静脉血栓的诊断和治疗课件.ppt

1、四川大学华西医院血液科 邓承祺 静脉血栓形成（Venous thrombosis）是指纤维蛋白、红细胞以及不等量的血小板和白细胞在静脉内形成凝块。1845年Virchow提出血栓形成三大因素：血管壁损伤血流改变血液成分异常静脉血栓栓塞（VTE）主要包括:深部静脉血栓形成（DVT）肺栓塞（PE）急性肺动脉高压症DVT患者中合并PE者达50%，PE中15%可发展为肺梗塞（PI）80%的PE是静脉血栓形成后的血栓拴子脱落所致。VTE的危险因子的危险因子 遗传性：遗传性：抗凝血酶缺乏，蛋白C缺乏、蛋白S缺乏，Factor V Leiden(PVL)，凝血酶原G20210A。获得性：获得性：年龄，恶性肿

2、瘤，抗磷脂抗体，VTE病史。混合性：混合性：高同型半胱氨酸血症，高因子VIII，高因子，高因子，APC抵抗，异常纤维蛋白原血症，高纤维蛋白原。暂时性：暂时性：大型损伤，妊娠，哺乳，口服避孕剂，雌激素替代治疗，长期制动。o 第一次发生DVT的患者中，33%存在一种或多种危险因素，而23%可能为基因问题。o 基因缺陷在西欧各国常称为易栓症（thrombophilia）。危险因子健康组（N=474)病人(N=474)有家族史病人FV1691A3.020.045.0凝血酶原20210A2.36.218.0蛋白C缺乏0.83.15.7蛋白S缺乏1.31.15.7AFIII缺乏0.21.14.3与与VTE

3、确定关系的遗传基因确定关系的遗传基因 抗凝蛋白缺乏抗凝蛋白缺乏 主要有AT-、PC、PS三种。纯合子PC或PS缺乏可致极严重的血栓特征。此缺陷为常染色体显性遗传。在DVT中占5%10%，AT-缺乏高于PC与PS缺乏。 FV Leiden（FVL）Fv有一处的单个氨基酸被替代（即有一处的单个氨基酸被替代（即506位位GlnArg）而不能被）而不能被PC分解，称分解，称FVL。FVL杂合子携带者血栓形成的危险比对照杂合子携带者血栓形成的危险比对照组高组高7位，而位，而FVL纯合子者则高纯合子者则高80倍。倍。FVL在中国人中罕见。在中国人中罕见。高纤维蛋白原血症与异常纤维蛋白原血症高纤维蛋白原血症

4、与异常纤维蛋白原血症 纤维蛋白原5.0g/L，VTE的危险度增加4倍； 55%的异常纤维蛋白原血症并无症状，25%者有轻度出血，有血栓形成倾向者仅20%； 为常染色体显性遗传； VTE发病率中约0.8%。 凝血酶原凝血酶原20210A异常异常 1996年Poort在易栓症家族中找到凝血酶原的多态性，即3-UT区基因改变20210A/G（20210位点核苷酶GA突变）。 导致VTE的危险度达24倍，一般病例中检出率为6.2%。高同型半胱氨酸血症高同型半胱氨酸血症 轻、中度高同型半胱氨酸血症可见于基因缺陷获得性、叶酸、钴胺与吡多醇缺乏，慢性肾功不全。纯合子缺陷在FVL携带者可增加VTE的危险度。F

5、V、F、F与与TAFI的高水平的高水平 血浆FV水平增高已证实为VTE的危险因素 年龄年龄 年龄是一个独立而重要的因素，75岁者VTE发病率每年上升1%。 口服避孕剂（口服避孕剂（OCOC） 中青年妇女的中青年妇女的VTEVTE患者，其中患者，其中OCOC者占者占1/22/31/22/3。患者血浆中促凝物质（。患者血浆中促凝物质（FVFV、）增加，抗凝物质（）增加，抗凝物质（ATAT、PSPS）减低，）减低，而致凝血酶形成。而致凝血酶形成。 激素替代疗法（激素替代疗法（HRTHRT） 用用HRTHRT的更年期妇女血栓形成的危险增加的更年期妇女血栓形成的危险增加2424倍，且雌激素的剂量与致栓危

6、险无线性倍，且雌激素的剂量与致栓危险无线性关系。如关系。如FVLFVL或凝血酶原或凝血酶原20210A20210A与与HRTHRT并存并存时致栓危险度为时致栓危险度为1111倍。倍。妇女妊娠期与哺乳期妇女妊娠期与哺乳期 妊娠高凝状态显著：血浆中纤维蛋白原、FV水平升高，PS低，血小板活化，PAI-I增加，血栓形成的危险度比正常人高10倍。AT缺乏的孕妇，如不抗凝则DVT危险率高达50%，PC与PS缺乏的危险率为3%10%与6%。妊娠为VTE的一个独立危险因素，若有基因缺陷则危险度更高，产后比妊娠期VTE的危险高35倍。外科手术创伤外科手术创伤手术对组织损伤致凝血系统激活、麻醉、输血、体外循环，

7、患者体位等均成为血栓形的诱因。膝、髋关节成型手术VTE发病为30%50%，腹部手术为30%，头颅损伤，脊柱、骨盆、骨折致拴高达5060%。 制动制动 卧床可致DVT已成共识。麻痹、疾病、手术分娩后，长途旅行等，均干扰了肌肉收缩泵的作用，致静脉回流减少而淤塞。一般认为卧床72小时，坐立位8小时可致VTE。恶性肿瘤恶性肿瘤 癌症中并发VTE的发生率为10%20%。癌细胞分泌出类组织因子与癌性促凝物质使血液呈高凝状态，是致血栓的重要原因。约有5%的患者，在血栓形成后一年才确诊有癌症。40岁的特发性VTE应作排癌检查。抗磷脂抗体（抗磷脂抗体（APAAPA） APA包括狼疮样抗凝物和抗心磷脂抗体，致拴率

8、为25%50%。它改变内皮细胞的PGI2/TXA2之间的平衡，增强内皮细胞的组织因子表达，抑制蛋白C系统，激活血小板使TXB2生成增多，增强PAI-l的活性作用而有利于血栓形成。 临床表现临床表现DVT的先兆常为腿部逐渐加重的疼痛，持的先兆常为腿部逐渐加重的疼痛，持续性、活动和行走加剧，患肢比对侧明显续性、活动和行走加剧，患肢比对侧明显肿大。肿大。重症近端重症近端DVT可致下肢静脉回流严重受阻可致下肢静脉回流严重受阻，伴动脉痉挛，而出现患肢剧痛，严重肿，伴动脉痉挛，而出现患肢剧痛，严重肿胀、苍白或紫绀。胀、苍白或紫绀。下肢下肢DVT的近期并发症为肺血栓栓塞（的近期并发症为肺血栓栓塞（PE），拴

9、子较大者可致死。），拴子较大者可致死。DVT远期并远期并发症主要为栓塞后综合征，深静脉功能发症主要为栓塞后综合征，深静脉功能不全引起浅静脉高压，患肢持续水肿、不全引起浅静脉高压，患肢持续水肿、静脉曲张、皮炎、色素沉着、溃疡等。静脉曲张、皮炎、色素沉着、溃疡等。因子计分癌症活动期（发病3天，近期行手术（4周内）+1症状侧小腿有凹陷性水肿+1沿深静脉区局部压痛+1表浅静脉扩张（非曲张）+1临床诊断为其他疾病的可能性DVT2PE 疑为PE者由下列症状而无明显可解释的 原因构成：胸痛（70%）、呼吸困难（25%）、晕厥或休克（5%）、咳嗽（40%），同时有DVT的症状（30%）。体征：呼吸急促（70%

10、）、心动过速（33%）DVT征象（10%），胸片：胸膜腔渗液，肺野可见带形膨胀不全，半侧膈肌升高。低碳酸血症与低氧血症常见。A 典型症状和体征典型症状和体征 有下列两项以上者新产生的呼吸困难胸痛氧饱和度92%咯血胸膜摩擦音 有下列1项以上者心率90次/分体温37.8和38.5腿痛或肿胀胸部X光影响与PE相符合B 严重的症状和体征严重的症状和体征 有下列一项以上的症状和体征晕厥收缩压90mmug， 心率100次/分呼吸衰竭右心衰（新发生的颈静脉压升高，右束的支阻滞）C危险因素危险因素12周内作手术，用全麻卧床休息3天不活动过去有DVT或PE病史12周内有下肢骨折或作石膏固定下肢瘫痪有DVT或PE

11、家族史活动性癌生产后6周以内 D二聚体二聚体 交联纤维蛋白被纤溶酶溶解后形成D二聚体，但测定方法不同其精确度变异很大。感染、炎症，癌症与坏死均可使纤维蛋白增多，故纤维蛋白对VTE的特异不强。ELSIA测D二聚体敏感度高达99%，特异性为45%，阴性预检值为98%，D二聚体500ug/L时，临床上有VTE者，概率极低仅为0.2%，目前已将D二聚体测定作为诊断VTE的首选筛选项目。静脉造影（静脉造影（venography,VG）VG是目前公认的诊断VTE最可靠的方法（金指标）。主要表现：静脉内充盈缺损，应除外血管外压迫因素造成假象，或造影剂注射方法不当造成静脉未充盈而误诊。VG优点：能证实有无血栓

12、，血栓大小和确切部位。VG缺点：为有创性检查，不宜作无症状DVT筛选试验。 彩色多普勒超声显像彩色多普勒超声显像 下肢静脉加压超声显像是非创伤性检查，对DVT而言，其敏感性97%，特异性98%，阴性预检值为98%，即静脉超声正常的病人中，98%的受检者无真正血栓。但对远端VDT敏感性较低（73%）。静脉超声探查可显示出静脉结构清晰、静脉内血流速度和血流方向及将血流反射波频率转换为声响。 超声诊断DVT的标准：按压探头静脉腔不能完全塌陷，是DVT的最重要的诊断标准。静脉腔内有细小光点或光团，无彩色显示。栓塞部位远端血流减慢，不随呼吸改变。肺扫描肺扫描灌注肺扫描为一非创伤性检查。用99mTC标记巨

13、聚清蛋白静脉注入进行血流扫描，PE患者因肺动脉分支阻塞，致放射性颗粒不能达到毛细血管而呈扫描缺损。炎症、肿瘤、结核等均可致气道狭窄，或肺部充满液体时，因低氧而诱发肺血管收缩而呈现缺损。疑为PE患者，其肺扫描结果中“无诊断意义”可高达70%，但是其中至少25%为PE。因此应各种检查配合更为重要。螺旋螺旋CT（HCT）HCT扫描快速，观察肺动脉分支到最小的节段水平。HCT检查变异系数较宽，敏感性53%100%，特异性73%100%，与技术有关。CT及MRI对颇内血栓形成更重要。HCT检查结果正常时并不能排除PE，需结合临床概率和其它检查而定。HCT证明血管腔内充盈缺损才可诊断PE，HCT可用于肺扫

14、描不能诊断的PE者的辅助检查，MRI诊断PE的精确度与HCT相类似。 肺动脉造影肺动脉造影 为PE诊断中的标准程序，但失败率高（17%），因此检查死亡者0.2%0.5%，而能证实PE者仅8%，疑为大块性PE者，应填加斟酌。 VTE诊断程序诊断程序目前，以临床评估，ELISA法测D二聚体测定，静脉加压超声显像（CUG）检查组成无创伤性诊断DVT模式。474 例研究表明：先用D二聚体水平500ug/L排除128例（27%），D二聚体水平500ug/L有238例，进行CUG检查，显示为DVT者109例（ 占患数23%），临床概率高，而CUG正常者，仅2例经静脉造影证实有DVT，占0.4%。 疑为疑为

15、DVTDVT D-dimer D-dimer 阳性阳性 阴性阴性 CUG CUG 排除排除DVTDVT 阳性阳性 阴性阴性按按DVTDVT治疗治疗 临床概率临床概率 低低/ /中中 高高 排除排除DVT DVT 静脉造影或重复超声显像静脉造影或重复超声显像 阴性阴性 阳性阳性 排除排除DVT DVT 按按DVTDVT治疗治疗复发性复发性DVT诊断诊断 复发性DVT的诊断很困难，第一次发性血栓形成后，深静脉持续异常。近端DVT发生后一年之内，约50%的患者，近端静脉超声检查仍然异常。超声证明一个新的股静脉或腘静脉无张力存在，或血管直径增加大4mm。股静脉或腘静脉张力正常可排除复发性DVT与以前超

16、声相比，股静脉、腘静脉的直径增加不足1mm，则可排除DVT复发，若在14mm之间，应作静脉造影证实，是否复发。PE的诊断或排除的诊断或排除诊 断： 肺血管造影，血管腔充盈缺损。HCT检查，肺段或中心肺动脉的血管腔充盈缺损。通气灌注肺扫描：高概率，中度/高度临床怀疑。 排除PE： 肺血管造影正常 通气灌注肺扫描正常 D二聚体正常 HCT正常伴： a . 临床低度怀疑PE b . D二聚体正常 c . 近端静脉超声检查正常抗凝疗法抗凝疗法 VTE 的治疗目的：的治疗目的：消除症状，减轻患者痛苦。防止VTE扩大、复发、减低死亡率。使栓塞血管重新开放。 DVT的经典治疗方案是先用低分子量肝素（LMWH

17、）或普通肝素（UFH）5天，然后改用维生素K拮抗剂维持治疗3月。目前主张同时给予LMWH与口服抗凝剂（OAS）。避免更换药物时出现高凝状态。 静脉血栓的早期治疗：一旦静脉血栓诊断成立，对无抗凝禁忌者，立即开始用肝素或低分子量肝素抗凝。研究结果显示：安慰剂组PE有5/19例死亡，而抗凝16例无死亡。 抗凝剂量要足够才能预防PE和DVT复发。随机对照研究显示：皮下注射抗凝者VTE复发危险率为25%。而静脉注射者为2%，p0.01。测定肝素的水平在0.20.4u/ml认为适当，它与APTT在1.52.5倍相一致。 静注肝素方案静注肝素方案 静脉肝素5000U后按1280U/h，滴注，6小时后测APT

18、T。静注肝素8040U/kg，然后18U/kg持续静滴，6h后测APTT。肝素抗凝效应变化大，肝素可非特异性与血浆蛋白结合，与网状内皮系统的内皮细胞和巨噬细胞结合，因此减少了与AT相互作用的数量而减轻抗凝作用，凝血期血小板活化释放PF4 和VWF高分子量多聚体，均可影响肝素的抗凝效应。 LMWH 分子量是UFH的1/3，与血浆蛋白和内皮细胞结合较少，有较强的生物活性，半衰期较长，不需监测，极少或不引起肝素相关性血小板减少，等优点。 大量研究认为：LMWH可治疗亚大块PE。LMWH与UFH各自剂量相同的情况下，qd与bib疗效无区别。LMWH与UFH在所有研究终点中（复发率、大出血率、死亡率）无

19、显著差异。治疗方案：可LMWH单用，或先用UFH后用LWMH均可。疗程：所有病例3个月，青年人第二次VTE，老年人原因不明者6个月，青年人原因不明者，两年。肝素致HIT后禁用OAS，建议用水蛭素。出血率与剂量相关和与年龄相关。剂量抗F抗FVTE大出血Dalteparin500U140150601.020.86Enoxaparin 40mg(400U)1001102530 0.691.6Tinzaparin50u/kg8090450.540.25 Arixtra Arixtra为戊聚糖钠的制剂，由5个糖链单位构成。选择性抑制Fa的活性与AT结合后效应增加300倍。皮下注射生物制利用度为100%，

20、注射后25分达最高浓度的50%，半生存期17h，不论年龄、性别、体重、手术类型与持续时间，每日一次2.5mg皮下注射即可。在预防髋、膝关节成型术后VTE发生，可在术后6h用2.5mg，之后每日一次，7-10d即可。目前未见诱发HIT，无抗原性，老年人或中度肾衰者使用亦安全。 Ximelagafran 系口服直接抗凝血酶药物系口服直接抗凝血酶药物它在体外对凝血酶无抑制作用，口服后小肠吸收，体内代谢成中间产物后转变成可直接结合凝血酶的melagatran。优点：发挥作用块，对已发生血栓者不需先注射肝素。吸收不受食物或其它药物的影响，抗凝效果稳定。不需要实验室检测（治疗“窗”较宽）。血浆半存期34h

21、，一天给药二次，抗凝效果佳。副作用：出现无症状的转氨酶升高（6%），系可逆性。 有报告：Ximelagafran 24mg bid, po.12d,与对照组Enoxaparin 30mg bid ,12d相比，前者VTE发率为7.9%，后者4.6%，大出血率为0.8%和0.9%，效果相当。溶拴治疗有利弊之争利：溶拴药物可迅速溶解血栓，促进血管再通。快速康复，减少经济负担，防止PE发生，控制右心衰，降低死亡率。弊：可并发大出血、增加死亡率，溶拴可导致PE发生，溶拴剂昂贵、增加经济负担。 单用SK治疗73例DVT，与单用UFH治疗69例，其PTS发生率依次为42.5%、69.6%，SK治疗DVT血

22、栓溶解率达61.5%，而肝素组仅16.4%，但出血危险分别为16%和4.8%。总的说来，早期溶拴，其血栓溶解率比抗凝治疗高，但出血率及复发危险增加。溶拴治疗适应征溶拴治疗适应征 大块性PE者。因有低血压、严重缺氧、右心衰，应立即溶拴治疗挽救生命。下肢髂股DVT。特别是症状严重，有早期坏疽征象者。溶拴治疗的禁忌证，主要为颅内出血，新溶拴治疗的禁忌证，主要为颅内出血，新近手术或创伤近手术或创伤 溶拴药物溶拴药物 目前临床上常用药物都属于纤溶酶原活化剂。如链激酶（sk）,尿激酶（uk），重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）。它与纤容酶原结合形成复合物，而激活纤溶酶原引起溶血栓反应。主要缺点是与纤维

23、蛋白的结合能力很低，可引起全身性纤溶激活，血浆纤维蛋白原明显下降和出血倾向。SK和UK是目前国内主要的溶拴药物，它是第一代溶拴药。rt-PA为第二代溶拴药物，纤维蛋白、rt-PA和纤溶酶原结合成三体复合物而激活纤溶酶原，变成纤溶酶，它不被2抗纤溶酶破坏，故增加了纤溶酶的作用。第三代溶拴药，有：茴香酰纤溶酶原链激酶复合物（APSAC），重组单链尿激酶（rscu-PA）,葡萄球菌激酶（sak），南美吸血蝠中提的纤溶酶原激活剂等。 溶血栓方案溶血栓方案SK负荷量250000U，30分钟静脉注射，继后用10万15万U/h，持续静脉滴注：2472h。UK负荷量4400U/kg，1030分内快速静脉滴入。

24、继之4400U/kg/h，或11005000U/kg/h持续静滴，2448h。rtPA，疗程总量为100mg。首次静脉注射15mg，之后30分钟内静脉滴注50mg，然后再1h静滴35mg，或第1h给2/3剂量，余下1/3在3小时滴完。新近对PE溶拴治疗采用大剂量方案：SK 150万U，静滴2h，或UK100万U首剂10分钟输入。之后300万U，持续2小时静滴。17个国家观察溶拴病人304例PE，出血率22%，大出血率12%，需输血。溶拴后作APTT测定，若 80秒，可连续滴用抗凝剂。若APTT80秒，则4小时后复测APTT，可避免出血发生。对发生PE危险性较高者，有慢性大血管性血栓栓塞者，安置滤器可能有益。安置滤器的目的是预防下肢DVT脱落后发生PE，但试验证明PE的发生率和死亡率并未下降，而静脉血栓的复发率上升，故不推荐安置腔静脉滤器。若已安置腔静脉滤器，若无抗凝禁忌症者，应尽快开始抗凝治疗。 从对侧股静脉或同侧腘静脉穿刺插入导管，开始注入UK2550万U，之后2530万U/h。持续滴入，治疗达到最大溶解程度为止，（静脉造影了解溶解度），之后肝素改为口服抗凝剂，溶拴成功率可达88%，失败者12%。尽管有抗凝治疗，作血栓切除术常并发急性血栓，因为损伤静脉血管壁后有大量血栓形成，很少作血栓切除，但新近发生大血栓有肢体严重缺血者，可考虑血栓切除，术后复发率仍高。