血液科革兰阳性菌感染治疗策略课件.ppt

1、血液科患者粒细胞缺乏后感染的特点合理的经验性治疗革兰阳性菌血流感染的方案达托霉素经验性治疗革兰阳性菌血流感染的一线选择非感染性发热（2-6%）不明原因发热（45-50%）血培养确诊的感染（25-30%）临床诊断的感染（20-25%）注：数据收集自Texas M. D. Anderson Cancer Center厌氧菌感染（0-4%）单一G+菌感染（45-50%）多种微生物感染（25-30%）单一G-菌感染（15-20%）中性粒细胞缺少患者发热的分类粒缺患者发热后的血培养结果Kenneth V.I. Rolston. Management of the Neutropenic Patient

2、with Fever. Springer,2011.中性粒细胞缺乏后发热的患者，其中血培养能确诊病原菌的约占25-30%，大部分为不明原因发热，而血培养阳性结果中，G+菌至少占45-50%。112次院内感染血培养阳性率血培养阳性结果的菌种分布其中血培养多次阳性患儿6例，血培养单次阳性患儿12例。血培养检出革兰阳性菌16次(57.0)，革兰阴性菌12次(43.0)。儿童急性白血病院内感染临床观察，中国小儿血液与肿瘤杂志，2012；17（1）：22-25回顾性研究，纳入43名急性白血病儿童的246次住院史进行分析，治疗期间存在不同程度的粒细胞减少，共发生院内感染112例，发热患儿的血培养阳性率为2

3、5%。注：结果来自皮肤黏膜、血液和尿液的培养结果，共采集到3624例菌株。血液系统恶性肿瘤患者粒缺发热的细菌培养结果变化1.Mebis J, Jansens H, et al，Infect Drug Resist. 2010;3:53-61.2.中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南3624例菌株1中，G+菌占主要部分，约53.2%，值得重视的是，我国耐药性革兰阳性菌属2引起粒缺患者感染发热呈增加趋势，例如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和耐万古霉素肠球菌（VRE）等。在一些血液病中心，MRSA的比例超过90%，甚至达到100%。中性粒细胞缺乏(OR=6.8;P=0.001)初始

4、或复发的急性白血病(OR=5.9;P0.01)住院时间20d(OR=2.3;P=0.008)年龄60岁(OR=1.4；P=0.04)留置导管(OR=1.7;P=0.01)糖尿病(OR=1.5;P=0.03)血液科患者感染的高危因素1. 韩冰等. 中华医学杂志. 2006;10:664-668 .2. 李佩文等. 现代医院. 2005;5(11):40-42.粒缺患者的感染特点： 病情危重，病死率高 临床表现不典型 少有局部病灶表现 早期确诊难 感染容易扩散 多为院内感染，耐药率高 多重感染 常用抗生素疗效差Nirenberg A et al. Oncol Nurs Forum. 2006; 3

5、3(6):1193-201.感染比例(%)粒细胞数(mm3)1000粒细胞缺乏粒细胞减少粒细胞计数小于100时，患者发生感染的比例最高Araoka H, Baba M et al, Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2010 May;29(5):605-8.P=0.004P=0.02回顾性研究，从1996年-2009年，共收集53名菌血症患者，其中有血液病者30人，接受造血干细胞移植者23人。整体死亡率为51%。存在粒细胞减少与导管相关感染的患者死亡率显著高于存活率。生物被膜的形成是心脏瓣膜/导管/植入物等感染治疗失败的重要机制血液科患者粒细胞缺乏后感染的特点合

6、理的经验性治疗革兰阳性菌血流感染的方案达托霉素经验性治疗革兰阳性菌血流感染的一线选择体格检查：-左侧手臂PICC置管，腹股沟淋巴结肿大，肛周截石位3点方向见2*2cm肿块，触之有波动感，表面见脓性分泌物，色白，发臭。实验室检查-血常规：白细胞 0.2109/L 中性粒细胞 15%影像学检查-胸片：肺纹理增粗，未见明显渗出。 能否确认此感染是何种革兰阳性菌？是否抓住了抗感染的时机？粒缺状态下如何选择抗生素？怀疑导管感染时除了拔管还能做什么？能否确认此感染是何种革兰阳性菌？12座城市采集到的MRSA比例北京36.7%广州43.9%杭州41.7%上海59.5%沈阳45.5%天津23.5%武汉31.6

7、%西安76.2%其他四城60.0%整体47.5%从中国的12座城市16所医院采集连续的、不重复的金黄色葡萄球菌分离株。在采集到的236株金葡菌中，MRSA占47.5%（112/236）,MSSA占52.5%(124/236)。Int J Antimicrob Agents. 2013 Sep;42(3):211-9.国际多中心III期临床试验证实，达托霉素单药治疗金黄色葡萄球菌（MRSA和MSSA）导致的血流感染（伴或不伴发感染性心内膜炎），疗效均不亚于相应的治疗标准且达托霉素治疗MRSA和MSSA感染疗效一致Fowler VG Jr，N Engl J Med，2006；355:653-665

8、成功率差异（95% CI）：12.6%（-7.4，32.6）成功率差异（95% CI）：-4.0%（-20.3，12.3）Study Size,No.Vancomycin vs-LactamResuleaStudyYearDesignOutcomeVancomycin therapy vs -Lactam therapybChang et al192003Prospecive cohort505Bacteriologic failurec19%vs0%OR,6.5(1.0-53)Khatib et al202006Prospecive cohort120Overall mortality27%

9、vc12% HR,2.3(1.1-4.9)Stryjewski et al21d2007Prospecive cohort123Treatment failure31%vs13% OR,3.5(1.2-13)Lodise et al6e2007Retrospective cohort84Infection-ralated mortality39%vs11% OR,6.5(1.4-29)Kim et al222008Retrospective case-control27Infection-ralated mortality37%vs11% OR,3.3(1.2-9.5)Schweizer et

10、 al232011Retrospective26730-day in-hospital mortalily20%vs3%HR,4.8(2.1-11)fChan et al242012Retrospective cohort293 094Hospitalization rate12.5vs7.2gHR,1.6(1.2-2.2)fVancomycin therapy vs vancomycin therapy de-escalated to -LactamLodise et al6e2007Retrospective cohort84Infection-ralated mortality33%vs

11、41% NSSchweizer et al232011Retrospective cohort26730-day in-hospital mortalily20%vs7%HR,3.2(1-10)Vancomycin therapy de-escalated to -Lactam therapy vs -Lactam therapyKhatib et al252006Prospecive cohort168Persistent bacteremia56%vs37% P=.03Lodise et al6e2007Retrospective cohort84Infection-ralated mor

12、tality41%vs11% Not reportedMIC90达托霉素万古霉素利奈唑胺替考拉宁MSSA0.25140.5MRSA0.5141MSSE0.5112MRSE0.25224粪肠球菌1220.12粪肠球菌（VAN-R）1256264屎肠球菌4120.5屎肠球菌(VAN-R)4256264 一项2759株从北美患者分离的革兰阳性临床菌株（包括耐药性菌株） 不同抗生素对常见革兰阳性病原菌的MIC90的比较，达托霉素活性最强SaderHS, Fritsche TR. Jones RN. Antimicrobial activity of daptomycin testede anginst

13、 clinical strains of indicated species isolated in North American medical centers(2003). Diagn Microbiol infectDis2005; 53:329-332张菲菲，等.达托霉素对2679株革兰阳性球菌体外抗菌活性的研究.中华内科杂志，2013,52（6）：474-479.2. Clin.Microbiol. Rev. 2013,26(40:759.细菌（株数）达托霉素的MIC50值（mg/L） 达托霉素的MIC90值（mg/L）敏感率（%）金黄色葡萄球菌MSSA(530)0.50.5100%

14、MRSA(448)0.50.5100%凝固酶阴性葡萄球菌MRSCoN(410)0.250.5100%MSSCoN(77)0.250.5100%肺炎链球菌青霉素不敏感(297)0.1250.25100%青霉素敏感(174)0.0640.125100%耐万古霉素肠球菌(17)22100%-溶血链球菌(221)0.0080.032100%CLSI建议的达托霉素敏感性折点MIC(g/ml)2葡萄球菌，草绿色链球菌，b-溶血性链球菌1mg/L；粪肠球菌（VanS）4mg/L万古霉素、替考拉宁、达托霉素、替加环素、头孢吡普、和利奈唑胺对于hVISA/VISA的活性a. VISA株的MIC为：万古霉素4mg

15、/l，替考拉宁8mg/l，达托霉素0.5mg/l，替加环素0.25mg/l，头孢吡普0.5mg/l 利奈唑酮1mg/l.b. VAN:万古霉素 TEC: 替考拉宁 DAP: 达托霉素 TGC: 替加环素 BPR: 头孢吡普 LZD: 利奈唑酮 c. R: 耐药 I: 中间 S: 敏感ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Sept. 2009, p. 36423649从2005-2007年从国内14个城市搜集到的1012种万古霉素敏感的MRSA分离株中，异质性万古霉素中介金黄色葡萄球菌（hVISA）的比例为13%-16%。组抗生素b敏感性类别c累积百分比隔

16、离抑制MIC(mg/l)% R% I% SMIC50MIC90MICrange0.1250.250.51.0 2.0 4.0 16(mg/liter)(mg/liter)(mg/liter) hVISA/VISA(n=27)VAN03.796.3120.5-40.0 0.0 3.70 85.2 96.3 100100TEC00100280.5-80.0 0.0 3.70 25.9 66.7 85.2 100DAP001000.510.25-10.0 14.8 88.9 100100100100TGC001000.250.250.032-0.544.4 92.6 100100100100100B

17、PR0010022 1-40.0 0.0 11.1 33.3 96.3 100100LZD00100120.5-2.00.0 0.0 33.3 85.2 100100100病原菌达托霉素万古霉素-内酰胺类MSSA+？+MRSA+-VRE+-hVISA+？Other G+？+对于未知类型的细菌，达托霉素基本都能覆盖到，发生不恰当用药的机会较少是否抓住了抗感染的时机？*早期与延迟治疗的节点是44.75小时百分比感染造成的死亡率住院时间延迟治疗* (n=48)早期治疗(n=119)天数020406080100051015202514201933P=.05P=.05未及时使用适当的抗生素治疗导致较高的

18、致死率及延长住院天数Lodise TP, McKinnon PS, Swiderski L, et al. Outcomes analysis of delayed antibiotic treatment for hospital-acquired Staphylococcus aureus bacteremia. Clin Infect Dis. 2003;36:1418-1423.CHEST 2009；136:1237-1248生存率优势比金葡菌 肺炎链球菌肠球菌其他链球菌大肠杆菌克雷伯氏杆菌肠杆菌属铜绿假单胞菌白色念珠菌非白色念珠菌达托霉素2小时即可降低3log10的MRSA菌落单位，

19、达到杀菌效果，4小时即可灭杀MRSA至最低检测范围Crit Care Med 2006; 34:15891596.动物实验表明：达托霉素对于感染MRSA的宿主，无论健康或粒缺，均有快速、强效的杀菌活性粒缺状态下如何选择抗生素？药物分类靶点活性抗菌谱备注替加环素四环素类核糖体抑菌广谱混合感染利奈唑胺恶唑烷酮类核糖体抑菌窄谱肺部渗透性好达托霉素脂肽类细胞膜快速杀菌窄谱菌血症，生物膜替考拉宁糖肽类细胞壁缓慢杀菌窄谱毒性低于万古万古霉素糖肽类细胞壁缓慢杀菌窄谱临床经验丰富Antimicrob Agents Chemother 2004; 48: 4665-4672体外试验：评估利奈唑胺（抑菌剂）、万古

20、霉素和达托霉素（杀菌剂）对中等接种量（5.5log10 CFU/g）的MRSA的抗菌效果。效果：达托霉素和万古霉素均在试验期间达到99.9%杀灭的杀菌效果（接种量分别降低3.340.8 log10 CFU/g和3.280.4 log10 CFU/g ），而利奈唑胺仅显示抑菌作用。效率：达托霉素4小时达成杀菌作用，万古霉素32小时达成杀菌作用，利奈唑胺全程为抑菌作用。Kenneth VI Rolston, Scott A McConnell, Kenneth C Lamp DAPTOMYCIN USE IN NEUTROPENIC PATIENTS WITH DOCUMENTED GRAM-PO

21、SITIVE INFECTIONS 50th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy September 12 15, 2010, Boston, MA多中心观察性病例回顾：研究对象为242名革兰阳性菌感染的中性白细胞减少症患者给药方案： 治疗初始剂量：达托霉素6mg/kg（min3mg/kg,max8mg/kg） 疗程（中位时间）：14天 (min1天，max119天) 评估标准：达托霉素对革兰阳性菌感染的中性白细胞减少症患者的疗效评估（治愈、改善、失败）及安全性评估中性粒细胞减少症并不影响达托霉素的治

22、疗成功率且剂量6mg/kg显示了高的治疗成功率Kenneth VI Rolston, Scott A McConnell, Kenneth C Lamp DAPTOMYCIN USE IN NEUTROPENIC PATIENTS WITH DOCUMENTED GRAM-POSITIVE INFECTIONS 50th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy September 12 15, 2010, Boston, MA多中心观察性病例回顾：研究对象为242名革兰阳性菌感染的中性白细胞减少症患者给药

23、方案： 治疗初始剂量：达托霉素6mg/kg（min3mg/kg,max8mg/kg） 疗程（中位时间）：14天 (min1天，max119天) 评估标准：达托霉素对革兰阳性菌感染的中性白细胞减少症患者的疗效评估（治愈、改善、失败）及安全性评估有效的经验性抗菌药物治疗需要选择具有杀菌活性和良好安全性的药物。中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南A) no antibiotic(B) DAP 8 mg/L for 1 hC) DAP 8 mg/L for 24 h.细菌暴露于达托霉素1或4小时后，出现异常过夜以后，细菌融合成团，数量减少细菌死亡，但仍保持完整。Wale LJ, et al

24、., J Med Microbiol. 1989;30(1):45-49.- 可以减少因细菌死亡溶解而释放细菌组分入血所引起的毒性反应作用位点在细菌细胞膜与G+菌细胞膜不可逆结合使细胞膜快速去极化导致细菌非溶解性死亡对生长期和静止期细菌均有快速杀菌作用Silverman JA, Perlmutter NG, Shapiro HM. Antimicrob Agents Chemother.分子式：C72H101N17O26 分子量：1620.67亲脂端达托霉素首个全新环脂肽类全新一类抗生素，具有独特的杀菌机制Antimicrob Agents Chemother 2004;48:63-68.2

25、log killing for S. aureus Daptomycin AUC/MIC 800Dose mg/kgAUC 0-24hrDaptomycin MIC = 0.25Daptomycin MIC = 0.5Daptomycin MIC = 1Daptomycin MIC = 2AUC/MIC449419769884942476632252812646323168858343217168584291010394156207810395201212775108255412776392-log killingStatic EffectAshley D. Antimicrobial Age

26、nts and Chemotherapy . 2012：1743180Daptomycin 6mg/kgDaptomycin 8mg/kgDaptomycin 10mg/kgDaptomycin 12mg/kgLineolizd E. faecium isolates(09-184D1051)E. faecium isolates(EFm11499)E.faecalis isolate (EFs11496)达托霉素治疗粒细胞缺乏患者革兰阳性菌血流感染,中华血液学杂志，2013；34（12）：1065-1067达托霉素治疗后血培养转阴率（n=12）急性白血病及淋巴瘤接受化疗后出现粒缺的患者共16

27、例，高热后血培养或脓液培养阳性、发现G+菌的12例。之前均接受碳青霉烯类抗菌治疗，若体温持续在38.5以上或血液培养示G+菌后则改用达托霉素治疗：6mg/kgd，中位疗程7.2(3.015.0)d。16例患者应用达托霉素治疗后48h有10例体温降至正常，其余6例均较前降低1.5以上，平均退热时间为1.9 d。停止达托霉素治疗1个月后无一例出现G+菌感染及感染相关性死亡。怀疑导管感染时除了拔管还能做什么？赵树娟，广东省三级医院经外周静脉置入中心静脉导管(PICC)的应用现状的调查研究，2010常见PICC置管原因（n=491）调查广东省67家三级医院，其中58家已经开展PICC置管技术，开展PI

28、CC技术时间：最早为1994年，最晚为2009年，开展PICC应用最多的科室为肿瘤科、血液科、化疗科和放疗科。PICC主要用于多周期的化疗药物治疗(82.1)，长期补液治疗(73.1)，缺乏外周静脉通道的患者(50.7)，全静脉营养的输注(44.6)。王晓秋，12例老年肿瘤患者PICC导管相关性血行感染的观察及护理，中国实用医药，2012；7（20）：195-196188例留置PICC的老年肿瘤患者中，12例怀疑发生导管相关性血流感染，拔管后行导管尖端培养与血培养。12例患者中，其中6例导管尖端及血细菌培养均为阳性，4例仅血培养为阳性，2例导管尖端和血培养均为阴性。能确诊导管相关性血流感染的占

29、50%。Mean CFU/ml of MRSA in BiofilmRaad, et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2007, 51:16561660Dapto, 达托霉素; Lzd,利奈唑胺; Vanco,万古霉素; Tige, 替加环素; Mino,米诺环素; Rifam,利福平不同抗生素使用24h后对生物被膜下的MRSA的作用效果在MRSA生物被膜模型中的抗菌活性比较在MRSA生物被膜模型中的时间杀菌曲线Antimicrobial Agents and Chemotherapy，Dec.2004，P 4665-4672.金黄色葡萄球

30、菌ATCC 29213导管感染模型 生长对照; 万古霉素 1g q12h; 利奈唑胺 600mg q12h. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2005) 55, 792795血液科患者粒细胞缺乏后感染的特点合理的经验性治疗革兰阳性菌血流感染的方案达托霉素经验性治疗革兰阳性菌血流感染的一线选择理想的抗G+菌血流感染的药物应有以下特点: -快速的杀菌活性 -对生物披膜的穿透性好 -给药须方便 -良好的安全性 -对不同类型菌株如MSSA,MRSA,h-VISA and VRE有相似的疗效 Minerva Anestesiol 2011;77:821-7M

31、inerva Anestesiol 2011;77:821-7.-：不用于此适应症；+：二线替代药物；+：对此适应症为良药；+：对此适应症为极佳药物金黄色葡萄球菌感染经验性治疗药物药物皮肤及软组织感染肺炎导管相关性血流感染血流感染万古霉素+替考拉宁+达托霉素+-+利奈唑胺+替加环素+Infectious Diseases 2009; 48:S2549.Dr.Ralph Corey：达托霉素对MRSA及MSSA均显示出良好疗效，推荐作为疑似金葡菌感染的经验性治疗选择。Liu C, et al. Clinical Practice Guidelines by the Infectious Dise

32、ases Society of America for the Treatment of Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus Infections in Adults and Children. Clinical Infectious Diseases, 2011: 1-38. 推荐等级MRSA所致菌血症和心内膜炎MRSA所致cSSTIMRSA所致肺炎达托霉素A-IA-I万古霉素A-IIA-IA-II利奈唑胺A-IA-IIIDSA：美国感染性疾病学会，MRSA：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，cSSTI：复杂性皮肤及软组织感染体外研究表明，达托霉素

33、可与肺泡表面活性物质结合，导致抗菌活性被抑制。表面活性物质百分比The Journal of Infectious Diseases 2005; 191:214952达托霉素没有治疗肺炎的适应症，但也没有治疗肺炎的禁忌症由于少量达托霉素在肺泡中被肺泡表面活性物质结合，影响其对气道源性肺炎的疗效肺泡表面活性物质中约含有大概10%的磷脂酰甘油成分磷脂酰甘油（PG）是达托霉素作用于革兰阳性菌细胞膜的关键成分回顾性、非干预性、多中心研究，从2006-2010共收集2041名以达托霉素进行经验性抗感染治疗的患者，下图为细菌培养所发现的细菌类别。*图表中仅包含行细菌培养与鉴定者。S. aureus：金黄色

34、葡萄球菌；CoNS：凝固酶阴性葡萄球菌；Enterococci：肠球菌；Streptococcus spp：链球菌属；21st European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases2041名患者以达托霉素进行经验性抗感染治疗后均有较高的成功率SSTI：皮肤与软组织感染；Bacteraemia：菌血症；Foreign body/Prosthetic：植入物/假体感染；Endocarditis：感染性心内膜炎；Osteomyelitis：骨髓炎21st European Congress of Clinical Mic

35、robiology and Infectious Diseases达托霉素对不同细菌进行经验性抗感染治疗后均有较高的成功率MRSA：耐甲氧西林金葡菌；MSSA：甲氧西林敏感金葡菌；CoNS：凝固酶阴性葡萄球菌；Enterococcus：肠球菌；Streptococcus：链球菌21st European Congress of Clinical Microbiology and Infectious DiseasesCUBICIN (daptomycin for injection) for Intravenous Use Initial U.S. Approval:2003http:/ A4

36、mg/kg 一天一次静脉注射第三剂达到稳态稳态时的Cmax 57.8ug/ml稳态时平均AUC24h 494ug.h/ml分布 D蛋白结合率：92%表观分布容积：0.1L/Kg分布在血流丰富的脏器CSF浓度 ：7.5%血浆浓度 代谢 M未发现结构性和毒性代谢不抑制或诱导细胞色素P450 酶消除 E肾清除率为0.170.2 ml/minkg70-85%以原型经肾清除清除半衰期7.4-8.1h 血液科患者感染以革兰阳性菌为主，我国耐药性革兰阳性菌属引起粒缺患者感染发热呈增加趋势。 达托霉素对临床常见G+菌具有100%的敏感性，独特机制保证强效杀菌，迅速缓解病情，对生物被膜下的细菌仍有杀菌活性。 达托霉素是理想的经验性抗G+菌血流感染药物，获2011 IDSA MRSA指南唯一最高（A-I）级别推荐治疗血流感染和感染性心内膜炎。NoImage谢谢观看