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医学课件依折麦布调脂治疗新策略.ppt

1、内容内容2CHD伴DM患者调脂治疗新策略1CHD伴DM患者应重视调脂治疗3CHD伴DM患者调脂治疗的瓶颈CHD伴伴DM患者心血管事件绝对风险最高患者心血管事件绝对风险最高11. Robinson JG, et al. Am J Cardiol 2006;98(10):1405-1408.DM患者脂质三联征:小而密患者脂质三联征:小而密LDL比例高比例高22. Drexel H, et al. Diabetes Care 2005;28;106-114.3. 尹士男,等. 中国药物应用与监测2008;5(4):1-4.升高或正常;升高或正常;LDL-C亚型亚型小而密小而密LDL比例增高比例增高L

2、DL-C升高升高降低降低HDL-C小而密小而密LDL是重度冠心病更强的决定因素是重度冠心病更强的决定因素4与轻度冠心病患者比较,重度冠心病患者小而密LDL-C增高明显,而大的LDL-C两者无明显差别。多因素回归分析显示:小而密LDL-C水平升高与重度冠心病明显相关(Odds:1.022, 95%CI: 1.005-1.039, P=0.0092)P0.0083P0.00834. Shinji Koba et al. J Atheroscler Thromb 2008;15:250-260.未接受治疗患者的未接受治疗患者的LDL-C水平水平CHD合并合并DM人群为高危人群为高危/ /极高危人群极

3、高危人群国内外各大指南设立严格的国内外各大指南设立严格的LDL-C目标值目标值国际IAS指南7 美国NLA指南8中国血脂指南5欧洲血脂指南65. 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会, 等. 中华心血管病杂志 2007; 35(5): 390-419.6. Reiner , et al. European Heart Journal 2011; 32: 17691818.7. Expert Dyslipidemia Panel of the International Atherosclerosis Society Panel members. J Clin Lipidol 2014; 8(

4、1):29-60.8. Jacobson TA, et al. Journal of Clinical Lipidology 2014; 8: 473488.内容内容2CHD伴DM患者调脂治疗新策略1 CHD伴DM患者应重视调脂治疗3CHD伴DM患者调脂治疗的瓶颈CHD合并合并DM患者的血脂控制现状不容乐观患者的血脂控制现状不容乐观DYSIS研究糖尿病亚组分析结果显示9: 将近将近40%的的CHD合并合并DM患者经过治疗,患者经过治疗,LDL-C仍未达标仍未达标(LDL-C目标值:目标值:2.5mmol/L)9. Jacobson TA, et al. Journal of Clinical

5、Lipidology 2014; 8: 473488.注:LDL-C:低密度脂蛋白胆固醇;HDL-C:高密度脂蛋白胆固醇;TG:甘油三酯中国血脂达标率评估:中国血脂达标率评估:DYSIS-China研究研究10研究目的研究目的评估在真实世界中,中国使用降脂药物治疗的患者持续血脂异常的发生率研究方法研究方法多中心、横断面、非干预性研究,共纳入25317名已接受了至少3个月降脂药物(LLD)治疗的门诊患者(年龄45岁)中国血脂领域的实效研究之一中国血脂领域的实效研究之一研究人员来自大内科、心内科、神经内科、内分泌科、老年科; 122个中心参与; 25317例患者入选研究 。10. Zhao SP,

6、 et al. Atherosclerosis 2014; 235: 463-469.患者分布情况10. Zhao SP, et al. Atherosclerosis 2014; 235: 463-469DYSIS-China研究提示:研究提示:调脂治疗后,仍有近调脂治疗后,仍有近4成患者未达标成患者未达标 将近将近40%的患者经过治疗,的患者经过治疗,LDL-C仍未达标仍未达标10 患者危险程度越高,达标率越低患者危险程度越高,达标率越低10LDL-C目标值2.07 mmol/L80 mg/dL2.59 mmol/L100 mg/dL3.37 mmol/L130 mg/dL4.41mmol

7、/L160 mg/dL* LDL-C目标值参照2007版中国血脂指南进行。 超过超过60%的冠心病合并糖尿病的患者经过治疗,的冠心病合并糖尿病的患者经过治疗,LDL-C仍仍未达标未达标10DYSIS-China研究提示:研究提示:冠心病合并糖尿病患者达标率仅为冠心病合并糖尿病患者达标率仅为39.7%糖尿病冠心病糖尿病但非冠心病冠心病但非糖尿病冠心病合并糖尿病* LDL-C目标值参照2007版中国血脂指南进行。10. Zhao SP, et al. Atherosclerosis 2014; 235: 463-469如何帮助如何帮助CHD伴伴DM患者患者LDL-C达标?达标?8. Jacobso

8、n TA, et al. Journal of Clinical Lipidology 2014; 8: 473488.11. Weng, T-C et al. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics 2010; 35, 139-151.他汀单药治疗的局限性:他汀单药治疗的局限性:只有少数高强度他汀能达到只有少数高强度他汀能达到LDL-C50%降幅降幅A:阿托伐他汀;F:氟伐他汀;L:洛伐他汀;P:普伐他汀;S:辛伐他汀;R:瑞舒伐他汀一项Meta分析结果显示11: 只有少数高强度他汀单药治疗,如阿托伐他汀只有少数高强度他汀单药治疗,如阿托伐

9、他汀80mg和瑞舒和瑞舒伐他汀伐他汀20-40mg,才能达到,才能达到LDL-C超过超过50%的降幅的降幅注:基于2014年NLA指南,高强度他汀包括:阿托伐他汀40-80mg,瑞舒伐他汀20-40mg8他汀单药治疗的局限性:他汀单药治疗的局限性:他汀单药治疗他汀单药治疗LDL-C降幅有限降幅有限 他汀他汀“6规则规则”决定他汀单药治疗决定他汀单药治疗LDL-C降幅有限降幅有限1212. Stein E, et al. Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E11-E16.他汀单药治疗存在的问题:他汀单药治疗存在的问题:FDA指出他汀治疗增加新发糖尿病的风险指出他

10、汀治疗增加新发糖尿病的风险13. http:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm他汀单药治疗存在的问题:他汀单药治疗存在的问题:SFDA指出他汀治疗增加新发糖尿病的风险指出他汀治疗增加新发糖尿病的风险14. http:/ : 大剂量他汀治疗增加大剂量他汀治疗增加糖尿病发生风险糖尿病发生风险15. Preiss D, et al. JAMA 2011;305(24):2556-2564.糖尿病发生率糖尿病发生率心血管疾病发生率心血管疾病发生率例数例数/总人数总人数(%)强化强化剂量剂量中等中等剂量剂量大剂量他汀单药治疗显著增加不良事件大剂量他汀单

11、药治疗显著增加不良事件16. Silva M, et al. Clin Ther 2007;29:253-260.药物相关不良事件OR95% CIZPOR 和 95% CI任何不良事件1.4371.329-1.5539.1310.001任何需停用他汀的不良事件1.2821.182-1.3906.0080.001肝功能试验异常( AST/ALT3ULN)4.4843.265-6.1599.2680.001肌酸激酶10ULN9.9721.276-77.9192.1920.028横纹肌溶解症1.6610.604-4.5700.9830.326总计1.4131.337-1.49312.2870.001

12、大剂量治疗更佳大剂量治疗更佳中等剂量治疗更佳中等剂量治疗更佳0.10.51.02.05.010.00.2一项荟萃分析显示16: 大剂量他汀单药治疗不良事件发生风险高于中等剂量治疗大剂量他汀单药治疗不良事件发生风险高于中等剂量治疗内容内容2 CHD伴DM患者调脂治疗新策略1 CHD伴DM患者应重视调脂治疗3CHD伴DM患者调脂治疗的瓶颈体内胆固醇的两大来源:体内胆固醇的两大来源:肝脏合成和肠道吸收肝脏合成和肠道吸收17饮食饮食胆固醇胆固醇粪胆汁酸和中性固醇类粪胆汁酸和中性固醇类吸收吸收(约约50%)肝脏肝脏合成合成小肠小肠肝外肝外组织组织胆汁胆汁胆固醇胆固醇17. Infirmary R, et

13、 al. Eur Heart J Supplements 2001; 3 (Suppl E): E2E5. 18.中国老年学学会心脑血管病专业委员会,等. 中华内科杂志 2011;50(11):985-989.肠道内胆固醇的吸收过程肠道内胆固醇的吸收过程NPC1L1参与细胞内胆固醇转运参与细胞内胆固醇转运 肠内胆固醇吸收过程中,NPC1L1参与细胞内胆固醇转运1917. Infirmary R, et al. Eur Heart J Supplements 2001; 3 (Suppl E): E2E5.19. Davis JP, et al. Genomics 2000;65:137145.

14、糖尿病患者肠道糖尿病患者肠道NPC1L1表达增加表达增加胆固醇吸收增加胆固醇吸收增加肠道内胆固醇转运系统20 ABCG5/ABCG8蛋白将胆固醇从细胞内排泄至肠腔 NPC1L1蛋白从肠腔摄入胆固醇向细胞内转运临床对照试验提示21,糖尿病患者中ABCG5/ABCG8表达明显降低,NPC1L1表达明显升高P0.05P0.05P0.0220. Sudhop T, et al. Pharmacol Ther 2005; 105(3):333-41.21. Lally S, et al. Diabetologia 2006; 49(5):1008-16.高胆固醇吸收的人群高胆固醇吸收的人群给予他汀单药无

15、额外的心血管获益给予他汀单药无额外的心血管获益4S研究亚组分析结果显示22:高胆固醇吸收的冠心病患者心血管事件发生风险并没有减低高胆固醇吸收的冠心病患者心血管事件发生风险并没有减低22. Miettinen TA, et al. BMJ 1998;316:112730.胆固醇吸收比例4分位I148胆甾烷醇(102 mmol/mol 胆固醇)N=868胆固醇水平(mmol/l)LDL-C水平(mmol/l)HDL-C水平(mmol/l)辛伐他丁6.45安慰剂(n=106)(n=111)4.501.186.674.711.15辛伐他丁6.64安慰剂(n=106)(n=111)4.701.196.6

16、24.701.19辛伐他丁6.60安慰剂(n=113)(n=104)4.681.256.514.581.21辛伐他丁6.60安慰剂(n=110)(n=107)4.681.326.654.711.33依折麦布分布在小肠刷状缘并在此依折麦布分布在小肠刷状缘并在此抑制胆固醇吸收(抑制胆固醇吸收(NPC1L1)依折麦布抑制全部肠内胆固醇吸收依折麦布抑制全部肠内胆固醇吸收的的54%导致导致: 减少肠内胆固醇向肝脏输送减少肠内胆固醇向肝脏输送 减少肝脏胆固醇储存,并增加减少肝脏胆固醇储存,并增加血液内的胆固醇清除血液内的胆固醇清除不影响胆酸、不影响胆酸、TG和脂溶性维生素的和脂溶性维生素的吸收吸收照片提供

17、者照片提供者Harry R. Davis, PhD. 同位素标记的依折麦布同位素标记的依折麦布局限在小肠刷状缘局限在小肠刷状缘胆固醇胆固醇肠内腔肠内腔刷状缘刷状缘肠上皮细胞肠上皮细胞胆固醇从肠内腔转运而来,胆固醇从肠内腔转运而来,在肠上皮细胞内处理在肠上皮细胞内处理依折麦布依折麦布是强效肠道胆固醇吸收抑制剂是强效肠道胆固醇吸收抑制剂2323. Sudhop T, et al. Circulation 2002;106:19431948. 依折麦布与他汀机制互补,强效降低依折麦布与他汀机制互补,强效降低LDL-C依折麦布与他汀机制互补,依折麦布与他汀机制互补,分别抑制胆固醇的吸收与合成分别抑制胆

18、固醇的吸收与合成1818.中国老年学学会心脑血管病专业委员会,等. 中华内科杂志 2011;50(11):985-989. 依折麦布与他汀联合治疗,可以获得他汀依折麦布与他汀联合治疗,可以获得他汀3次剂量翻倍的次剂量翻倍的降脂疗效降脂疗效12依折麦布与他汀联合治疗,依折麦布与他汀联合治疗,LDL-C降幅相当于他汀降幅相当于他汀3次剂量翻倍次剂量翻倍12. Stein E, et al. Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E11-E16.依折麦布单药或与他汀联合依折麦布单药或与他汀联合明显降低糖尿病患者的明显降低糖尿病患者的LDL-C和和sdLDL24. Win

19、kler K et al. Atherosclerosis 2012; 220(1):189-93.一项多中心、随机、开放性研究提示24: 依折麦布单药或与辛伐他汀联合均可明显降低糖尿病患者依折麦布单药或与辛伐他汀联合均可明显降低糖尿病患者的的LDL-C和和sdLDLP=0.006P0.001P0.001P=0.043P=0.020P=0.003IN-CROSS研究研究25依折麦布依折麦布/辛伐他汀辛伐他汀 10/20mg VS 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀10mg一项多中心,随机,双盲,平行组研究患者:618名心血管高危患者且他汀单药治疗未达标的高胆固醇血症患者(2.59mmol/L LDL-C 4

20、.14mmol/L),其中173名2型糖尿病患者研究设计主要研究终点:6周后LDL-C自基线变化的百分比25. Farnier M, et al. Int J Clin Pract. 2009;63(4):547-559.6周筛选期6周治疗期筛选期后仍未达标的患者随机分组依折麦布与他汀联合治疗,依折麦布与他汀联合治疗, LDL-C降幅优于换用瑞舒伐他汀降幅优于换用瑞舒伐他汀IN-CROSS研究结果显示25:6周后,换用依折麦布周后,换用依折麦布/辛伐他汀联合治疗的患者,辛伐他汀联合治疗的患者,LDL-C降降幅显著优于换用瑞舒伐他汀的患者幅显著优于换用瑞舒伐他汀的患者依折麦布依折麦布/辛伐他汀辛

21、伐他汀10mg/20mg(n=314)瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀10mg(n=304)25. Farnier M, et al. Int J Clin Pract. 2009;63(4):547-559.-10.7 %P0.001IN-CROSS研究事后分析结果显示26:6周后,换用依折麦布周后,换用依折麦布/辛伐他汀联合治疗的心血管高危的辛伐他汀联合治疗的心血管高危的2型型糖尿病患者,糖尿病患者,LDL-C降幅显著优于换用瑞舒伐他汀的患者降幅显著优于换用瑞舒伐他汀的患者对于心血管高危的对于心血管高危的2型糖尿病患者,型糖尿病患者,依折麦布与他汀联合依折麦布与他汀联合LDL-C降幅较瑞舒伐他汀更显著

22、降幅较瑞舒伐他汀更显著26. Vaverkova H, et al. Cardiovasc Ther. 2012;30:61-74.-18.8 %IN-CROSS研究事后分析结果显示26: 6周后,换用依折麦布周后,换用依折麦布/辛伐他汀联合治疗的心血管高危的辛伐他汀联合治疗的心血管高危的2型糖尿病患者,型糖尿病患者,LDL-C达标率显著优于换用瑞舒伐他汀的达标率显著优于换用瑞舒伐他汀的患者患者26. Vaverkova H, et al. Cardiovasc Ther. 2012;30:61-74.OR=2.89OR=1.91对于心血管高危的对于心血管高危的2型糖尿病患者,型糖尿病患者,依

23、折麦布与他汀联合依折麦布与他汀联合LDL-C达标率更高达标率更高荟萃分析显示:荟萃分析显示:依折麦布联合他汀显著降低依折麦布联合他汀显著降低T2DM患者患者LDL-C27. Leiter LA, et al. Diabetes Obes Metab 2011;13(7):615-628.一项纳入27项随机、双盲、对照研究的汇总分析结果显示27:对于对于2型糖尿病患者,接受依折麦布型糖尿病患者,接受依折麦布/他汀治疗的患者他汀治疗的患者LDL-C达标率显著优于接受他汀单药治疗的患者达标率显著优于接受他汀单药治疗的患者-17.4 %P0.0001一项多中心、随机、双盲研究结果显示28: 与阿托伐他

24、汀单药治疗相比,依折麦布联用辛伐他汀出现与阿托伐他汀单药治疗相比,依折麦布联用辛伐他汀出现肝酶异常的患者比例更少肝酶异常的患者比例更少依折麦布与他汀联合治疗依折麦布与他汀联合治疗肝酶异常发生率更低肝酶异常发生率更低阿托伐他汀:10/20/40/80mg;依折麦布+辛伐他汀:10/10, 10/20, 10/40, 10/80mgALT:谷丙转氨酶;AST:谷草转氨酶;ULN:正常上限;CK:肌酸激酶28. Ballantyne CM, et al. Am Heart J 2005;149(3):464-473.ALT3 x ULNAST3 x ULNALT和和/或或AST3 x ULNCK10

25、 x ULNCK10 x ULN伴肌肉症状伴肌肉症状P=0.002P=0.07P=0.006P=1.00总结总结 冠心病合并糖尿病患者5年内心血管事件绝对风险最高,但LDL-C达标率低 2型糖尿病患者小而密LDL-C比例增高,其与严重冠心病关系更加密切 NPC1L1是肠道内胆固醇吸收的重要转运蛋白,糖尿病患者中NPC1L1表达增加,胆固醇吸收增加 依折麦布/他汀的联合治疗,双重抑制的独特作用机制,有效降低LDL-C及小而密LDL-C,安全性良好,为冠心病合并糖尿病患者降脂达标治疗提供新途径 益适纯益适纯(依折麦布依折麦布)简明处方资料简明处方资料【适应症【适应症】原发性高胆固醇血症纯合子家族性

26、高胆固醇血症纯合子谷甾醇血症【用法用量用法用量】本品推荐剂量为每天一次,每次10mg,可单独服用、或与他汀类联合应用、或与非诺贝特联合应用。本品可在一天内任何时间服用,可空腹或与食物同时服用。老年患者不需要调整剂量。年龄10岁的儿童及青少年不需要调整剂量。轻度肝功能不全患者不需要调整剂量;肾功能受损患者不需调整剂量。【不良反应】【不良反应】在为期112周的临床研究中,患者每天单独(n=2396)或与他汀类(n=11,308)或与非诺贝特(n=185)联合应用本品10mg,研究结果表明:患者普遍对本品耐受性良好,不良反应轻微且呈一过性,其副作用的总体发生率与安慰剂相似,试验组由不良反应导致的试验

27、终止率与安慰剂组相当。【禁忌】禁忌】对本品任何成份过敏者。活动性肝病,或不明原因的血清转氨酶持续升高的患者。【注意事项注意事项】本品与他汀类或非诺贝特联合应用时,请参考该他汀类及或非诺贝特药物的使用说明书。【孕妇及哺乳期妇女用药孕妇及哺乳期妇女用药】动物实验表明,本品对妊娠,胚胎及胎儿发育、分娩及出生后新生儿发育均无直接或间接的不良反应。然而,孕妇仍应谨慎使用本品。【药物相互作用药物相互作用】临床前研究表明本品无诱导细胞色素P450 药物代谢酶的作用。未发现本品与已知的可被细胞色素P450、1A2、2D6、2C8、2C9、3A4 或转N-乙酰酶代谢的药物之间有临床意义的药代动力学相互作用。【生

28、产企业生产企业】MSD Pharma (Singapore) Pte. Ltd.【进口药品注册证号进口药品注册证号】进口药品注册证号:H20130837葆至能 (依折麦布/辛伐他汀)简明处方资料【适应症【适应症】原发性高胆固醇血症纯合子家族性高胆固醇血症【用法用量用法用量】本品为每日一次,晚上服用,可空腹或与食物同时服用。一般推荐的起始剂量为每日10/20 mg 。轻度肝功能不全患者不需要调整剂量;轻度或中度肾功能不全患者无需调整剂量。然而,对于严重肾功能不全的患者, 除非患者已经对5mg或更高剂量的辛伐他汀耐受,否则不应使用本品。老年患者不需要调整剂量。【不良反应】【不良反应】在本品国外临床

29、研究中,对大约12,000名使用VYTORIN(或与VYTORIN等效的依折麦布与辛伐他汀联合使用)的患者进行了安全性评价。患者普遍对本品耐受性良好。【特殊人群用药特殊人群用药】妊娠及哺乳期妇女:尚未证实对怀孕妇女的安全性,一旦确定怀孕应立即停止治疗。育龄妇女在不可能受孕的情况下才可使用本品,并告知可能造成的损害。儿童:用药的安全性和有效性尚未确定。老年:临床试验中,接受本品的患者中,有792名患者为65岁以上。本品对这些患者的有效性与安全性同年轻患者是相似的。【禁忌】禁忌】对本品活性成份或任一成份过敏的患者。活动性肝病,或原因不明的血清转氨酶持续升高的患者。本品禁用于妊娠和哺乳期妇女。育龄妇女在不可能育龄妇女在不可能受孕的情况下才可以使用本品。受孕的情况下才可以使用本品。如果患者在服用本品期间怀孕,应立即停止使用本品,且应被告知本品对胎儿的潜在危害。【药物相互作用药物相互作用】应避免本品与CYP3A4抑制剂,贝特类药物(非诺贝特除外)合用。依折麦布与辛伐他汀联合使用,未发现有临床意义的药代动力学相互作用。未进行本品的特殊药代动力学药物相互作用研究。【生产企业生产企业】MSD Pharma (Singapore) PTE. LTD.【进口药品注册证号进口药品注册证号】VYTORIN 10/20mg: H20140517(5片/盒, 7片/盒),H20140518(10片/盒)

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