应嘌呤核苷类似物没有持久的响应 阿仑单抗阿仑单抗抗抗CD52CD52药物药物对对del(17p) or p53 del(17p) or p53 缺失的患缺失的患者中具有一定疗效者中具有一定疗效CLL的治疗方案 对于标准治疗方案产生抗药性的对于标准治疗方案产生抗药性的CLLCLL患者患者 如果患者对过去的一线治疗有过较长时间的应答，该治疗如果患者对过去的一线治疗有过较长时间的应答，该治疗可以重复使用可以重复使用 干细胞移植干细胞移植异体移植是唯一可能治愈的治疗手段异体移植是唯一可

47、能治愈的治疗手段 抑制剂和单克隆抗体治疗抑制剂和单克隆抗体治疗 阿仑单抗阿仑单抗单独给药或联合治疗；单独给药或联合治疗； 来那度胺来那度胺- -单独给药或单独给药或联合治疗；联合治疗； 靶向抗靶向抗CD20CD20单克隆抗体单克隆抗体ofatumumabofatumumab用于治疗对氟用于治疗对氟达拉滨和达拉滨和/ /或阿仑单抗产生抗药性的患者；或阿仑单抗产生抗药性的患者； 大剂量甲基强的大剂量甲基强的松对于高危的松对于高危的CLLCLL患者有效，与患者有效，与p53p53基因是否变化无关，对于基因是否变化无关，对于del(17p)del(17p)的患者也有一定的疗效；的患者也有一定的疗效；IbrutinibIbrutinib：BrutonsBrutons酪酪氨酸激酶（氨酸激酶（BTKBTK）抑制剂）抑制剂-2014FDA-2014FDA批准用于已经接受过至少一批准用于已经接受过至少一轮其它治疗方案的轮其它治疗方案的CLLCLL患者；虽然患者；虽然del(p17)del(p17)的患者对的患者对IbrutinibIbrutinib有反应，但是反应不能持久，比没有有反应，但是反应不能持久，比没有del(17p)del(17p)的病的病人要容易复发人要容易复发LOGO