CML一线伊马替尼治疗后转换治疗课件.ppt

1、1 CML一线伊马替尼治疗后的转换治疗一线伊马替尼治疗后的转换治疗 2 目目 录录 指南的推荐指南的推荐 二代二代TKI二线治疗的数据解读二线治疗的数据解读 二代二代TKI 尼洛替尼及达沙替尼的选择尼洛替尼及达沙替尼的选择 其他治疗方法的选择其他治疗方法的选择31.中国慢性髓性白血病（CML）诊疗指南(2013).2.中华医学会血液学分会. 中国血液学杂志. 2011;32(6):426-4322013年中国CML指南-CML慢性期伊马替尼一线治疗后调整强调了疗效不佳时应及时更换二代TKI42013ELN 伊马替尼，伊马替尼，尼洛替尼和达沙替尼一线治疗的疗效评价标准尼洛替尼和达沙替尼一线治疗的

2、疗效评价标准红色红色= 细胞遗传学反应细胞遗传学反应转换治疗！Baccarani M, et al. Blood 2013; 122: 885-892.等待等待 & 密切监测！密切监测！5NCCN指南：3个月未达EMR建议考虑早期转换至二代TKI6 目目 录录 指南的推荐指南的推荐 二代二代TKI二线治疗的数据解读二线治疗的数据解读 二代二代TKI 尼洛替尼及达沙替尼的选择尼洛替尼及达沙替尼的选择 其他治疗方法的选择其他治疗方法的选择77二线治疗 -不耐受部分8NOVEL研究：80%以上的伊马替尼相关 AEs换用尼洛替尼之后获得改善或消除一项针对伊马替尼不耐受或耐药CML-CP/AP患者换用尼

3、洛替尼后安全性、疗效分析的非盲、单臂、多中心、观察性研究（N=85）主要目标：收集尼洛替尼400mg bid患者长期安全性数据次要目标：疗效数据2015ASH .Kuo CY PosterAbstract #15939换用达沙替尼治疗3个月后伊马替尼相关不良事件的转归情况（n=事件数）慢性、慢性、1-2级非血液学伊马替尼相关级非血液学伊马替尼相关AEs患者转换患者转换达沙替尼治疗达沙替尼治疗ASH 2015 一项多中心、开放IV期临床试验，旨在探索伊马替尼治疗中出现慢性、1-2级非血液学AEs患者换用 达沙替尼100mg QD后AEs改善情况 入组条件： 按照ELN 2013一线TKI治疗反应

4、评价标准，伊马替尼治疗伊马替尼治疗3、6、12个月未失败个月未失败且1年内伊马替尼相关的慢性、1-2级非血液学AEs持续2月以上或复发超过3次 39例入组患者，中位年龄57岁，31%患者超过65岁，49%患者伊马替尼患者伊马替尼剂量不足剂量不足400mg，中位治疗时间47个月个月；伊马替尼最佳治疗反应PCyR 5%, CCyR 69%, MMR 69% Dong-Wook Kim. et al. ASH 2015 Abstract 1575Blood. 2011 May 26;117(21):5600-6非血液学AEs是引起伊马替尼不耐受最常见的原因，结果表明伊马替尼-尼洛替尼非血液学AEs交

5、叉不耐受发生的频率非常低Blood. 2011 May 26;117(21):5600-6换用尼洛替尼治疗后，曾经出现的不良反应可能不再出现皮疹/皮肤毒性体液潴留腹泻肝脏毒性肌痛/关节痛27019021011610010203040接受伊马替尼治疗出现副作用的患者换用尼洛替尼后出现这些副作用的患者非常少发生率（%）慢性期患者（慢性期患者（N = 95）/加速期患者（加速期患者（N=27）Cortes JE, et al. Blood. 2011;117(21):5600-6. TAS1508259什么时候转换达希纳治疗？小 结v大多数患者转化至尼洛替尼后改善或消除了伊马替尼相关AEv转换至尼洛

6、替尼后可获得更深分子学反应v换用尼洛替尼后大多数患者生活质量改善1515二线治疗 -疗效不满意部分ENESTcmr ：CML-CP 和仍有残留病变的患者转换为尼洛替尼更易获得深层分子学反应入组标准:Ph+ CML-CP患者经伊马替尼治疗2年CCyR仍可检测到BCR-ABLa CCyR，完全细胞遗传学反应； Ph+，费城染色体阳性；QD，一日一次a 通过实时定量聚合酶链反应 （RQ-PCR），敏感性 4.5 logs b 依据先前伊马替尼治疗时间（ 36个月或 36个月）和先前干扰素治疗时间（无， 12个月或 12个月）随机分层c 依据研究计划，从尼洛替尼到伊马替尼的交换是不允许的研究治疗时间:

7、 4年尼洛替尼 400 mg BID (n = 104)交换c伊马替尼维持相同剂量(n = 103)尼洛替尼 400 mg BID (n = 46)随机b 2年伊马替尼400-600 mg QDn伊马替尼组患者在下列情况下允许换用尼洛替尼400 mg BID：24个月仍可检测到的BCR-ABL任何时间：依据治疗标准，治疗失败或确定（ 2 连续评估）丧失治疗反应（主要分子学反应 MMR; BCR-ABLIS 0.1%)46名因以下原因换用尼洛替尼400 mg BID：研究治疗2年后仍可检测的BCR-ABL（n = 41），治疗失败（n = 3），或不可检测到BCR-ABL（n = 2）n主要终点

8、：在第3年BCR-ABL检测不到的率，使用 RQ-PCR 敏感性 4.5 logsn次要和探索性终点包括在或到达选定时间点的MR4.5 率（总率或相对基线反应水平率），一段时间内BCR-ABLIS水平，无事件生存率（EFS）， 生存率和安全性Hughes TP, et al. Haematologica. 2015;100:abstract P229.试验结束时患者状态未完成分配药物的试验尼洛替尼试验治疗完成伊马替尼试验治疗完成交换后中止交换前中止患者数，n完成分配药物的试验未完成分配药物的试验完成分配药物的试验Hughes TP, et al. Haematologica. 2015;100

9、:abstract P229.获得MR4.5患者比例, %P = .0006a 到12个月 到24个月 21% 到36个月 19%P = .0020a 22%尼洛替尼伊马替尼nP = .0015a仅考虑换药前治疗反应时，伊马替尼组中28%基线时未获得MR4.5患者在48个月时获得MR4.5 基线未获得MR4.5 患者中，MR4.5累积发生率（除换药后获得的反应） 到48个月 24%P = .0004aa P 值极小并仅提供描述性结果Hughes TP, et al. Haematologica. 2015;100:abstract P229.首次获得MR4.5的时间（ITT人群）获得MR4.5

10、的中位时间在尼洛替尼组是24.0个月在伊马替尼组在48个月时仍未获得MR4.5 月0369121518212427303336394245480102030405060708090100获得MR4.5患者比例, %尼洛替尼伊马替尼（包括换药后获得的反应）审查伊马替尼 （换药前获得的反应）Hughes TP, et al. Haematologica. 2015;100:abstract P229. 换用尼洛替尼治疗的患者中BCR-ABLIS 水平随时间 变化情况(n = 46)尽管在BCR-ABLIS 水平既往伊马替尼治疗中保持相对稳定，换用尼洛替尼治疗后迅速下降，（图 6）；其中13例（28

11、%）使用尼洛替尼在3-4年研究治疗中首次获得MR4.5 10010 10.10.010.0010.00010.00001036912151821242730333639424548MR4.5月n = 46n = 45n = 44n = 46n = 44n = 45n = 43n = 43n = 43n = 42n = 41n = 41n = 40n = 40n = 37n = 38n = 35MMRBCR-ABLIS, %Hughes TP, et al. Haematologica. 2015;100:abstract P229.维持伊马替尼治疗的患者中BCR-ABLIS 水平随时间变化情况

12、 (n = 37)适合换药但仍维持伊马替尼治疗的患者BCR-ABLIS 水平在24到48个月相对稳定 ； 其中8例（22%）使用伊马替尼在3-4年研究治疗中首次获得MR4.510010 10.10.010.0010.00010.00001036912151821242730333639424548BCR-ABLIS, %月n = 36n = 37n = 36n = 37n = 37n = 37n = 36n = 37n = 36n = 35n = 35n = 36n = 35n = 33n = 31n = 27n = 23MR4.5MMRHughes TP, et al. Haematolog

13、ica. 2015;100:abstract P229.获得获得CCyR(0% Ph+)的的CML-CP患患者者 ，但伊马替尼治，但伊马替尼治疗疗18个月仍未获个月仍未获得得MMR入组Nilotinib 400 mg BID (N = 45)BID, twice daily.24个月终期分析日本一项日本一项IV期，多中心，单臂，非盲研究期，多中心，单臂，非盲研究12个月中期分析 All patients. Postbaseline mutational analyses were performed retrospectively on patient samples.月SENSOR 研究：C

14、ML-CP患者伊马替尼治疗获得次佳分子学反应换用尼洛替尼的临床疗效EHA 2015 Abstract E11011-24个月分子学反应12个月MMR 率、MR4率、MR4.5率分别为51.1% (95% CI, 35.8%-66.3%) 、6.7% (95% CI, 1.4%-18.3%)、4.4% (95% CI, 0.5%-15.1%), 24个月月 MMR 率、MR4率、MR4.5l率 分别为 66.7% (95% CI, 51.0%-80.0%) 、11.1% (95% CI, 3.7%-24.1%)、6.7% (95% CI, 1.4%-18.3）EHA 2015 Abstract

15、E1101累积MMR率、MR4率、MR4.5率24个月累积MMR率、MR4率、MR4.5率分别为75.6%, 13.3%, and 6.7%持续MMR率为51.1% (95% CI, 35.8%-66.3%)Note: In this graph, samples with ABL1 10%,该患者在5.4个月时进展为急变期，在9.4个月时死亡；无其他患者在研究中出现疾病进展或死亡 。EHA 2015 Abstract E1101ASCO 201127尼洛替尼治疗尼洛替尼治疗CML非干预性研究非干预性研究ASH 2015nNOVEL：台湾：台湾12家中心开展的开放，单臂，伊马替尼耐药家中心开展

16、的开放，单臂，伊马替尼耐药不耐受不耐受CML慢性期和加速期患者转为尼洛替尼慢性期和加速期患者转为尼洛替尼 治疗的非干预性研究治疗的非干预性研究n85名患者（慢性期名患者（慢性期76名，加速期名，加速期9名）被纳入，中位年龄名）被纳入，中位年龄47岁（岁（21-85岁），男性占岁），男性占56.5%，中位病程，中位病程20.3月（月（1.4-287.7月），月）， 19名患者曾名患者曾接受过达沙替尼治疗接受过达沙替尼治疗n转换治疗时，转换治疗时，52名（名（61.2%）患者进行了）患者进行了BCR-ABL突变检测，突变检测，7名（名（8.2%）患者检出突变，包括为）患者检出突变，包括为E450G

17、，E543A,F317L,F486S,G250E,M244V,M351T54名（63.5%）患者完成观察研究换药时检出BCR-ABL突变组患者，获得MMR中位时间为37月，无突变及未检测患者组为16.9月AP患者中位OS 42.3月（95%CI，4.4-42.3），PFS42.3月（95%CI，3.3-42.3）Ching-Yuan Kuo. et al. ASH 2015 Abstract 1593ASCO 201128n研究设计研究设计澳大利亚多中心研究，共纳入澳大利亚多中心研究，共纳入210例新诊断的例新诊断的CML-CP患者患者所有患者接受伊马替尼所有患者接受伊马替尼600mg/d治疗

18、，第治疗，第22天时检测药物浓度，如果天时检测药物浓度，如果1000ng/mL，则将，则将剂量提高至剂量提高至800mg/d定期评估分子学反应（定期评估分子学反应（BCR-ABL：3个月个月10%；6个月个月1%；12个月个月0.1% ）TOPS研究研究*发表前，相应时间未达到分子学反应的患者允许先提高一次伊马替尼剂量再换发表前，相应时间未达到分子学反应的患者允许先提高一次伊马替尼剂量再换药（队列药（队列1），），TOPS研究发表后改为未达到分子学反应直接换用二代研究发表后改为未达到分子学反应直接换用二代TKI（队列（队列2）*TOPS研究即TKI优化和选择研究，于2010年发表，是一项对伊马

19、替尼400mg/d和800mg/d进行比较的III期随机对照研究，该研究显示，在CML-CP患者中，为达到MMR的治疗目标，使用800mg/d伊马替尼并无额外获益，且800mg/d伊马替尼难以长期维持Blood. 2015 Feb 5;125(6):915-23.CML-CP患者（n=210）伊马替尼600mg/d1000ng/mL伊马替尼600mg/d分子生物学反应检测：BCR-ABL1：3个月10%6个月1%12个月0.1%如果患者使用伊马替尼600mg/d，先提高至800mg/d如果患者使用伊马替尼800mg/d，换用尼洛替尼400mg BIDD22药物浓度任意时间点未达标无论先前伊马替

20、尼剂量如何，均直接换用尼洛替尼400mg BID再治疗3个月后仍未达标队列1队列2TIDEL-II研究：根据研究：根据312个月的分子学反应调整治疗个月的分子学反应调整治疗ASCO 201129Blood. 2015 Feb 5;125(6):915-23.3个月6个月12个月治疗3个月BCR-ABL10%治疗6个月BCR-ABL1%未获得MMR伊马替尼治疗换用二代TKI治疗TIDEL-II研究：根据研究：根据312个月的分子学反应调整治疗个月的分子学反应调整治疗ASCO 201130n该调整方案总体疗效较好该调整方案总体疗效较好12个月个月MMR率：率：60.9%，24个月个月MMR率：率：

21、78.1%，24个月个月CMR率：率：25.2%32例患者（例患者（15%）换用二代）换用二代TKI后获得后获得MMRBlood. 2015 Feb 5;125(6):915-23.随访时间（年）随访时间（年）总人群（n=210）的累积MMR率（%）总人群（n=210）的累积CMR率（%）TIDEL-II研究研究ASCO 201131TIDEL-II研究研究n使用伊马替尼一线治疗，选择适当的换药时机换用二代使用伊马替尼一线治疗，选择适当的换药时机换用二代TKI，可，可以取得优秀的分子学反应和生存结果；以取得优秀的分子学反应和生存结果；n基于疗效、安全性和经济考量，这样的治疗策略可能优于二代基于

22、疗效、安全性和经济考量，这样的治疗策略可能优于二代TKI普遍使用于一线的治疗方式。普遍使用于一线的治疗方式。Yeung DT. et al Blood. 2015 Feb 5;125(6):915-23.ASCO 201132n单中心回顾性研究，共纳入单中心回顾性研究，共纳入20052012年未经选择的新诊断年未经选择的新诊断CML-CP患者共患者共91例例n所有患者接受标准伊马替尼所有患者接受标准伊马替尼400mg/d治疗治疗n剂量调整方案：剂量调整方案：20052009年，伊马替尼治疗年，伊马替尼治疗6个月未获得部分细胞学反应和个月未获得部分细胞学反应和/或或12个月未获得个月未获得CCy

23、R的患者将伊马替尼剂量提高的患者将伊马替尼剂量提高至至600800mg/d20092011年，符合年，符合ELN指南指南2009版指南中版指南中“反应不佳（反应不佳（Suboptimal）”标准（标准（3个月未获得个月未获得CyR即即Ph+95%；6个月未获得个月未获得PCyR即即Ph+35%；12个月个月PCyR即即Ph+1%35%）的患者提高伊马替尼剂量）的患者提高伊马替尼剂量20112012年，伊马替尼治疗期间未获得最佳反应（年，伊马替尼治疗期间未获得最佳反应（Optimal）的患者均直接换用二代）的患者均直接换用二代TKI（达沙替尼和尼洛替尼（达沙替尼和尼洛替尼）在研究的最后几个月，伊

24、马替尼治疗在研究的最后几个月，伊马替尼治疗3个月个月BCR-ABLIS10%的患者也直接换用二代的患者也直接换用二代TKI研究设计33例患者调整治疗的原因伊马替尼治疗患者（n=91）末次随访时仍在接受伊马替尼治疗（n=54）获得CMR4后停用伊马替尼（n=4）治疗调整（n=33）高剂量伊马替尼（n=11）达沙替尼（n=11）尼洛替尼（n=10）伯舒替尼（n=1）达沙替尼（n=3）尼洛替尼（n=1）91例患者的治疗调整情况意大利回顾性研究：意大利回顾性研究：312个月反应不佳的患者早期调整治疗个月反应不佳的患者早期调整治疗剂量调整方案：20052009年，伊马替尼治疗6个月未获得部分细胞学反应和

25、/或12个月未获得CCyR的患者将伊马替尼剂量提高至600800mg/d20092011年，符合ELN指南2009版指南中“反应不佳（Suboptimal）”标准（3个月未获得CyR即Ph+95%；6个月未获得PCyR即Ph+35%；12个月PCyR即Ph+1%35%）的患者提高伊马替尼剂量20112012年，伊马替尼治疗期间未获得最佳反应（Optimal）的患者均直接换用二代TKI（达沙替尼和尼洛替尼）在研究的最后几个月，伊马替尼治疗3个月BCR-ABLIS10%的患者也直接换用二代TKI Cerrano M. et al Am J Hematol. 2013 Oct;88(10):838-

26、42. ASCO 201133观察时间（月）累积发生率91例患者的总体治疗反应n该组患者的总体治疗反应较好，该组患者的总体治疗反应较好，12个月个月CCyR率为率为86%，24个月个月CCyR率为率为93%；12、24和和48个月的个月的MMR率分别为率分别为44%、69%和和87%，随访，随访期间（中位时间：期间（中位时间：57个月）共有个月）共有62%的患者达到的患者达到MR4.0n共有共有22例例CML-CP患者换用二代患者换用二代TKI达沙替尼、尼洛替尼或伯舒替尼，达沙替尼、尼洛替尼或伯舒替尼，其中其中16例获得稳定的例获得稳定的MMR，10例获得例获得MR4.0，6例患者仅获得例患者

27、仅获得CCyR22例换用二代TKI患者的治疗反应根据根据312个月的治疗反应早期换用二代个月的治疗反应早期换用二代TKI的策略总体疗效较好的策略总体疗效较好 Cerrano M. et al Am J Hematol. 2013 Oct;88(10):838-42. ASCO 201134意大利回顾性研究意大利回顾性研究 研究结果提示一线伊马替尼治疗，将不耐受和细胞遗传学/分子生物学反应不佳的患者及时换用二代TKI，和一线使用二代TKI可能同样有效（MMR，MR4.0，PFS），但是在不良反应管理、总体费用等方面可能具有优势。 Cerrano M. et al Am J Hematol. 20

28、13 Oct;88(10):838-42. Mercury 729HQ11NP019 June 2011国内单中心尼洛替尼早期转换数据Hematology. 2015 Jul 17. Epub aheadMercury 729HQ11NP019 June 2011一线伊马替尼治疗的患者 n=495治疗3个月3个月时 BCR-ABL1 10%n=117根据2013年ELN指南46例患者处于警告栏26例患者继续使用伊马替尼20例早期换用尼洛替尼Hematology. 2015 Jul 17. Epub ahead国内单中心尼洛替尼早期转换数据78例患者处于失败栏25例患者继续使用伊马替尼53例患者

29、换用2G-TKIs其中11例增加至600mg/d,8例增加至800mg/d46例换用尼洛替尼7例换用达沙替尼Mercury 729HQ11NP019 June 2011失败组IM治疗6月与2-TKIs治疗3月时分子学检测结果Hematology. 2015 Jul 17. Epub ahead继续用伊马替尼组换用2代TKIs组Mercury 729HQ11NP019 June 2011失败组继续IM治疗与换用2-TKIs疗效比较Hematology. 2015 Jul 17. Epub ahead警告状态组IM治疗6月与2-TKIs治疗3月分子学结果Hematology. 2015 Jul 1

30、7. Epub ahead继续用伊马替尼组换用尼洛替尼组警告状态组继续IM治疗与换用2-TKIs疗效比较82.1% vs. 41.2%61.5% vs 18.6%Hematology. 2015 Jul 17. Epub ahead警告状态组继续IM治疗与换用2-TKIs疗效比较82.1% vs. 41.2%61.5% vs 18.6%Hematology. 2015 Jul 17. Epub ahead中位随访34个月，虽然PFS、EFS在继续服用伊马替尼组VS换用尼洛替尼组之间无显著统计学差异，但是，在继续服用伊马替尼组出线2例(7.7%, 2/26)急变期进展病例，在换用尼洛替尼组未出现

31、疾病进展病例。Mercury 729HQ11NP019 June 2011小小 结结n疗效不佳、失败、不耐受的情况下转换二代TKI治疗，取得更好的疗效n越早转换，疗效越好n不主张增加伊马替尼剂量n一线伊马替尼治疗洽当的转换治疗可以取得二代TKI一线治疗相似的疗效Mercury 729HQ11NP019 June 2011 目目 录录n指南的推荐n二代TKI二线治疗的数据解读n二代TKI 尼洛替尼及达沙替尼的选择n其他治疗方法的选择ASCO 2011442013年中国CML指南-二代TKI的选择进一步强调根据激酶突变指导用药1.中国慢性髓性白血病（CML）诊疗指南(2013).2.NCCN Cl

32、inical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines ). Chronic Myelogenous Leukemia（Version 4.2013）二代TKI的选择均可引起QT间期的延长u胰腺炎病史的患者避免使用尼洛替尼；u对于存在包括外周动脉闭塞性疾病在内的血管方面疾病高危因素的患者，在尼洛替尼使用之前以及使用过程中应当严格评估风险并密切观察；明确合并外周动脉闭塞性疾病患者禁用尼洛替尼；u达沙替尼应用引起浆膜腔积液、出血症状的发生比例较高；u合并肺动脉高压患者禁用达沙替尼；T315IF317L/V/I/C，V299L，T315AY25

33、3H，E255K/V，F359C/V/I 合并症用药二者均耐药尼洛替尼有效达沙替尼有效二种TKIs均应避免合并使用CYP3A4诱导剂或抑制剂达沙替尼使用过程中应避免长期合并使用质子泵及H2受体阻断剂尼洛替尼为CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6以及UGT1A1的竞争性抑制剂药物选择的规范化：施达赛是唯一具有急变期适应症的二代TKI治疗伊马替尼耐药或不耐受治疗伊马替尼耐药或不耐受CMLCML尼洛替尼（达西纳）中国产品说明书达沙替尼（施达赛）中国产品说明书45Mercury 729HQ11NP019 June 2011 目目 录录n指南的推荐n二代TKI二线治疗的数据解读n二代TKI 尼洛替尼

34、及达沙替尼的选择n其他治疗方法的选择其他治疗方法的选择其他治疗方法的选择n伯舒替尼、普那替尼伯舒替尼、普那替尼n有条件的病人同时建议有条件的病人同时建议Allo-HsctAllo-Hsctn新药临床试验新药临床试验n进展期的病人联合化疗进展期的病人联合化疗nTKITKI联合干扰素治疗慢性期联合干扰素治疗慢性期n阿糖胞苷联合干扰素阿糖胞苷联合干扰素转换二代TKI治疗的时机及二代TKI的选择（总结）n疗效不佳、失败、不耐受的情况下转换，越早转换，疗效越好，不主张增加伊马替尼剂量。n患者追求目标较高达UMRD可以考虑（但转换后有可能不耐受或达不到更高的目标）n根据适应症、突变类型、合并症、合并用药的

35、情况、医保政策、援助政策、年龄及经济花费等充分考虑选用不同的二代TKI.n有条件的病人建议Allo-Hsct49谢谢 谢谢50尼洛替尼尼洛替尼400mg伊马替尼伊马替尼400-600mg对于在基线时并未达到对于在基线时并未达到MMR的患者的患者转换尼洛替尼治疗后，更多患者达到转换尼洛替尼治疗后，更多患者达到MR4.5甚至检测不到甚至检测不到Bcr-Abl转录本转录本在在2年的随访中，留在伊马替尼组的患者，没有年的随访中，留在伊马替尼组的患者，没有1例达到确认的例达到确认的MR4.5，也没有，也没有1例达确认例达确认无法检测到无法检测到Bcr-Abl转录本转录本转换到尼洛替尼治疗组后，转换到尼洛

36、替尼治疗组后，诱导了更深层次的分子学缓解诱导了更深层次的分子学缓解Hughes TP, et al. Blood. 2014;124(5):729-36.TAS150825951换用尼洛替尼治疗后，曾经出现的不良反应可能不再出现皮疹/皮肤毒性体液潴留腹泻肝脏毒性肌痛/关节痛27019021011610010203040接受伊马替尼治疗出现副作用的患者接受伊马替尼治疗出现副作用的患者换用尼洛替尼后出现这些副作用的患者非常少换用尼洛替尼后出现这些副作用的患者非常少发生率（发生率（%）慢性期患者（N = 95）/加速期患者（N=27）Cortes JE, et al. Blood. 2011;117

37、(21):5600-6. TAS150825952NCCN 2014 & ELN 2013指南意见不一致3个月疗效评估若BCR-ABL 10%NCCN 2014：推荐换用其他治疗ELN 2013：推荐等待并加强监测若6个月BCR-ABL 10%，则推荐换用其他治疗中国2013指南：原方案治疗转换二代TKI53总总 结结TKI治疗获得稳定深度分子学反应的患者TFR可能是未来的治疗目标Nilotinib 较Imatinib具有更快、更深的分子学分应，可能会使更多患者获得TFR影响TFR成功率的相关因素目前仍在研究探索阶段丧失 MMR可能是分子学复发的合理标准，过于严苛的无复发生存定义可能会导致不必

38、要的再次治疗密切分子学监测及时发现复发患者，再次进行TKI治疗后患者依然敏感TKI联合免疫治疗、干细胞清除治疗可能会使更多患者实现TFR542013 ASH:法国法国 Centre Hospitalier Lyon Sud: MMR获得时间显著影响获得时间显著影响CMR的获得的获得Blood November 15, 2013 vol. 122 no. 21 2721 法国 Centre Hospitalier Lyon Sud 55什么时候转换达希纳治疗？56影响伊马替尼血浆浓度的药物升高伊马替尼血浆浓度药物升高伊马替尼血浆浓度药物阿瑞吡坦阿瑞吡坦 克拉仙霉素克拉仙霉素红霉素琥珀酸酯红霉素琥

39、珀酸酯依曲康唑依曲康唑酮康唑酮康唑降低伊马替尼血浆浓度药物降低伊马替尼血浆浓度药物卡马西平卡马西平 地塞米松地塞米松贯叶连翘贯叶连翘苯巴比妥苯巴比妥 苯妥英苯妥英利福布汀利福布汀利福平利福平利福喷丁利福喷丁 NCCN201057伊马替尼导致其血浆浓度改变的药物伊马替尼导致其血浆浓度改变的药物NCCN201058ELN和和NCCN 3个月治疗目标定义：个月治疗目标定义： BCR-ABL1 10%Baccarani M, et al. Blood. 2013;122(6):872-84. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Chronic

40、Myelogenous Leukemia. V1.2015.59ELN指南并未推荐指南并未推荐3个月未达到治疗目标的个月未达到治疗目标的患者转换治疗患者转换治疗Between optimal and failure, there is an intermediate warning zone requiring more frequent monitoring. 一线伊马替尼、尼洛替尼治疗，介于治疗失败和疗效满意之间，为警告区域，需更频繁监测需更频繁监测。However, the conclusion of the panel is that a single measurement of B

41、CR-ABL transcripts level is not sufficient to define failure necessitating a change of treatment, whereas two tests, at 3 and 6 momths, and supplementary tests in between, provide more support for the decision to change the treatment. ELN专家委员会得出结论，仅一次评估BCR-ABL转录本水平不足以不足以确定治疗失败从而转换治疗，应两次测试，在3和6个月，和两个

42、时间点间补充检测，可以为转换治疗提供更多支持Baccarani M, et al. Blood. 2013;122(6):872-84. 602013ELN 伊马替尼，伊马替尼，尼洛替尼和达沙替尼一线治疗的疗效评价标准尼洛替尼和达沙替尼一线治疗的疗效评价标准红色红色= 细胞遗传学反应细胞遗传学反应转换治疗！Baccarani M, et al. Blood 2013; 122: 885-892.等待等待 & 密切监测！密切监测！61NCCN指南：3个月未达EMR建议考虑早期转换至二代TKI62伊马替尼失败患者的药物治疗选择伊马替尼失败患者的药物治疗选择二代TKI*不耐受反应欠佳选择达沙替尼：选

43、择达沙替尼： 存在存在 Y253H、E255K/V、F359C/V/I突变突变 胰腺炎、糖尿病、电解质紊乱胰腺炎、糖尿病、电解质紊乱选择尼洛替尼：选择尼洛替尼： 存在存在 F317L/L、V299L、T315A突变突变 水钠潴留、胸腔积液、肺动脉高压、胸科病水钠潴留、胸腔积液、肺动脉高压、胸科病史、免疫病史、出血事件、心脏疾病病史史、免疫病史、出血事件、心脏疾病病史* * 若为若为T315I突变，则选择突变，则选择allo-HSCT或临床试验或临床试验失败中华血液学杂志，2013年5月第34卷第5期，464-47063伊马替尼失败患者的药物治疗选择伊马替尼失败患者的药物治疗选择二代TKI*不耐受反应欠佳选择达沙替尼：选择达沙替尼： 存在存在 Y253H、E255K/V、F359C/V/I突变突变 胰腺炎、糖尿病、电解质紊乱胰腺炎、糖尿病、电解质紊乱选择尼洛替尼：选择尼洛替尼： 存在存在 F317L/L、V299L、T315A突变突变 水钠潴留、胸腔积液、肺动脉高压、胸科病水钠潴留、胸腔积液、肺动脉高压、胸科病史、免疫病史、出血事件、心脏疾病病史史、免疫病史、出血事件、心脏疾病病史* * 若为若为T315I突变，则选择突变，则选择allo-HSCT或临床试验或临床试验失败中华血液学杂志，2013年5月第34卷第5期，464-470