早期复发风险与辅助内分泌治疗选择课件.pptx

1、早期复发风险与辅助内分泌治疗选择目录 HR+乳腺癌患者面临早期复发高峰 不同内分泌治疗策略对复发的影响 雌激素水平对HR+乳腺癌复发的影响Jatoi I,et al.Breast Cancer Res Treat.2005 Jan;89(2):173-8.至复发时间(TTR)一项由德州大学圣安东尼奥健康科学中心发起的研究，共纳入3921例I/II期、既往未接受过辅助治疗的原发性 乳腺癌患者，中位随访7.3年，进行该分析时，1169例患者发生复发(30%)，评估乳腺癌患者的复发风险(TTR和RFS)，并检测复发高峰HR+早期乳腺癌的复发高峰在术后23年3,614 ER+可手术切除的绝经后乳腺癌患

2、者，均接受TAM治疗1 累积复发率，%2.5年5年所有复发事件6.313.9远处转移 4.810.5局部复发1.13.0对侧转移0.51.2TAM研究中观察到早期复发事件中近75%为远处转移，17%为局部复发，8%为对侧转移2,3年复发率，%自诊断起时间/年所有复发事件局部复发远处转移对侧转移5432105432101.Mansell J,et al.BCRT.2009;117(1):91-98;2.Baum M,et al.Lancet.2002;359(9324):2131-2139;3.Thrlimann B,et al.NEJM.2005;353(26):2747-2757.早期复发事

3、件中多为远处转移事件3.04.513.60 5 10 15 对侧乳腺癌局部复发远处转移远处转移是导致乳腺癌死亡风险增加的主要因素且对OS的影响持续存在1.Lamerato et al.J Clin Oncol.2005;23(16S):62s.Abstract 738.2.L MG,et al.Cancer.2002;94(11):2813-20.*风险比（和P值）均相对于没有复发的患者P=0.01P0.001P49 fmol/mg;IHC2+/3+)ER低(10-49 fmol/mg;IHC+)各种亚组的患者接受他莫昔芬治疗后，早期复发风险仍然很高EBCTCG荟萃分析：AI vs 他莫昔芬显

4、著降低早期复发风险AI较他莫昔芬可以更好地降低早期复发率诊断后时间(年)复发率(%)EBETCG.Lancet 2015;386:1341-52.TEAM1(N=9779)RRATAC2(N=6241)BIG1-983(N=4922)来曲唑 5年他莫昔芬 5年R阿那曲唑 5年他莫昔芬 5年他莫昔芬 5年绝经后HR+早期乳腺癌 依西美坦 5年他莫昔芬入组人群：治疗方案依西美坦 手术+/-RT+/-化疗(20%)绝经后HR+早期乳腺癌 不同AI对于HR+早期乳腺癌患者复发的影响1.van de Velde CJ.Lancet 2011;377:32131.2.Arimidex,Tamoxifen,

5、Alone or in Combination Trialists Group.Lancet Oncol 2006;7:63343.3.Regan MM,et al.Breast Cancer Res.2011 May 26;13(3):209.来曲唑降低早期复发，尤其降低远处转移研究主要研究终点结果DFSHR(95%CI)，P值 DRHR(95%CI)，P值 TEAM1,2（依西美坦）2.75年结果0.89(0.77-1.03)，P=0.122.75年结果0.93(0.81-1.07)，P=0.30ATAC3,4（阿那曲唑）33个月结果0.83(0.710.96)，P=0.01333个月结果

6、事件数：ANA 133，TAM 143，无差异-BIG1-985,6（来曲唑）26个月结果0.81(0.70-0.93)，P=000326个月结果0.73(0.60-0.88)，P=0.0011.van de Velde CJ.Lancet 2011;377:32131.2.Derks MGM,et al.Lancet Oncol.2017 Jul 18.pii:S1470-2045(17):30419-9.3.ATAC Trialists Group.Lancet 2002;359:213139.4.ATAC Trialists Group.Lancet Oncol 2008;9 4553.

7、5.Beat Thuerlimann.Breast Cancer Res Treat(2007)105:5566.6.Meredith MR,et al.Lancet Oncol.2011 November;12(12):11011108.TEAM研究，中位随访2.75年：依西美坦 vs 他莫昔芬未改善DFSvan de Velde CJ,et al.Lancet 2011;377:32131.HR=0.89(95%CI 0.77-1.03)Adjusted Log rank P=0.120.000.020.040.060.080.100.00.51.01.52.02.5他莫昔芬依西美坦随机分

8、组后时间，年累积发生率(%)依西美坦未获得初始辅助内分泌治疗用药适应征ATAC：中位随访33个月，阿那曲唑降低复发，但未能降低远处转移1.ATAC Trialists Group.Lancet 2002;359:213139.2.Houghton.Ann Oncol.2006;17(suppl 9):ix94.Abstract 243PD.89.4%87.4%0%20%40%60%80%100%阿那曲唑他莫昔芬DFS1P=0.0131331430 50 100 150 阿那曲唑他莫昔芬远处转移事件数2无统计学差异3.00.30.32.34.40.60.43.30.01.02.03.04.05.

9、0所有早期复发事件局部复发对侧转移远处转移来曲唑他莫昔芬早期复发率，%P=0.002Mauriac L,et al.Ann Oncol.2007 May;18(5):859-67.Beat Thuerlimann.Breast Cancer Res Treat(2007)105:5566.BIG 1-98：来曲唑降低早期复发风险31%，尤其是降低远处转移风险27%中位随访26个月P=0.001BIG1-98 8.7年随访结果显示：来曲唑长期随访提高总生存N=8010来曲唑 更好 他莫昔芬更好风险比(LET:TAM)(CI)P值无病生存时间0.86 (0.78-0.96)0.007无乳腺癌事件间

10、期0.86 (0.76-0.98)0.03至远处转移时间0.86 (0.74-0.998)0.047总生存期087(0.770.999)0.0481.00.50.751.33风险比*从随机分组到出现以下事件的时间：浸润性局部复发、远处转移,、任何原因的死亡Regan et al,Lancet Oncol.2011 Nov;12(12):1101-8.BIG1-98、ATAC、TEAM结果：仅来曲唑显著改善OSBIG 1-981ATAC2TEAM3LETTAMANATAMEXETAMEXE中位随访，月8.7年*120月*10年HRP valueHRP valueHRP valueDFS0.860

11、.0070.910.040.960.39至复发时间0.860.030.840.0010.880.03至远处转移时间0.860.0470.850.020.910.15OS(ITT)0.870.0480.950.40.980.741.Regan,et al.Lancet Oncol.2011 Epub;2.Cuzick J,et al.Lancet Oncol.2010;11:1135-1141;.3.Derks MGM,et al.Lancet Oncol.2017 Jul 18.pii:S1470-2045(17):30419-9.来曲唑起始辅助内分泌治疗可以带来生存获益小 结他莫昔芬治疗不足

12、以降低早期复发率；荟萃分析显示，与他莫昔芬相比，AI可显著降低早期乳腺癌复发风险与他莫昔芬相比，弗隆是唯一早期降低远传转移，长期获得生存获益的AITEAM研究：依西美坦未降低早期复发，也未获得生存获益ATAC研究：阿那曲唑改善DFS，但早期未能改善DDFS，长期随访也未能有生存获益BIG 1-98研究：来曲唑显著降低早期复发风险，改善DFS、DDFS，长期提高总生存目录 HR+乳腺癌患者面临早期复发高峰 不同内分泌治疗策略对复发的影响 雌激素水平对HR+乳腺癌复发的影响雌激素在乳腺癌发病过程中发挥重要作用雄激素雌激素细胞增殖诱导突变雌激素代谢物诱导突变E2ER细胞分裂增殖基因突变E24-OHE

13、22-OHE216-OHE2氧化还原循环的O2自由基DNA损伤乳腺癌Yue W,et al.Steroids.2013 Feb;78(2):161-70.雌激素水平越高，乳腺癌风险越高多个大型研究显示，最终发展为乳腺癌的绝经后女性游离雌激素浓度显著高于未发展为乳腺癌的女性一项前瞻性病例对照研究显示，乳腺癌风险随基线雌激素水平的增加而增加，雌激素水平最高组的乳腺癌风险是最低组的5倍Clemons M,et al.N Engl J Med.2001 Jan 25;344(4):276-85.012345611.5(17.0)乳腺癌相对风险雌激素浓度(pg/ml)风险呈增加趋势P0.001乳腺癌复发

14、风险与雌激素水平显著相关Rock CL,et al.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.2008 Mar;17(3):614-20.10.86.10.2322.712.50.470510152025总体雌激素生物可利用雌激素游离雌激素对照组复发组雌激素浓度(pg/ml)P=0.04P=0.02P=0.03复发组的雌激素水平显著高于对照组，总体雌激素、生物可利用雌激素及游离雌激素水平每增加一个单位，复发风险分别增加41%、26%和31%来曲唑抑酶能力最强来曲唑抑制雌激素水平的能力显著优于依西美坦90.1%54.9%80.1%17.4%0%20%40%60%80%10

15、0%雌酮雌酮硫酸盐来曲唑依西美坦雌激素水平低于LLOQ(%)P=0.005P=0.005Robarge JD,et al.Breast Cancer Res Treat.2017 Feb;161(3):453-461.一项多中心、随机对照研究纳入241例接受来曲唑治疗228例接受依西美坦治疗的绝经后早期乳腺癌患者，旨在评估接受不同类型AI治疗患者的雌酮、雌酮硫酸盐的血清浓度LLOQ：最低定量浓度AI治疗3个月后，雌酮、雌酮硫酸盐的LLOQ分别为63.8 pg/mL、1090 pg/mL来曲唑抑制雌激素水平的能力显著优于阿那曲唑84.3%87.8%98.0%81.0%84.9%93.5%80%8

16、5%90%95%100%来曲唑阿那曲唑雌激素抑制水平P=0.019阿那曲唑治疗后雌酮、雌二醇、雌酮硫酸盐水平分别为14.8pmol/L、2.6pmol/L和27.6pmol/L；来曲唑治疗后雌酮、雌二醇、雌酮硫酸盐水平分别为12.3pmol/L、2.1pmol/L和8.9pmol/L；P=0.0037雌酮 雌二醇 雌酮硫酸盐 P=0.0188Geisler J,et al.J Clin Oncol.2002 Feb 1;20(3):751-7.研究背景：12名绝经后ER+晚期乳腺癌患者使用阿那曲唑和来曲唑治疗，交叉比较不同AI对于雌激素抑制作用，每个观察周期为6周ALIQUOT 研究设计Dix

17、on JM,etc.J Clin Oncol.2008 Apr 1;26(10):1671-6.研究两组分别为来曲唑序12周贯阿那曲唑12周阿那曲唑12周序贯来曲唑12周来曲唑降低雌激素水平的能力优于阿那曲唑雌二醇基线水平平均值为25.7pmol/L(范围：3-91 pmol/L)12周治疗后雌二醇水平3pmol/L患者比例：2%(来曲唑组)vs.37%(阿那曲唑组)，P0.001雌二醇(pmol/L)治疗前阿那曲唑治疗后来曲唑治疗后Dixon JM,etc.J Clin Oncol.2008 Apr 1;26(10):1671-6.ALIQUOT 研究：阿那曲唑序贯来曲唑持续抑制雌激素水平阿

18、那曲唑序贯来曲唑：雌激素水平持续下降来曲唑序贯阿那曲唑更换为阿那曲唑后，雌激素水平反弹上升Dixon JM,etc.J Clin Oncol.2008 Apr 1;26(10):1671-6.来曲唑换用阿那曲唑后远处复发生存期降低初始接受来曲唑治疗的患者，持续来曲唑治疗与换用阿那曲唑相比，来曲唑持续治疗时间越长无远处复发生存期更长，且差异越大，初始来曲唑治疗1-4年换用阿那曲唑与持续来曲唑5年治疗组间差异分别为0.30、0.26、0.22、0.16年换药时到完成5年辅助内分泌治疗时间，年Lipsitz M,et al.Curr Med Res Opin.2010 Oct;26(10):2315

19、-28.阿那曲唑换用来曲唑，患者OS获益显著时间，月总生存率，%Aphinives P,et al.Breast Cancer(Dove Med Press).2014 Aug 27;6:145-50.研究背景：研究纳入322例2004-2013年接受阿那曲唑治疗的浸润性乳腺癌患者，其中180例患者换为来曲唑治疗，旨在验证阿那曲唑换用来曲唑非劣效于阿那曲唑单药治疗阿那曲唑序贯来曲唑阿那曲唑HR=0.5515，95%CI=0.382-0.7961P=0.001小 结雌激素水平与乳腺癌发病风险显著相关与乳腺癌复发风险显著相关来曲唑抑酶能力最强，降低雌激素水平能力优于依西美坦和阿娜曲唑使用来曲唑患者换用阿那曲唑后无远处复发生存期下降；而阿那曲唑 换用来曲唑后OS获益显著是否应选择抑酶能力较强的药物，更好地降低雌激素水平，从而使患者获益更多？总结HR+乳腺癌患者术后2-3年面临复发高峰，远处转移为主要复发类型1234弗隆是唯一早期降低远处转移，长期获得生存获益的AI雌激素与乳腺癌复发相关，来曲唑抑酶能力和降低雌激素水平能力最强使用来曲唑患者换用阿那曲唑后无远处复发生存期下降；而阿那曲唑 换用来曲唑后OS获益显著