NSCLC个体化治疗新进展--关注脑转移课件.ppt

1、1非小细胞肺癌个体化治疗新进展非小细胞肺癌个体化治疗新进展-关注脑转移关注脑转移2内内 容容 背景背景ALK+NSCLC脑转移的治疗EGFR+NSCLC脑转移的治疗3概述概述非小细胞肺癌脑转移的发生率约非小细胞肺癌脑转移的发生率约20-40%20-40%，高到低：腺癌高到低：腺癌 大细胞未分化癌大细胞未分化癌鳞癌鳞癌肺小细胞未分化癌首次就诊，脑转移发生率肺小细胞未分化癌首次就诊，脑转移发生率10%10%，诊疗过程中为，诊疗过程中为40-50%40-50%，存活，存活2 2年以年以上的患者脑转移达上的患者脑转移达80%80%。4首诊的首诊的NSCLCNSCLC患者中患者中约约10%10%伴有脑伴

2、有脑转移转移所有所有NSCLCNSCLC患者中患者中30%530%50%0%的患的患者在整者在整个病程个病程的某个的某个阶段会阶段会出现脑出现脑转移转移肺腺癌肺腺癌患者易患者易出现脑出现脑转移转移Sorensen JB et al,J Clin Oncol.1998;6:1474-1480Rodrigus P et al,Lung Cancer.2001;32:129-136NSCLC常被脑转移“捆绑”5肿瘤脑转移的发展步骤血脑屏障立体示意图Steeg PS et al.Nat Rev Cancer.2011 May;11(5):352-636肺癌脑转移肺癌脑转移 脑转移日渐成为肺癌治疗失败的

3、主要原因脑转移日渐成为肺癌治疗失败的主要原因诊断技术的进步诊断技术的进步放疗技术的发展放疗技术的发展新的药物的开发新的药物的开发综合治疗的应用综合治疗的应用 脑转移严重影响患者生存和生存质量脑转移严重影响患者生存和生存质量脑转移后全脑放疗中位生存期脑转移后全脑放疗中位生存期4-64-6月月脑转移常伴有严重症状而需要住院治疗脑转移常伴有严重症状而需要住院治疗Langer,JCO 2005Kepka,Acta Oncol 20057血脑屏障血脑屏障抗肿瘤药物的阿喀琉斯之踵抗肿瘤药物的阿喀琉斯之踵血脑屏障耐药机制：血脑屏障耐药机制：1、内皮细胞P糖蛋白等MDRMDR基因基因高表达，增加药物排除2、内

4、皮细胞排列紧密内皮细胞排列紧密，药物无法通过98%98%的小分子药的小分子药物无法有效通过血物无法有效通过血脑屏障脑屏障理论上理论上100%100%的大的大分子药物无法通过分子药物无法通过血脑屏障，但血脑屏障，但WM.Pardrigde.NeuroRx,20058脑转移病灶的影像诊断特点脑转移病灶的影像诊断特点p脑转移的检查方法主要是脑转移的检查方法主要是MRIMRI增强增强pCT CT 检查易漏诊检查易漏诊p常见脑实质转移和脑膜转移两种类型常见脑实质转移和脑膜转移两种类型p脑膜转移易漏诊脑膜转移易漏诊临床常见广泛性多发脑转移9NSCLCNSCLC脑转移的治疗方法脑转移的治疗方法全脑放疗（全脑

5、放疗（WBRTWBRT）：）：现已成为脑转移瘤的标准现已成为脑转移瘤的标准治疗方案，可用于不宜手术或立体定向放射治疗（治疗方案，可用于不宜手术或立体定向放射治疗（SRSSRS）的单个或多发病灶，或有活动性全身性疾病）的单个或多发病灶，或有活动性全身性疾病、全身情况差的患者，可用于脑转移瘤术后及、全身情况差的患者，可用于脑转移瘤术后及SRSSRS后患者。后患者。外科手术治疗：外科手术治疗：适用于颅内为孤立性或相互靠近适用于颅内为孤立性或相互靠近的多个病灶，位于手术能够达到的部位，大于的多个病灶，位于手术能够达到的部位，大于3.5 3.5 cmcm。曾银朵,等.国际肿瘤学杂志.201110NSCL

6、CNSCLC脑转移的治疗方法脑转移的治疗方法SRSSRS：适用于治疗直径适用于治疗直径3.5 cm3.5 cm，位置较深或位于，位置较深或位于重要功能区，全身情况差或数目相对较少的转移瘤，重要功能区，全身情况差或数目相对较少的转移瘤，及及WBRTWBRT后的巩固治疗、后的巩固治疗、WBRTWBRT后复发的患者。后复发的患者。化疗：化疗：一系列一系列II II期临床研究显示化疗对期临床研究显示化疗对NSCLCNSCLC脑转脑转移具有一定疗效，如培美曲塞，纳米紫杉醇、拓普替移具有一定疗效，如培美曲塞，纳米紫杉醇、拓普替康等。康等。分子靶向治疗：分子靶向治疗：如如TKITKI，Avastin Ava

7、stin 等，也显示出一等，也显示出一定疗效。定疗效。目前，多采用综合治疗的模式。曾银朵,等.国际肿瘤学杂志.201111 脑转移治疗 对经典的挑战 免疫治疗 引领未来潮流12ASCO 2015肺癌治疗进展的两个亮点12靶向药物脑脊液靶向药物脑脊液/血浆药物浓度比值血浆药物浓度比值研究药物研究药物血浆浓度血浆浓度脑脊液浓度脑脊液浓度脑脑/血比值血比值吉非替尼吉非替尼1 13730nmol/L39.4nmol/L0.011厄洛替尼厄洛替尼2 2980nmol/L19nmol/L0.02克唑替尼克唑替尼3 3237nmol/L0.616nmol/L0.00261.Jackman DM,et al.

8、J Clin Oncol 2006;.2.Yang H.Targeted Oncology.2014；3.Costa DB,et al.J Clin Oncol 2011;29:e443-5.克唑替尼 IC50值：240 nmol/LDMSO0.0010.010.1110020406080100120A549(KRAS G12S)H3255(EGFR L858R)HCC827(EGFR delE746_A750)H3122(EML4-ALK E13A20)克唑替尼(M)细胞存活率(%)13内内 容容 背景背景ALK+NSCLC脑转移的治疗EGFR+NSCLC脑转移的治疗14Ping Yang,

9、et al.J Thorac Oncol.2012;7:9097ALKALK阳性阳性NSCLCNSCLC易发生脑转移易发生脑转移15ALKALK阳性阳性NSCLCNSCLC克唑替尼治疗前克唑替尼治疗前存在脑转移存在脑转移16MO 07.02 PROFILE1005MO 07.02 PROFILE1005、PROFILE1007PROFILE1007：克唑替尼用于晚期克唑替尼用于晚期ALKALK重排非小细胞肺癌重排非小细胞肺癌脑转移患者的临床经验脑转移患者的临床经验目的：目的：回顾性研究PROFILE 1005 和1007 中ALK阳性脑转移患者经过克唑替尼治疗疗效研究终点：研究终点：1.治疗1

10、2周颅内和全身DCR 2.无疾病进展生存期（PFS）1.Kim D-W,et al.J Clin Oncol 2012;30(Suppl.)(abstr.7533);2.Shaw AT,et al.N Engl J Med 2013;368:23852394.17PROFILE 1005PROFILE 1005、PROFILE 1007PROFILE 1007研究中研究中888888例可评估患者基线特征例可评估患者基线特征临床特征临床特征未治疗脑转移未治疗脑转移（n=109)n=109)曾治疗脑转移曾治疗脑转移（n=166)n=166)无脑转移无脑转移（n=613)n=613)中位年龄，年龄（

11、范围）中位年龄，年龄（范围）48(22-77)48(22-77)48(19-81)48(19-81)54(24-83)54(24-83)性别，性别，n(%)n(%)男性男性46(42)46(42)73(44)73(44)264(43)264(43)种族，种族，n(%)n(%)亚洲人亚洲人76(70)76(70)90(54)90(54)231(38)231(38)白人白人31(28)31(28)71(43)71(43)356(58)356(58)其他其他2(2)2(2)5(3)5(3)26(4)26(4)吸烟史，吸烟史，n(%)n(%)从未吸烟从未吸烟70(64)70(64)107(64)107

12、(64)408(67)408(67)曾经吸烟曾经吸烟32(29)32(29)53(32)53(32)184(30)184(30)现在吸烟现在吸烟7(6)7(6)6(4)6(4)21(3)21(3)组织学，组织学，n(%)n(%)腺癌腺癌105(96)105(96)159(96)159(96)572(93)572(93)ECOGECOG生存质量评分生存质量评分n(%)n(%)0 021(19)21(19)40(24)40(24)186(30)186(30)1 168(62)68(62)96(58)96(58)332(54)332(54)2/32/320(18)20(18)30(18)30(18)

13、95(15)95(15)疾病进展，疾病进展，n(%)n(%)局部进展局部进展6(6)6(6)8(5)8(5)49(8)49(8)转移转移103(94)103(94)158(95)158(95)564(92)564(92)脑转移部位分类，脑转移部位分类，n(%)n(%)目标病灶目标病灶9(8)9(8)9(5)9(5)NANA目标和非目标病灶目标和非目标病灶13(12)13(12)9(5)9(5)NANA非目标病灶非目标病灶87(80)87(80)148(89)148(89)NANAECOG PS,Eastern Cooperative Oncolog Group performance stat

14、us;NA,not applicable18克唑替尼对基线有克唑替尼对基线有/无脑转移（无脑转移（BMBM）患者的）患者的抗肿瘤活性抗肿瘤活性未治疗脑转移未治疗脑转移（n=109)n=109)n n 结果结果曾治疗脑转移曾治疗脑转移（n=166)n=166)n n 结果结果无脑转移无脑转移（n=613)n=613)n n 结果结果1212周疾病控制率，周疾病控制率，%（95%CI95%CI）颅内颅内1091095656(46-66)(46-66)1661666262(54-70)(54-70)NANA全身全身10910963(54-72)63(54-72)16616665(57-72)65(5

15、7-72)61361371(68-75)71(68-75)客观缓解率，客观缓解率，%（95%CI95%CI）颅内颅内1091097(3-14)7(3-14)1661667(4-12)7(4-12)NANA脑转移目标病灶脑转移目标病灶22221818(5-40)(5-40)18183333(13-59)(13-59)NANA全身全身10910953(43-63)53(43-63)16616646(39-54)46(39-54)61361355(51-59)55(51-59)中位至肿瘤缓解期（范围）中位至肿瘤缓解期（范围）a a，周，周颅内颅内8 86.0(4.9-12.4)6.0(4.9-12.

16、4)12126.4(5.9-17.7)6.4(5.9-17.7)NANA全身全身58586.1(2.0-31.4)6.1(2.0-31.4)77776.1(3.1-35.3)6.1(3.1-35.3)3363366.1(3.0-49.1)6.1(3.0-49.1)中位缓解持续时间中位缓解持续时间b b（范围）（范围）a a，周，周颅内颅内8 82626(6.1-59.3)(6.1-59.3)1212NRNR(6.0-59.9)(6.0-59.9)NANA全身全身58584848(5.3-55.0)(5.3-55.0)77775656(4.4-95.3)(4.4-95.3)33633649.0(

17、4.1-49.0(4.1-96.1)96.1)中位全身无进展生存中位全身无进展生存b b（95%CI95%CI）c c月月1091098.38.3(6.7-14.0)(6.7-14.0)16616613.513.5(6.2-16.5)(6.2-16.5)6136139.9(8.8-12.2)9.9(8.8-12.2)1920克唑替尼治疗后脑转移灶完全缓解病例克唑替尼治疗后脑转移灶完全缓解病例使用克唑替尼前使用克唑替尼前克唑替尼克唑替尼250mg250mg每天两次治疗每天两次治疗6 6周后周后该脑转移（分类为目标病灶）患者曾化疗和姑息性颅内放射治疗。治疗6周后病灶完全缓解，并维持54周直至数据终

18、止（courtesy of J-Y Han,National Cancer Center,Goyang,South Korea）21PROFILE 1014PROFILE 1014研究设计研究设计主要入组标准FISH法测定ALK阳性a局部晚期，复发或转移性非鳞NSCLC无既往系统性治疗的晚期患者ECOG PS 02病灶可测量经治疗稳定的脑转移患者可入组N=343克唑替尼克唑替尼 250 mg BID 250 mg BID PO,PO,连续用药连续用药(N=172)(N=172)培美曲塞培美曲塞 500 mg/m500 mg/m2 2 +顺铂顺铂 75 mg/m 75 mg/m2 2 或卡或卡铂

19、铂 AUC 56 AUC 56 q3w,q3w,6 6个周期个周期(N=171)(N=171)研究终点主要终点 PFS(RECIST v1.1,IRR审核)次要终点 ORR OS 安全性 患者生活质量报告(EORTC QLQ-C30,LC13,EQ-5D)随机分组疾病进展后允许交叉至克唑替尼组c a aALKALK状态由中心实验室检测，采用状态由中心实验室检测，采用Abbotts Abbotts VysisVysis ALK Break Apart FISH Probe Kit ALK Break Apart FISH Probe Kitb b分层因素：分层因素：ECOG PS(0/1 vs.

20、2)ECOG PS(0/1 vs.2)，亚洲人，亚洲人 vs.vs.非亚洲人，脑转移非亚洲人，脑转移 （有（有 vs.vs.无）无）c cIRRIRR审核审核b 研究时间：研究时间：20112011-01 -01 20132013-07-07Solomon BJ,et al.N Engl J Med 2014;371:216777Solomon BJ,et al.N Engl J Med 2014;371:21677722整体人群及基线时有整体人群及基线时有/无脑转移的系统无脑转移的系统疗效疗效PFS PFS and and ORRORRa a基线特征：克唑替尼组与化疗组均有基线特征：克唑替尼

21、组与化疗组均有22%22%患者在随机入组时，伴有脑转移患者在随机入组时，伴有脑转移a aByBy IRR;IRR;b bat baseline;at baseline;c ctwotwo-sided log-rank test(ITT population:stratified;patient subgroups-sided log-rank test(ITT population:stratified;patient subgroups with/without baseline brain metastases:with/without baseline brain metastases:

22、unstratifiedunstratified););d dcrizotinibcrizotinib vs.chemotherapy;vs.chemotherapy;e etwotwo-sided-sided Pearson Pearson 2 2 test test克唑替尼显著提高克唑替尼显著提高ITTITT人群、基线时有人群、基线时有/无脑转移人群的疾病有效缓解率无脑转移人群的疾病有效缓解率 23整体人群及基线时有整体人群及基线时有/无脑转移的系统无脑转移的系统疗效疗效-PFS-PFS and and ORRORRa a基线特征：克唑替尼组与化疗组均有基线特征：克唑替尼组与化疗组均有22

23、%22%患者在随机入组时，伴有脑转移患者在随机入组时，伴有脑转移a aByBy IRR;IRR;b bat baseline;at baseline;c ctwotwo-sided log-rank test(ITT population:stratified;patient subgroups-sided log-rank test(ITT population:stratified;patient subgroups with/without baseline brain metastases:with/without baseline brain metastases:unstratif

24、iedunstratified););d dcrizotinibcrizotinib vs.chemotherapy;vs.chemotherapy;e etwotwo-sided-sided Pearson Pearson 2 2 test testHR0.450.40.51(95%CI)(0.350.60)(0.230.69)(0.380.69)Pc0.0010.0010.001克唑替尼显著降低克唑替尼显著降低ITTITT人群、基线时有人群、基线时有/无脑转移人群的疾病进展风险无脑转移人群的疾病进展风险 24整体整体人群及基线时有人群及基线时有/无脑转移无脑转移的的颅内颅内疗效疗效 PFS

25、 PFS NR,not reached;NR,not reached;a atime from randomization to first documentation of intracranial tumor time from randomization to first documentation of intracranial tumor progression by IRR;progression by IRR;b btwo-sided log-rank testtwo-sided log-rank testCriz(n=39)Chemo(n=40)Events,n(%)9(23)

26、12(30)Median,mo15.712.5HR(95%CI)0.45(0.191.07)Pb0.063基线时有脑转移基线时无脑转移51015253526159773103020100000132131Time(months)93925632331120 3711000Probability of no progression(%)CrizotinibChemotherapy No.at risk39400100806040200Time(months)CrizotinibChemotherapy No.at risk510 1525353020Probability of no progr

27、ession(%)0100806040200Criz(n=132)Chemo(n=131)Events,n(%)16(12)14(11)Median,moNRNRHR(95%CI)0.69(0.331.45)Pb0.32325结论结论无论有无脑转移，对于无论有无脑转移，对于ALKALK阳性阳性NSCLCNSCLC，克唑替尼，克唑替尼一线治疗优于标准化疗。一线治疗优于标准化疗。-克唑替尼克唑替尼1212周和周和2424周周DCRDCR优于化疗优于化疗-克唑替尼在颅内克唑替尼在颅内TTPTTP方面，显示出数值上的优势方面，显示出数值上的优势 克唑替尼是克唑替尼是ALKALK阳性阳性NSCLCNSC

28、LC的标准治疗，包括脑转的标准治疗，包括脑转移患者移患者26ALKALK阳性阳性NSCLCNSCLC克唑替尼治疗后克唑替尼治疗后出现脑转移出现脑转移27 回顾性分析放疗放疗+克唑替尼克唑替尼治疗后持续克唑替尼克唑替尼治疗孤立性孤立性CNSCNS进展进展的ALK重排阳性NSCLC患者 21例患者中，7 7例出现单发脑转移进展例出现单发脑转移进展患者持续接受克唑替尼治疗至少4个月而没有出现疾病进展 其中1 1例例患者在后续的克唑替尼治疗期间出现复发的孤立性复发的孤立性CNSCNS失败失败，但在再次接受放疗后重新使用克唑替尼放疗后重新使用克唑替尼治疗至少8.5个月日本经验日本经验Takeda M,e

29、t al.J Thorac Oncol 2013;8:654-657.28脑转移病灶的克唑替尼治疗疗效脑转移病灶的克唑替尼治疗疗效研究结论：对于研究结论：对于CNSCNS转移病灶控制良好的孤立性转移病灶控制良好的孤立性CNSCNS进展的进展的ALKALK重排重排NSCLCNSCLC患者，患者，放疗后持续克唑替尼治疗可作为治疗选择之一放疗后持续克唑替尼治疗可作为治疗选择之一Takeda M,et al.J Takeda M,et al.J ThoracThorac OncolOncol 2013;8:654-657.2013;8:654-657.患者患者首次首次疗效疗效首次首次PFS(PFS(月

30、月)首次首次PDPD部部位位CNSCNS失败类型失败类型CNSCNS转移转移的治疗的治疗第二次第二次PFS(PFS(月月)第二次第二次PDPD部位部位第三次第三次治疗的治疗的PFS(PFS(月月)1 1PRPR7.67.6CNSCNS新病灶新病灶WBRTWBRT4.84.8肺、肺、CNSCNS2 2CRCR17.217.2CNSCNS新病灶新病灶WBRTWBRT6.2(6.2(正进行正进行)3 3SDSD4.14.1CNSCNS新病灶新病灶SRTSRT7.57.5肺肺4 4PRPR4.94.9CNSCNS新病灶新病灶WBRTWBRT4.44.4肺肺5 5PRPR2.62.6CNSCNS重生长重

31、生长SRTSRT11.011.0CNSCNS8.5(8.5(正进行正进行)6 6PRPR11.011.0CNSCNS重生长重生长SRTSRT7.5(7.5(正进行正进行)7 7PRPR5.55.5CNSCNS新病灶新病灶WBRTWBRT5.1(5.1(正进行正进行)8 8PDPD1.61.6CNSCNS新病灶新病灶无无29欧美经验欧美经验Andrew J,et al.J Thorac Oncol.2012 December;7(12):Andrew J,et al.J Thorac Oncol.2012 December;7(12):18071814.18071814.30312015 NCC

32、N ALK2015 NCCN ALK阳性阳性NSCLCNSCLC中新增中新增脑转移脑转移PDPD后治疗后治疗32最新的报道：最新的报道：ALK+NSCLC ALK+NSCLC 脑转移脑转移的的生存生存和预后因素和预后因素 J J ohungohung KL KL，et al.J et al.J ClinClin OncolOncol,2015;33.,2015;33.回顾6个中心90例ALKALK阳性的脑转移患者阳性的脑转移患者，其中84例接受过放疗放疗（SRS和/或WBRT)，86例接受过克唑替尼，41例接受过第二代TKI。研究终点：OS，颅内PFS(iPFS)，利用COX模型的预后因素分析

33、33总生存期和颅内无进展生存期总生存期和颅内无进展生存期m-OS=m-OS=49.5m49.5m (29.0not reach)(29.0not reach)颅内颅内PFS=11.9m (10.118.2m)PFS=11.9m (10.118.2m)J J ohungohung KL KL，et al.J et al.J ClinClin OncolOncol,2015;33.,2015;33.34颅外病灶转移或患者颅外病灶转移或患者KPSKPS评分对疗效影响评分对疗效影响伴有颅外远处转移颅外远处转移的患者，生存期显著缩短（32.6m vs.not reach,p=0.003）KPSKPS评分

34、评分是OS的强预测因素，KPS 90-100，OS：54.8mKPS 70-80，OS：27.8m KPS70,OS：3.5m(p0.001)J J ohungohung KL KL，et al.J et al.J ClinClin OncolOncol,2015;33.,2015;33.35颅内病颅内病灶数灶数量量或或TKITKI治疗时机治疗时机对疗效的对疗效的影响影响诊断时颅内病灶数量颅内病灶数量与长期生存未见显著相关在使用使用TKITKI前即出现脑转移前即出现脑转移的患者，生存期较接受接受TKITKI治疗过程中出现脑治疗过程中出现脑转移转移的患者更长 J J ohungohung KL

35、KL，et al.J et al.J ClinClin OncolOncol,2015;33.,2015;33.36脑转移未治疗接受过脑转移治疗中位颅内 TTP=7 months中位全身 TTP=12.5 months中位颅内 TTP=13.2 months中位全身 TTP=14.0 months此项研究中的发现与此项研究中的发现与 PROFILE1005PROFILE1005/1007/1007的结论一的结论一致致接受接受过过局部治疗局部治疗的脑转移患者，颅内病灶的脑转移患者，颅内病灶PFSPFS可达可达13.213.2月月 J ohung KL，et al.J Clin Oncol,201

36、5;33.37三代三代ALK/ROS1 TKIALK/ROS1 TKI：lorlatiniblorlatinib(PF-06463922)(PF-06463922)在晚期在晚期ALK/ROS1 NSCLCALK/ROS1 NSCLC中的疗效和安全性中的疗效和安全性38ORRORRLorlatinib对对ALK G1202R突变的疗效突变的疗效 39颅内病灶的疗效颅内病灶的疗效LorlatinibLorlatinib在在ALK+ALK+和和ROS1+NSCLCROS1+NSCLC中显示出了抗肿瘤活性，中显示出了抗肿瘤活性，尤其是这些患者大部分具有脑转移及经过尤其是这些患者大部分具有脑转移及经过1

37、 TKI1 TKI治疗治疗显著的脑转移的抗肿瘤活性表明显著的脑转移的抗肿瘤活性表明lorlatiniblorlatinib能够透过血脑屏障，能够透过血脑屏障，达到有效的抗肿瘤活性达到有效的抗肿瘤活性40内内 容容 背景背景ALK+NSCLC脑转移的治疗EGFR+NSCLC脑转移的治疗41Erlotinib combined with chemotherapy versus Erlotinib combined with chemotherapy versus Erlotinib alone in Chinese advanced lung Erlotinib alone in Chinese

38、advanced lung adenocarcinoma with brain metastases:adenocarcinoma with brain metastases:a prospective,non-randomized a prospective,non-randomized cocurrentcocurrent controlled controlled study(NCT01578668study(NCT01578668)HaihongHaihong Yang,Yang,YaleiYalei Zhan,Zhan,MeilinMeilin Zhao,Zhao,XinXin Xu

39、,Xu,YubaoYubao GuanGuanThoracicThoracic Oncology,Oncology,TheThe FirstFirst AffiliatedAffiliated HospitalHospital ofof GuangzhouGuangzhou MedicalMedicalUniversity,University,ChinaChina中国腺癌脑转移患者，厄洛替尼联合化疗还是单药厄洛替尼？中国腺癌脑转移患者，厄洛替尼联合化疗还是单药厄洛替尼？42lunglung adenocarcinomaadenocarcinomawithwith brainbrain met

40、astasesmetastasestreatedbytreatedby nono moremore thanthanthreethree regimensregimens includingincludingtwotwo chemotherapychemotherapyregimenregimen oror gefitinib.gefitinib.notnot receivedpemetrexedreceivedpemetrexedoror erlotiniberlotinib beforebeforeN=69N=693)3)+erlotiniberlotinib d4-20d4-20 eve

41、ryevery 2121 daysdaysupup toto 6 6 cycles;cycles;subsequentsubsequent oraloral erlotiniberlotinib 150150mg/daymg/day untiluntil progressiveprogressive diseasediseaseoror unacceptableunacceptable toxicity;toxicity;N=34N=34erlotiniberlotinib 150150 mg/daymg/day untiluntilprogressivediseaseorprogressiv

42、ediseaseorPrimaryPrimary endpoint:endpoint:intracranialintracranial ORRORR(ORRi)(ORRi)SecondarySecondary endpoints:endpoints:ORRORR intracranialPFSintracranialPFS(PFSi)(PFSi)PFS;PFS;OS;OS;safetysafetyE-PE-P1:11:1E Eunacceptabletoxicity;unacceptabletoxicity;N=35N=35*poorpoor PSPS waswas causedcaused

43、byby neurologicalneurological symptomssymptomsMINIMINI 0505：EGFREGFR MutantMutant LungLung CancerCancer 1 1 HaihongHaihong YangYangnon-randomizednon-randomized cocurrentcocurrent controlledcontrolledpemetrexedpemetrexed 500500 mg/m2mg/m2 d1d1 andandcisplatincisplatin 2020 mg/m2mg/m2 d1-3d1-3(if(if P

44、S2)PS2)oror cisplatincisplatin 3030 mgmg d1-2d1-2(if(if PSPS*2 2 oror研究设计研究设计43ORRiORRi(%)(%)7060504030201008010090E EE EE EE EE-PE-PP=0.06P=0.06P=0.30P=0.30E-PE-PAllAll patientspatientsEGFREGFR mutationmutationunknownunknownEGFREGFR wildwildP=0.008P=0.008E-PE-PP=0.12P=0.12E-PE-PMINI 05MINI 05：EGFR

45、Mutant Lung Cancer 1 Haihong YangEGFR Mutant Lung Cancer 1 Haihong Yang在全人群，无论在全人群，无论EGFREGFR突变状态，联合方案颅内突变状态，联合方案颅内ORRORR均比单药均比单药高。但，只有全人群和野生型高。但，只有全人群和野生型EGFREGFR人群，具有统计学意义人群，具有统计学意义主要研究终点主要研究终点:颅内颅内ORRORR（ORRiORRi）44-E EmPFSmPFS 2 2 months,months,n=16n=16HR=0.35HR=0.35 95%CI95%CI 0.15-0.830.15-0.8

46、3SystemicSystemic PFSPFS E-PE-P mPFSmPFS 8 8 months,months,n=18n=18intracranialintracranial PFSPFS E-PE-P mPFSmPFS 9 9 months,months,n=18n=18-E E mPFSmPFS 2 2 months,months,n=16n=16HR=0.32HR=0.32 95%CI95%CI 0.13-0.920.13-0.92P=0.02P=0.02P=0.01P=0.01PFSPFS(months)(months)MINIMINI 0505：EGFREGFR Mutant

47、Mutant LungLung CancerCancer 1 1 HaihongHaihong YangYang一线治疗人群，无论系统性还是颅内一线治疗人群，无论系统性还是颅内PFSPFS，联合方案均比单药延长，联合方案均比单药延长Patients treat with 1st-line regimenPatients treat with 1st-line regimen45SystemicSystemic PFSPFS E-PE-P mPFSmPFS 8 8 months,months,n=7n=7-E E mPFSmPFS 4 4 months,months,n=8n=8P=0.12P=

48、0.12intracranialintracranial PFSPFS E-PE-P mPFSmPFS 9 9 months,months,n=7n=7-E E mPFSmPFS 5 5 months,months,n=8n=8P=0.13P=0.13（months)months)MINIMINI 0505：EGFREGFR MutantMutant LungLung CancerCancer 1 1 HaihongHaihong YangYang而在而在EGFREGFR突变人群，无论系统性还是颅内突变人群，无论系统性还是颅内PFSPFS，联合方案均没有比单药获益，联合方案均没有比单药获益EG

49、FR mutation positive patients EGFR mutation positive patients treat with 1st-line regimentreat with 1st-line regimen46PatientsPatients(N N=69)=69)E E armarm(N,(N,%)%)E-PE-P armarm(N,(N,%)%)P P valuevalueGradeGrade 1-21-2 haemothologichaemothologic toxcitiestoxcities0 00 00 00 01,1,2.92.918,18,52.952

50、.91,1,2.92.91,1,2.92.9AnemiaAnemiaNeutrophilNeutrophil countcount decreaseddecreasedPlateletPlatelet countcount decreaseddecreasedGradeGrade 3 3 NeutrophilNeutrophil countcount decreaseddecreasedGradeGrade 2-32-3 non-haemothologicnon-haemothologic toxcitiestoxcities0.1400.1400.0170.017食欲降低食欲降低Vomiti