常用口服降糖药的临床应用与注意事项课件.pptx

1、洪天配 教授l 医学博士 主任医师 博士生导师l 北京大学第三医院内分泌科主任兼检验科主任l 中华医学会内分泌学分会副主任委员兼糖尿病学组组长l 中国医师协会内分泌代谢科医师分会副会长l 北京内分泌学会（第七届）主任委员l 北京糖尿病学会副主任委员l 中华医学会糖尿病学分会委员兼胰岛细胞学组副组长l 中华内分泌代谢杂志副总编，中国糖尿病杂志副主编，中国医学前沿杂志副主编，JCEM中文版副主编，中华糖尿病杂志、中华医学杂志、中国实用内科杂志等多个中文核心期刊的常委编委或编委l JCEM、J Endocrinol、Acta Diabetol、Clin Chim Acta等多个SCI期刊的审稿专家l

2、 牵头制订中华人民共和国卫生行业标准糖尿病筛查和诊断l 主要研究方向是糖尿病 基础与临床研究、干细胞分化研究常用口服降糖药的临床应用与注意事项洪天配北京大学第三医院内分泌科 常用口服降糖药的使用方法 2型糖尿病口服降糖药总论 常用口服降糖药的分类与特点123目录二甲双胍-糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂生活方式干预-糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂/DPP-4抑制剂/噻唑烷二酮类基础胰岛素/每日1-2次预混胰岛素-糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂/噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类/DPP-4抑制剂抑制剂/GLP-1受体激动剂基础胰岛素+餐时胰岛素/每日3次预混胰岛素类似物基础胰岛素/每日1-2次预混胰岛素主要治疗路径备

3、选治疗路径一线药物治疗二线药物治疗三线药物治疗四线药物治疗如血糖控制不达标（A1C7.0%）则进入下一步治疗中国2型糖尿病防治指南(2013版).中华糖尿病杂志.2014;(6)7:447-4982013CDS指南：口服降糖药是2型糖尿病降糖治疗的起始口服降糖药是T2DM降糖治疗的起始大多数成人2型糖尿病患者的血糖控制目标值血糖(mmol/L)空腹4.4-7.0非空腹10糖化血红蛋白HbA1c(%)7.5%2，可起始双药联合治疗2016AACE指南单药首选最佳剂量2000mg/d联合口服药如果血糖控制不达标，应考虑联合另一种口服药2013CDS指南1.中国2型糖尿病防治指南(2013版).中华

4、糖尿病杂志.2014;(6)7:447-498.2.Endocr Pract.AACE.2016 Jan;22(1):84-113.HbA1c纠正胰岛素抵抗改善胰岛素分泌缺陷 磺脲类:胰腺 格列奈类：胰腺 DPP-4 抑制剂：胰腺 GLP-1类似物：胰腺 胃肠道 脑 二甲双胍:噻唑烷二酮类：其他：不针对病理生理机制-葡萄糖苷酶抑制剂消化道肌肉肝脏脂肪脂肪肝脏肌肉胰腺小肠联合治疗起始方案选择针对病理生理机制互补的药物联合更佳母义明,纪立农,等.中国糖尿病杂志.2016;24(10):871-884.两类药物联合，作用机制互补，具有更全面针对2型糖尿病病理生理缺陷的特点。二甲双胍与格列奈类药物联用

5、更适用于餐后血糖高的患者二甲双胍+促泌剂类药物二甲双胍+磺脲/格列奈类药物母义明,纪立农,等.中国糖尿病杂志.2016;24(10):871-884.二甲双胍+-糖苷酶抑制剂 此两类药联用可以产生显著的协同作用，可兼顾空腹血糖和餐后血糖。在超重的T2DM患者中，两药联合可更好地控制血糖和体重 联合应用有可能增加胃肠不适。母义明,纪立农,等.中国糖尿病杂志.2016;24(10):871-884.二甲双胍+TZDs类 能更好地降低HbA1c，显著改善胰岛功能和胰岛素抵抗 但联合治疗的不良反应，如体重增加、升高LDL-C高于二甲双胍单用 胰岛素抵抗严重的患者可考虑二药联合母义明,纪立农,等.中国糖

6、尿病杂志.2016;24(10):871-884.二甲双胍+DPP-4抑制剂 DPP-4I能改善细胞对血糖变化的反应，促进胰岛素的生物合成和释放 两者联合使用，可改善胰岛素抵抗、减少肝糖输出、改善细胞功能，全面改善血糖且不增加低血糖母义明,纪立农,等.中国糖尿病杂志.2016;24(10):871-884.二甲双胍+GLP-1受体激动剂 二者联合，可进一步降低空腹血糖和HbA1c，提高血糖达标率 改善胰岛细胞功能、改善胰岛素抵抗 降低体重和收缩压 不增加严重低血糖发生的风险母义明,纪立农,等.中国糖尿病杂志.2016;24(10):871-884.二甲双胍+胰岛素 二者联合，可进一步降低HbA

7、1c，减少胰岛素用量、体重增加和低血糖风险 还可能与心血管疾病和肿瘤风险下降相关改善胰岛素抵抗2补充胰岛素分泌不足1胰岛素二甲双胍HbA1c母义明,纪立农,等.中国糖尿病杂志.2016;24(10):871-884.新诊断患者胰岛素短期强化的后续方案 一项中国研究，将短期胰岛素强化治疗后的T2DM患者随机分为甘精胰岛素治疗组和以二甲双胍为基础的口服降糖药治疗组，治疗24周，比较降糖疗效 口服降糖组甘精胰岛素组两组降糖疗效相当，且以二甲双胍为起始的口服降糖药治疗方案简单易行、依从性好，较好地控制体重，成本-效益更佳Cheng Q,et al.J Diabetes.2015 Mar;7(2):18

8、2-91.二甲双胍的使用有体重限制吗？一项日本回顾性研究:213例T2DM患者分为肥胖组(BMI25kg/m2)和非肥胖组(BMI25kg/m2)，两组接受二甲双胍治疗在降糖疗效上没有差别1基线至16周的校正后的HbA1c变化(LOCF)(%)正常体重(n=111)超重(n=111)肥胖(n=112)总体(n=334)基线HbA1c(%)8.508.388.268.3816周HbA1c(%)6.566.606.586.58P=0.664与基线(0月)相比：*P 0.01 纪立农在中国新诊断T2DM患者的前瞻性研究，分为肥胖、超重以及正常三组平行干预组，二甲双胍治疗16周，比较HbA1c的变化2

9、亚洲人群研究显示：二甲双胍的降糖疗效不受BMI影响1.Ito H,et al.Nutr Metab(Lond).2010 Nov 12;7:83.;2.Ji L,et al.PLoS One.2013;8(2):e57222.肾功能不全二甲双胍本身不会导致 心衰，也不会对心衰造成 不良影响多项大型研究证实：二甲双胍对心血管具有保护作用指南建议，如肾功能正常，二甲双胍可用于病情稳定的CHF患者母义明,纪立农,等.中国糖尿病杂志.2016;24(10):871-884.二甲双胍的在特殊人群中的应用研究设计随访时间主要结果二甲双胍降低新发心衰的发病率(N=3)McAlister回顾性观察队列4.65

10、年MET明显降低HF死亡率(P0.001)Tzoulaki回顾性队列7.1年一、二代磺脲类相比MET增加心衰风险(aHR分别为1.46和1.3)Pantalone电子病历记录72月MET降低心衰风险(HR 0.76)和死亡率(HR 0.54)二甲双胍改善已有心衰患者的生存率(N=11)Eurich回顾性队列2.5年(均值)MET降低全因死亡率(aHR 0.7)Masoudi回顾性队列1年MET降低粗死亡率(OR 0.86)Inzucchi回顾性队列1年MET降低死亡率(HR 0.92)Karter回顾性队列10.2月MET减少HF住院(HR 0.7)MacDonald病例对照2.8年(均值)M

11、ET减少死亡率(aOR 0.65)Eurich横断面数据1年MET减少住院率(OR 0.85)Shah队列研究进展HF2年MET提高生存率(p=0.007)Andersson回顾性研究844天(中值)MET减少全因死亡率(aHR 0.85)Roussel队列研究2年MET减少死亡率(aHR 0.69)Evans队列研究1年MET降低死亡率(OR 0.59)Aguilar队列研究2年MET降低死亡率(HR 0.76)及HF住院率(HR 0.93)MET=二甲双胍；HR=风险比；aHR=校正风险比；OR=比值比；aOR=校正比值比；HF=心衰二甲双胍能用于心力衰竭患者吗？二甲双胍降低心衰风险，改善

12、心衰患者的生存率Papanas N.Expert Opin Pharmacother 2012;13:1-8.P=0.02胰岛素+二甲双胍 vs.胰岛素P=0.026二甲双胍 vs.格列吡嗪P=0.02二甲双胍 vs.其它口服降糖药P=0.01二甲双胍vs.常规治疗P=0.005二甲双胍vs.常规治疗 BMI:25.23.0BMI:29.66.0BMI:30.05.0UKPDS34心肌梗死1UKPDS10年随访心肌梗死2REACH研究心血管死亡3HOME研究 大血管事件4SPREAD-DIMCAD心血管复合终点5超出理想体重20%以上二甲双胍降低心血管相关风险(%)44个国家多个大型研究一致证

13、实：2型糖尿病患者使用二甲双胍具有心血管获益二甲双胍具有心血管方面的益处吗？1.UK Prospective Diabetes Study(UKPDS)Group.Lancet 1998(9131);352:854865.;2.Holman RR,et al.N Engl J Med.2008 Oct 9;359(15):1577-89.;3.Roussel R,et al.Arch Intern Med.2010;170(21):1892-9.;4.Kooy A,et al.Arch Intern Med.2009 Mar 23;169(6):616-25.;5.Hong J,et al.D

14、iabetes Care.2013;36(5):1304-11.AACE=美国内分泌医师协会；ACE=美国内分泌学会；CHF=充血性心力衰竭；ASCVD=动脉粥样硬化性心血管疾病二甲双胍GLP-1受体激动剂SGLT-2抑制剂DPP-4抑制剂-葡萄糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮磺脲类格列奈类胰岛素CHF中性中性中性中性中性中度增加中性中性ASCVD获益可能有益中性？2016 AACE/ACE指南可能有益或不良反应较少谨慎使用不确定？2016 AACE/ACE指南：二甲双胍仍是唯一明确心血管获益的降糖药Garber AJ,et al.Endocr Pract.2016;22(1):84-113.二甲双胍具

15、有心血管方面的益处吗？母义明,纪立农,等.中国糖尿病杂志.2016;24(10):871-884.肾功能不全二甲双胍本身不会对肾功能有影响，仅根据蛋白尿就停用是临床使用误区欧美放宽二甲双胍在中度肾功能不全T2DM患者的限制二甲双胍的在特殊人群中的应用 证据提取：在MEDLINE与Cochrane数据库中，检索1950年至2014年6月期间、人体中进行、与二甲双胍、肾脏病及乳酸酸中毒相关的英文文献 结果：二甲双胍不损伤肾脏，经肾脏排泄，在轻、中度肾功能不全(eGFR 30-60ml/min/1.73m2)中应用，药物水平维持在治疗窗内，乳酸浓度无显著升高服用二甲双胍患者中的乳酸酸中毒总体发生率3

16、-10例/10万人年，与糖尿病总体人群中的基础发生率没有显著区别二甲双胍对大血管转归有益处，在肾脏病患者中也是如此肾脏损伤？乳酸酸中毒？大血管转归？二甲双胍对肾功能有影响吗？2014 JAMA 系统评价:二甲双胍在2型糖尿病伴肾脏病患者中的应用Inzucchi SE,et al.JAMA.2014 Dec 24-31;312(24):2668-75.2016年4月，FDA正式解除二甲双胍使用禁区，可用于轻中度肾功能不全患者：起始二甲双胍患者：eGFR30ml/(min1.73m2),禁用二甲双胍eGFR在30-45ml/(min1.73m2)之间，不推荐使用二甲双胍既往使用二甲双胍患者：eGF

17、R30ml/(min1.73m2),停用二甲双胍eGFR45ml/(min1.73m2),评估患者继续使用二甲双胍的获益及风险再决定二甲双胍对肾功能有影响吗？2016年，FDA解除二甲双胍肾脏疾病使用禁区http:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm493244.htm中国指南建议：eGFR7.0%基础用药：单药 和/或 联合用药二线用药：联合治疗为主三线用药：联合治疗为主多次胰岛素注射二甲双胍胰岛素促泌剂基础胰岛素糖苷酶抑制剂DPP-4抑制剂格列酮类或预混胰岛素短效胰岛素速效胰岛素基础胰岛素速效胰岛素+基础胰岛素短效胰岛素+基础胰岛素主选药物备选药物GLP-1受

18、体激动剂老年2型糖尿病降糖药物治疗路径二甲双胍为老年糖尿病患者一线用药二甲双胍在老年糖尿病指南中为一线首选用药1.2013.http:/www.idf.org/guidelines-older-people-type-2-diabetes,20132.中国老年学学会老年医学会老年内分泌代谢专业委员.中华内科杂志.2014;53(3):243-251.二甲双胍用于老年患者的安全性如何？CVD(%)P=0.010P0.001P=0.245P0.001P0.001P0.001eGFR分层(ml/min/1.73 m2)年龄60-66岁组年龄67-73岁组年龄59岁组年龄74岁组P0.001P=0.0

19、01P0.001P=0.023P0.001P=0.002CVD(%)eGFR分层(ml/min/1.73 m2)二甲双胍用于不同肾功能分层的老年T2DM患者中均可降低心血管事件Solini A,et al.J Am Geriatr Soc.2013;61(8):1253-1261.二甲双胍用于老年患者的安全性如何？2016版共识中的推荐意见推荐级别具有明确的心血管保护作用，可减少新诊断及已经发生心血管 疾病的2型糖尿病患者的心血管疾病发生风险欧洲版说明书已经删除慢性心力衰竭的禁忌症A二甲双胍本身不会对肾功能有影响。建议根据eGFR水平调整二甲双胍剂量：eGFR60ml/(min1.73m2)无

20、需调整剂量eGFR在4559ml/(min1.73m2)减量eGFR45ml/(min1.73m2)禁用B二甲双胍是老年患者的一线首选用药；二甲双胍使用没有年龄限制；老年患者需要定期监测肾功能BA：强力推荐。证据肯定，能够改善健康结局，利大于弊B：推荐。有较好证据，能够改善健康结局，利大于弊二甲双胍在特殊人群中的应用-共识推荐母义明,纪立农,等.中国糖尿病杂志.2016;24(10):871-884.小结母义明,纪立农,等.中国糖尿病杂志.2016;24(10):871-884.二甲双胍的在其他人群中的应用不经肝代谢，无肝脏毒性血清转氨酶超过3倍正常上限或有严重肝功能不全者，应避免使用血清转氨

21、酶轻度升高的患者，使用时应密切监测肝功能虽然国际多个学术组织推荐二甲双胍可用于妊娠合并糖尿病患者，目前国内证据缺乏，暂不推荐无需以胰岛素作为起始治疗的10岁及以上T2DM患儿，给予生活干预不达标者，可以二甲双胍为起始治疗药物用于10岁及以上T2DM的儿童和青少年，最高剂量不超过2000mg/dT1DM患者可在胰岛素治疗基础上，加用二甲双胍，尤其适用于胰岛素剂量较大、体重增加明显的患者出现急性并发症时，禁用二甲双胍的禁忌证有哪些？CKD3b期或中重度肾功能不全CrCl45ml/min或eGFRALT810倍参考值上限或者ALT3倍参考值上限且血清总胆红素(TBIL)2倍参考值上限，禁用磺脲类药物

22、在特殊人群中的应用母义明,纪立农,等.中国糖尿病杂志.2016;24(10):871-884.肾功能不全药物肾功能不全使用范围eGFRml/(min1.73 m2)格列本脲eGFR60：可以使用；eGFR60禁用格列吡嗪eGFR60：可以使用；eGFR 3059：减量；eGFR30禁用格列美脲eGFR60：无需调整剂量；eGFR 4559：减量；eGFR45禁用格列齐特eGFR60：可以使用；eGFR4559：减量；eGFR3044证据有限，谨慎使用；GFR30禁用格列喹酮eGFR30可以使用；eGFR 1529证据有限，谨慎使用；eGFR15禁用磺脲类药物在特殊人群中的应用若患者既往有严重低

23、血糖史、预期生存期较短、或合并其他严重疾病，如果需要联合SU治疗，宜选择降糖作用较温和、作用时间较短、低血糖风险小的SU，避免使用格列本脲。无论选择何种SU，都应从最小剂量开始，严密监测血糖变化，根据血糖逐步调整至合适剂量，将低血糖的发生风险降至最小。如何预防SU治疗导致的低血糖？母义明,纪立农,等.中国糖尿病杂志.2016;24(10):871-884.增加低血糖风险的因素 高龄 饮酒 合并肝、肾疾病 药物过量 药物相互作用 年长、体弱者，建议选用格列齐特缓释片、格列美脲，或者短效制剂 应从小剂量开始服用，并根据血糖监测结果，缓慢加量至最佳剂量 饮食方面应定食定量，避免餐前剧烈运动，如果出现

24、腹泻、呕吐等症状，应减少药物剂量 每天的运动量应保持相对稳定预防磺脲类药物的其他不良反应长期使用SU可致患者体重明显增加，但不同SU对体重的影响存在差异，长效制剂对体重的影响较小与二甲双胍、SGLT-2抑制剂、GLP-1受体激动剂等药物联合，可减少体重增加体重问题心血管安全性细胞功能与格列本脲相比，格列齐特和格列美脲可降低T2DM患者的全因死亡风险，格列吡嗪、甲苯磺丁脲及氯磺丙脲则无此差异格列齐特治疗的患者总病死率和心血管事件死亡率均低于格列本脲目前尚无直接证据表明SU治疗与细胞功能衰退有关，SU治疗不会加速细胞功能的衰退磺脲类药物相互作用相关药物临床意义机制处理临床重要性酮康唑 低血糖风险抑

25、制CYP2C9监测血糖水平，可能需要减低SU药物剂量中等氟康唑 低血糖风险抑制CYP2C9监测血糖水平，可能需要减低SU药物剂量中等咪康唑 低血糖风险抑制CYP2C9监测血糖水平，可能需要减低SU药物剂量中等贝特类药物 低血糖风险抑制CYP2C9监测血糖水平，可能需要减低SU药物剂量中等水杨酸类药物 低血糖风险取代SU药物的蛋白结合位点监测血糖水平，观察患者是否发生低血糖症状低。但建议在高剂量时慎用ACE抑制剂 低血糖风险因扩张血管而 组织敏感性观察患者是否发生低血糖症状低乙醇 延长低血糖发生时间抑制糖异生指导患者限制饮酒和避免空腹饮酒指导患者了解低血糖症状高氟喹诺酮类药物 可能发生重度低血糖

26、未知观察患者是否发生低血糖症状低，但需谨慎H2 拮抗剂a 低血糖风险抑制CYP2C9观察患者是否发生低血糖症状低镁盐 低血糖风险胃内pH 在抗酸剂之前0.5-1小时使用SU药物不确定可能增加低血糖风险的药物Muhammad Amin,et al.Drug Saf(2014)37:903919.磺脲类药物相互作用可能增加低血糖风险的药物Muhammad Amin,et al.Drug Saf(2014)37:903919.相关药物临床意义机制处理临床重要性保泰松和阿扎丙酮 低血糖风险抑制CYP2C9，取代蛋白结合位点和抑制肾脏排除对保泰松监测血糖水平可能需要减低SU药物的剂量不建议同时使用阿扎丙

27、酮和SU药物中等磺胺类药物 低血糖风险抑制CYP2C9和取代蛋白结合位点监测血糖水平指导患者了解低血糖症状不确定氯霉素 低血糖风险抑制CYP2C9监测血糖水平指导患者了解低血糖症状中等肝素 低血糖风险取代蛋白结合位点对患者监测低血糖症状低DPP-4抑制剂 低血糖风险可能协同效应减低SU药物剂量中等GLP-1类似物 低血糖风险可能协同效应减低SU药物剂量中等SU为重要的一线备选和二线降糖药物，可作为二甲双胍不耐受或存在禁忌证的患者的起始治疗，二甲双胍治疗血糖控制不佳时联合用药之一磺脲类药物可使HbA1c降低1.0%1.5%我国上市的磺脲类药物主要为格列本脲、格列美脲、格列齐物、格列吡嗪、格列喹酮

28、磺脲类药物如果使用不当可导致低血糖，特别是老年患者和肝、肾功能不全者，还可导致体重增加小结中国2型糖尿病防治指南(2013版).中华糖尿病杂志.2014;(6)7:447-498二甲双胍磺脲类药物TZDs类药物格列奈类药物-糖苷酶抑制剂DPP-4抑制剂内容胰岛素关闭细胞膜的KATP格列奈类药物的作用机制格列奈类药物的特点与磺脲类药物相比作用更快、持续时间更短促进餐后早期胰岛素分泌的作用更显著，更符合生理控制餐后高血糖的效果更好低血糖发生率更低特点中国2型糖尿病防治指南(2013版).中华糖尿病杂志.2014;(6)7:447-498正常体重尤其以餐后血糖升高为主的2型糖尿病患者，可降低HbA1

29、c 0.5%1.5%常见不良反应是低血糖和体重增加餐前服药，不进餐不服药，可根据进餐时间和次数调整用药瑞格列奈、那格列奈用于慢性肾脏病患者15期，无需调整剂量；米格列奈临床应用时间短且不够广泛，在慢性肾脏病患者中需慎用瑞格列奈每天3次，每次1mg可达到最大降糖疗效的90%。最大剂量16mg。格列奈类药物的临床应用临床应用1.中国2型糖尿病防治指南(2013版).中华糖尿病杂志.2014;(6)7:447-498.2.2 型糖尿病合并慢性肾脏病口服降糖药用药原则中国专家共识(2015 年更新版).中华内分泌代谢杂志,2016,32(6):455-459.药品名称 每片剂量 (mg)常用剂量 (m

30、g/d)使用方法低血糖体重改变瑞格列奈0.5,1,2116分23次服用有增加那格列奈120120360分23次服用少增加米格列奈钙103060分23次服用有增加常见格列奈类药物的用法中国2型糖尿病防治指南(基层版).中华全科医师杂志.2013,12(8):675-696.二甲双胍磺脲类药物TZDs类药物格列奈类药物-糖苷酶抑制剂DPP-4抑制剂内容PPARRXRTZD增加胰岛素敏感基因的转录GLUT4GLUT4FATPFATPGLUaP2ENZFATTY ACID噻唑烷二酮类的作用机制增加靶细胞对胰岛素作用的敏感性 噻唑烷二酮类的临床应用2型糖尿病患者，尤其以胰岛素抵抗为主的糖尿病患者可单独使

31、用，也可与磺脲类药物、二甲双胍或胰岛素合用适应证常用剂量注意事项罗格列酮：48 mg/d吡格列酮：1545mg/d无胰岛素存在时,不具备降糖作用，故不用于T1DM患者不增加胰岛素生成，单用不引起低血糖，但与胰岛素或胰岛素促泌剂联用时，可增加低血糖发生的风险与其他降糖药合用可进一步改善血糖控制体重增加和水肿是常见的不良反应，在与胰岛素联用时更明显心力衰竭、活动性肝病或转氨酶升高超过正常上限2.5倍及严重骨折疏松和骨折病史者，禁用中国2型糖尿病防治指南(2013版).中华糖尿病杂志.2014;(6)7:447-498 联合应用效果优于单用其中一类TZDs与二甲双胍的区别二甲双胍二甲双胍TZDs主要

32、抑制肝糖异生及肝糖输出主要提高胰岛素对肌、脂肪组织的敏感性TZDs相互作用影响TZDs类药物血浆浓度的药物相关药物临床意义机制处理临床重要性酮康唑 疗效和不良事件风险抑制CYP2C8监测血糖水平并观察患者是否发生任何不良事件不确定吉非罗齐 疗效和不良事件风险抑制CYP2C8避免同时使用，如无法避免，给予较低剂量的TZD不确定利福平 疗效诱导CYP2C8监测血糖水平不确定氟伏沙明 疗效和不良事件风险抑制CYP2C8监测血糖水平并观察患者是否发生任何不良事件低甲氧苄啶 疗效和不良事件风险抑制CYP2C8监测血糖水平并观察患者是否发生任何不良事件不确定Muhammad Amin,et al.Drug

33、 Saf(2014)37:903919.TZDs相互作用影响TZDs类药物血浆浓度的药物Muhammad Amin,et al.Drug Saf(2014)37:903919.相关药物临床意义机制处理临床重要性与心血管事件风险相关的药物胰岛素a 水肿、低血糖、（也可能包括）心肌梗死的发生率未知可能的协同效应如使用吡格列酮，密切观察不良事件不建议将罗格列酮与胰岛素同时使用高NSAID 水肿和心力衰竭风险可能的协同效应密切观察心力衰竭症状高磺脲类药物b 水肿、心力衰竭和低血糖发生率未知避免将TZD与SU药物联合使用仅作为二线治疗使用高硝酸酯类药物a 心肌缺血风险未知避免对心肌缺血患者使用TZD不建

34、议与罗格列酮联合使用高a仅在罗格列酮使用中报告过发生心肌缺血，b 仅在罗格列酮使用中报告过发生水肿和心力衰竭。二甲双胍磺脲类药物TZDs类药物格列奈类药物-糖苷酶抑制剂DPP-4抑制剂内容小肠道小肠皱褶小肠粘膜放大绒毛上皮细胞刷状细胞微血管 网络阿卡波糖作用于肠道，除了降低餐后血糖之外，可能有其他作用机制：调节肠道菌群刺激肠促胰素分泌抑制碳水化合物在小肠上部的吸收-糖苷酶抑制剂的作用机制Hanefeld M,Schaper F.Expert Review of Cardiovascular Therapy.2008;6(2):153-163.-糖苷酶抑制剂的适应证2型糖尿病餐后高血糖空腹血糖在

35、6.17.8mmol/L、餐后血糖升高为主的糖尿病患者，是单独使用的最佳适应证123IGT循证医学证明阿卡波糖治疗IGT患者，可延缓或减少2型糖尿病的发生国家药物监督管理局已批准阿卡波糖用于治疗IGT的餐后高血糖。与其他口服降糖药或胰岛素合用可与双胍类、磺脲类、TZDs或胰岛素合用，治疗空腹、餐后血糖均升高的患者 药品名称 每片剂量 (mg)常用剂量 (mg/d)使用方法低血糖其他安全性问题阿卡波糖50100300分23次服用无胃肠道反应伏格列波糖0.20.20.9分23次服用无胃肠道反应米格列醇50100300分23次服用无胃肠道反应常见-糖苷酶抑制剂的用法中国2型糖尿病防治指南(基层版).

36、中华全科医师杂志.2013,12(8):675-696.从小剂量开始，逐渐加量是减少不良反应的有效方法单用本药，通常不发生低血糖，并可减少餐前反应性低血糖的风险老年患者无需调整剂量和次数如合用该药出现低血糖，需使用葡萄糖或蜂蜜以纠正安全性=0.01,95%CI（-0.12,0.14)P=0.90=0.03,95%CI（-0.08,0.14)P=0.63基线至研究结束的HbA1c降幅(%)7.49 7.597.49 7.59基线HbA1c(%)ITT人群和PP人群结果一致；表中数据为LS mean(最小均方差)24-48周期间加用促泌剂：阿卡波糖5例，二甲双胍3例HbA1c 相对于基线变化值-I

37、TT人群*阿卡波糖的疗效MARCH研究：阿卡波糖100mg tid与二甲双胍在新诊断2型糖尿病患者中疗效相当Yang WY,et al.Lancet Diabetes Endocrinol.2014 Jan;2(1):46-55.达标率%(HbA1c 7%)82.2%83.7%P=0.5178.5%80.8%P=0.45阿卡波糖的疗效MARCH研究：新诊断2型糖尿病患者使用阿卡波糖100mg tid HbA1c达标率高达80%阿卡波糖二甲双胍Yang WY,et al.Lancet Diabetes Endocrinol.2014 Jan;2(1):46-55.基线至研究结束的HbA1c降幅(

38、%)BMI28 kg/m2将784名患者分为体重正常组(BMI24 kg/m2),超重组(BMI 2428 kg/m2)和肥胖组(BMI28 kg/m2)。分别接受阿卡波糖和二甲双胍治疗48周，观察其HbA1c的变化。Wang G,et al.PLoS One.2014 Aug 22;9(8):e105698.阿卡波糖的疗效MARCH2研究：阿卡波糖对于体重正常/超重/肥胖的T2DM患者，均可有效降低HbA1cP=0.02P=0.005至基线的体重变化(kg)基线ITT人群和PP人群结果一致；表中数据为LS mean(最小均方差)70.10 70.6870.10 70.68治疗24周和48周后

39、，两组体重减轻有显著差异阿卡波糖优于二甲双胍体重相对于基线变化值-ITT人群*阿卡波糖对体重的影响MARCH研究：阿卡波糖显著降低中国新诊断2型糖尿病患者体重2.52kgYang WY,et al.Lancet Diabetes Endocrinol.2014 Jan;2(1):46-55.消化道系统药物考来酰胺、肠道吸附剂和消化酶类制剂，可影响药物疗效米格列醇可减少雷尼替丁的吸收降糖药物磺脲类药物、二甲双胍或胰岛素联用，可能会出现低血糖心血管系统药物阿卡波糖或米格列醇，可降低地高辛的血药浓度阿卡波糖可增加华法林的吸收，米格列醇、伏格列波糖对华法林无影响米格列醇可减少普萘洛尔的吸收与-糖苷酶抑

40、制剂相关的相互作用123蔗糖或含有蔗糖的食物会引起腹部不适，甚至导致腹泻34菅凌燕,等.药品评价,2015,12(17):21-24.p阿卡波糖的作用机制符合中国人群以碳水化合物摄入为主的饮食特点，以降低餐后血糖为主p来自中国人群的研究结果表明，阿卡波糖是适合中国T2DM患者的一线降糖药物有效控制中国新诊断T2DM患者的HbA1c水平有效降糖的同时不增加低血糖发生风险，并可显著降低体重可降低甘油三酯水平，提高GLP-1水平，带来更多获益小结中国2型糖尿病防治指南(2013版).中华糖尿病杂志.2014;(6)7:447-498二甲双胍磺脲类药物TZDs类药物格列奈类药物-糖苷酶抑制剂DPP-4

41、抑制剂内容活性GLP-1 和GIP释放 肠促胰岛激素肠道数分钟内GLP-1和GIP失活DPP-4 酶肌肉脂肪糖摄取肝脏糖输出 降血糖 葡萄糖依赖性 胰岛素细胞细胞胰岛 胰高血糖素 葡萄糖依赖性DPP-4抑制剂 24小时通过调节及细胞功能降低血糖DPP-4抑制剂的作用机制常见DPP-4抑制剂的用法药物HbA1c降低幅度中国批准适应证说明书常规用法用量生活方式干预血糖控制不佳二甲双胍单药治疗血糖控制不佳磺脲类单药治疗血糖控制不佳二甲双胍与磺脲类联合治疗血糖控制不佳DPP-4I沙格列汀0.400.50-5mg,每日1次维格列汀0.50%-50mg，每日2次利格列汀0.68%-5mg,每日1次西格列汀

42、0.70%0.90%-100mg，每日1次阿格列汀0.570.68%-25mg，每日1次复方制剂a西格列汀二甲双胍-50mg(西格列汀),每日2次二甲双胍维格列汀片-50mg(维格列汀),每日2次1 基于肠促胰素治疗药物临床应用的快速建议指南.中华内分泌代谢杂志.2016,32(6):448-454.2 中国2型糖尿病防治指南(2013版).中华糖尿病杂志.2014;(6)7:447-498.DPP-4抑制剂降低HbA1c程度与基线HbA1c水平相关，即基线HbA1c水平越高，降幅越大对体重的作用为中性或增加单独使用，不增加低血糖发生的风险沙格列汀、阿格列汀、西格列汀不增加心血管病变、胰腺炎及

43、胰腺癌发生的风险在伴有肾功能不全的患者中，使用西格列汀、沙格列汀、阿格列汀和维格列汀，应注意按照药物说明书来减少药物剂量在伴有肝、肾功能不全的患者中，使用利格列汀不需调整剂量DPP-4抑制剂的临床应用临床应用1.中国2型糖尿病防治指南(2013版).中华糖尿病杂志.2014;(6)7:447-498.2.2 型糖尿病合并慢性肾脏病口服降糖药用药原则中国专家共识(2015 年更新版).中华内分泌代谢杂志,2016,32(6):455-459.无关于这些药物诱导或抑制CYP酶系统的报告。DPP-4抑制剂的药物相互作用除沙格列汀外，DPP-4抑制剂在肝脏的代谢很低，多数以原型分泌进入尿液。CYP酶在其代谢中的作用可以忽略。除利格列汀之外，这类药物主要经肾脏途径排除，利格列汀的肾脏排除量非常低。代谢特点药物相互作用Muhammad Amin,et al.Drug Saf(2014)37:903919.治疗2型糖尿病的常见口服降糖药有：二甲双胍、磺脲类、格列奈类、噻唑烷二酮类、-糖苷酶抑制剂、DPP-4抑制剂选择口服降糖药治疗方案时，应要考虑到药物的有效性、安全性、患者的依从性以及个体化用药。从餐后血糖、空腹血糖以及糖化血红蛋白水平可以衡量降糖药的有效性。不同作用机制的口服降糖药的联合使用能够达到优势互补，提高疗效的同时降低低血糖风险及其他不良反应总结谢谢！