全球肝癌药物研发进展课件.pptx

1、1ASCO肝癌研发总结肝癌研发总结肝癌的药物研发以抗体类药物为主，其中PD-1/PD-L11和CTLA-42是抗体研发的主要靶点。化药研发 则以VEGFR3和BRAF4蛋白为主要研究靶点。在一线治疗研发药物中，罗氏的阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联用，最有希望成为海外肝癌一线治疗 方案，泽璟制药（多纳非尼）有望成为国内一线。此外，我国自主研发的PD-1抑制剂派安普利单抗（康方生物）和安罗替尼（正大天晴）联合用药方案已经步入Ib/II期研究阶段，其安全性较好，对 肝癌患者也有不错疗效；在二线治疗研发药物中，恒瑞医药的阿帕替尼能显著提升肝癌患者总生存 期(OS)，有望成为新的肝癌二线疗法。肝癌治疗中首次

2、迎来核酸类药物。目前研究显示核酸药MTL-CEBPA安全性较好，其疗后续效值得期待。投资投资建议建议：建议建议重重点关点关注注恒瑞恒瑞医医药（药（阿阿帕替帕替尼尼）、）、泽泽璟制璟制药药（多（多纳纳非尼）非尼）、中国中国生生物制物制药药和康和康方方生生 物（物（安罗安罗替替尼尼+派安普派安普利利单抗单抗）等；等；其其中阿中阿帕帕替尼替尼二二线治线治疗疗肝癌肝癌适适应症于应症于 2月月19日申日申报报上市上市，多纳非多纳非 尼已尼已于于3月月20日提交日提交新新药上药上市市申请。申请。风险提风险提示示：临：临床研床研究进展究进展不不达达预预期期。1.PD-1/PD-L1：程序性死亡受体(配体)1

3、2.CTLA-4：细胞毒T淋巴细胞相关抗原43.VEGFR：血管内皮生长因子受体4.BRAF：鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B1肝癌治疗药物研发分布肝癌治疗药物研发分布42%50%8%化药抗体药 核酸药50%20%30%化药化药+免疫疗法联用 免疫疗法肝肝癌治癌治疗疗的的药药物物研研发以发以抗抗体体药药为为主主肝肝癌的癌的临临床床治治疗疗方方式以式以化化药药为为主主25%37%38%III期II期 I期临床临床I期和期和II期期的的肝肝癌癌药药物研物研究究较较多多肝癌治疗主肝癌治疗主要要靶靶点：点：PD-1/PD-L1（抗抗 体研究）体研究）和和VEGFR（化药（化药研究研究）23%35%24%6%

4、12%CTLA-4PD-1/PD-L1 VEGFR BRAF CEBPA2，临床阶段临床阶段临床临床ASCO试验组试验组药药物物对照组对照组药药物物治疗阶段治疗阶段研发公司研发公司结论结论III III IV研究编号研究编号编号编号III期对照研究NCT023298604507阿帕替尼安慰剂二线治疗恒瑞医药阿帕替尼能够显著增加肝癌患者的总生存期(OS)和无进展生存时间(PFS)水平，并且能够被病人接受，安全性较 好。III期对照研究NCT034343794596阿替利珠单抗+贝伐珠单抗索拉非尼一线治疗罗氏对于不可切除型肝癌患者，使用阿替利珠单抗+贝伐珠单抗联用比索拉非尼单药疗效更好。II/II

5、I对照研究NCT026459814506多纳非尼索拉非尼一线治疗泽璟制药相比索拉非尼，多纳非尼显著改善了总生存期(OS)，并且毒副作用较小，患者耐受度较高。多纳非尼是一个潜 在的用于晚期肝癌一线治疗的药。II期对照研究NCT032220764599纳武单抗+伊匹单抗纳武单抗二线治疗百时美施贵宝研究达到了主要研究终点指标，说明给肝癌患者以纳武单抗+伊匹单抗联用的方案是可行的。NCT025193484508Tremelimumab度伐鲁单抗一线治疗阿斯利康Tremelimumab 300mg+度伐鲁单抗联合用药的安全性、疗效最好，正在进行将该方案作为肝癌患者一线治疗方案的测试。II期对照研究NCT

6、038387964580经动脉化疗栓塞+仑伐替尼经动脉化疗栓塞一线治疗卫材株式会社相比单独的经导管动脉化疗栓塞术，经导管动脉化疗栓塞术与仑伐替尼的联合治疗能增加患者无病生存期时间 该药物安全有效。II期对照研究ChiCTR-OOC-170141824574肝动脉灌注奥沙利 铂+雷替曲塞-赛诺菲 阿斯利康对肝癌患者使用肝动脉灌注奥沙利铂+雷替曲塞有一定 的疗效且副作用在安全范围内可接受。II期单臂研究NCT030334464590Y90-放射性栓塞+纳武单抗联合治疗-二线治疗百时美施贵宝纳武单抗联合Y90-放射性栓塞治疗对亚洲晚期肝癌患者 安全有效。II期单臂研究NCT041725714592派

7、安普利单抗+安罗替尼-一线治疗康方生物 正大天晴派安普利单抗和安罗替尼联合使用安全有效，它俩联用 有希望作为肝癌一线治疗。I期单臂研究I期对照研究NCT027160124601MTL-CEBPA和索拉非尼同时服用服用MTL-CEBPA后服用索拉非尼-MiNATherapeutics新药MTL-CEBPA的安全性较好，能与索拉非尼联用用 于肝癌患者治疗。I期单臂研究NCT030069264519仑伐替尼+帕博利珠单抗-一线治疗卫材株式会社仑伐替尼+帕博利珠单抗有很好的治疗效果，并且安全 可靠。恒瑞医药（阿帕替尼）、泽璟制药（多纳非尼）肝癌已申报上市恒瑞医药（阿帕替尼）、泽璟制药（多纳非尼）肝癌已

8、申报上市34研究可研究可比比关键关键数数据据临床阶段临床阶段临床临床研究编号研究编号ASCO编号编号试验组试验组对照组对照组治疗阶段治疗阶段研发公司研发公司OS试试验验 vs 对照对照PFS试试验验 vs 对照对照OS HRORR试试验验 vs 对照对照3级以级以上上不不良良 反应率反应率III期对照研究NCT034343794596阿替利珠单抗+贝伐珠单抗索拉非尼一线治疗罗氏NE vs 13.2m（数据来源ESMO2019）6.8 vs 4.3（数据来源ESMO2019）0.58 (p=0.0006)27%vs 12%(p3级别不良反应率：35.71%阿阿替利替利珠珠单单抗抗和和贝贝伐珠伐珠

9、单单抗抗有有望望成成为肝为肝癌癌一一线线新新选选择。择。多多纳纳非非尼尼和和阿帕阿帕替替尼尼有有望望成成为为国国内内肝癌肝癌一一、二二线线治治疗新疗新药药。一线治疗药物研发一线治疗药物研发二线治疗药物研发二线治疗药物研发5药物名称药物名称研发公司研发公司药物靶点药物靶点药物研药物研究究阶段阶段备注备注索拉菲尼拜耳VEGFR、BRAF等已上市肝癌一线治疗药物（NCCN&CSCO）仑伐替尼卫材株式会社VEGFR1/2/3等已上市肝癌一线治疗药物（NCCN&CSCO）阿帕替尼恒瑞医药VEGF2III期或成为新的二线治疗用药多纳非尼泽璟制药VEGFR、BRAF等多靶点II/III期或成为新一线治疗用药

10、安罗替尼正大天晴VEGFR、PDGFR、FGFR等多靶点Ib/II期和派安普利单抗联用或成为新的一线治疗用药药物名称药物名称研发公司研发公司药物靶点药物靶点药物研药物研究究阶段阶段备注备注纳武单抗百时美施贵宝PD-1已上市肝癌二线治疗药物（NCCN）帕博利珠单抗默沙东PD-1已上市肝癌二线治疗药物（NCCN）阿替利珠单抗罗氏PD-L1III期（非小细胞肺癌 适应症中国获批上市）与贝伐珠单抗联用或成为新的肝癌一线治疗用药（中国优先审评审批）伊匹单抗百时美施贵宝CTLA-4II期联合纳武单抗进行肝癌二线治疗；获得FDA优先审评资格Tremelimumab阿斯利康CTLA-4II期和度伐鲁单抗联合使

11、用或成为新的一线治疗用药度伐鲁单抗阿斯利康PD-L1II期和Tremelimumab联合使用或成为新的一线治疗用药派安普利单抗康方生物PD-1Ib/II期和安罗替尼联用或成为新的一线治疗用药化学小分子药物化学小分子药物药物名称药物名称研发公司研发公司药物靶点药物靶点药物研药物研究究阶段阶段备注备注MTL-CEBPAMiNATherapeuticsCEBPAIb期First in class类别的药物，新型核酸类药物，小激活RNA（small activating RNA）抗体大分子药物抗体大分子药物新型核酸类药物新型核酸类药物肝癌单抗研发以肝癌单抗研发以PD-L1/PD-1PD-L1/PD-1

12、、CTLA-4CTLA-4为主要靶点，小分为主要靶点，小分子子以以VEGFRVEGFR和和BRAFBRAF为靶点为靶点6肝癌药物的荟萃、回顾性分析研究肝癌药物的荟萃、回顾性分析研究研究方式研究方式ASCO编号编号试验组试验组药药物物对照组对照组药药物物研发公司研发公司结论结论荟萃分析研究4584纳武单抗-百时美施贵宝相比有肝脏损伤的晚期肝癌患者而言，没有肝损伤的患者对纳武单抗治疗不太敏感。荟萃分析研究4585阿替利珠单抗+贝伐珠单抗索拉非尼罗氏相比索拉非尼单药治疗，阿替利珠单抗+贝伐珠 单抗联合用药对肝癌患者的治疗效果更好回顾性研究4594仑伐替尼-卫材株式会社不可切除型肝癌患者使用仑伐替尼治

13、疗8周后其血液中血管表皮生长因子（VEGF）含量若显著 降低，那么其无进展生存时间(PFS)也得到提升，VEGF或能成为生物标记物。回顾性研究4595mRECIST诊断标准RECIST 1.1 诊断标准-mRECIST比RECIST 1.1诊断标准更好。使用mRECIST诊断标准的肝癌患者，其临床科报告 范围和客观缓解率均比RECIST1.1标准更高。探索性 数据分析4644雷莫芦单抗安慰剂礼来雷莫芦单抗安全性好、副作用少，对肝癌患者有 生存获益（但需要考虑样本数目的局限性）。荟萃荟萃/回顾性回顾性分分析研析研究究重要重要结结论：论：在肝癌患者一线治疗中，阿替利珠单抗与贝伐珠单抗联合用药（均为

14、罗氏旗下药物）比索拉菲尼单药有更好的临床疗效，其联合疗法或成为新的一线治疗方案。目前肝癌的诊断评价有mRECIST和RECIST1.1两种标准。目前临床上大多采用 RECIST 1.1 标准 评价化疗药物的有效性。该回顾性研究指出mRECIST标准或比RECIST 1.1 更适合用于肝癌患者 病情的诊断评价。7ASCO肝癌研究摘要目肝癌研究摘要目录录1（按编号排序）（按编号排序）ASCO试验编号试验编号试验组试验组药药物物/检检测方法测方法对照组对照组药药物物/检检测方法测方法研发公司研发公司结论结论4506多纳非尼索拉非尼泽璟制药相比索拉非尼，多纳非尼显著改善了总生存期(OS)，并 且毒副作

15、用较小，患者耐受度较高。多纳非尼是一个潜 在的用于晚期肝癌一线治疗的药。4507阿帕替尼安慰剂恒瑞医药阿帕替尼能够显著增加肝癌患者的总生存期(OS)和无进 展生存时间(PFS)水平，并且能够被病人接受，安全性较 好。4508Tremelimumab度伐鲁单抗阿斯利康Tremelimumab 300mg+度伐鲁单抗联合用药的安全性、疗效最好，正在进行将该方案作为肝癌患者一线治疗方 案的测试。4519仑伐替尼+帕博 利珠单抗-卫材株式会社仑伐替尼+帕博利珠单抗有很好的治疗效果，并且安全 可靠。4574肝动脉灌注奥沙 利铂+雷替曲塞-奥沙利铂：赛诺菲 雷替曲塞：阿斯利康对肝癌患者使用肝动脉灌注奥沙利

16、铂+雷替曲塞有一定 的疗效且副作用在安全范围内可接受。4580TACE+仑伐替尼TACE卫材株式会社相比单独的经导管动脉化疗栓塞术，经导管动脉化疗栓 塞术与仑伐替尼的联合治疗能增加患者无病生存期（DFS）时间，该药物安全有效。4584纳武单抗-百时美施贵宝相比有肝脏损伤的晚期肝癌患者而言，没有肝损伤的患 者对纳武单抗治疗不太敏感。4585阿替利珠单抗+贝伐珠单抗索拉非尼阿替利珠单抗：罗氏 贝伐珠单抗：罗氏相比单药治疗，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗联合用药对 肝癌患者的治疗效果更好8ASCO肝癌研究摘要目录肝癌研究摘要目录2（按编号排序）（按编号排序）ASCO试验编号试验编号试验组试验组药药物物/检

17、检测方法测方法对照组对照组药药物物/检检测方法测方法研发公司研发公司结论结论4590Y90-放射性栓塞+纳武单抗联合 治疗-百时美施贵宝纳武单抗联合Y90-放射性栓塞治疗对亚洲晚期肝癌患 者安全有效。4592派安普利单抗+安罗替尼-派安普利单抗：康方 生物安罗替尼：正大天晴派安普利单抗和安罗替尼联合使用安全有效，它俩联 用有希望作为肝癌一线治疗。4594仑伐替尼-卫材株式会社不可切除型肝癌患者使用仑伐替尼治疗8周后其血液 中VEGF含量如果显著降低，对应的无进展生存时间(PFS)也得到提升。VEGF或能成为生物标记物。4595mRECIST诊断标准RECIST 1.1诊断标准-mRECIST比

18、RECIST 1.1更好，患者的CRR和客观缓解 率（ORR）更高4596阿替利珠单抗+贝伐珠单抗索拉非尼阿替利珠单抗：罗氏 贝伐珠单抗：罗氏对于不可切除型肝癌患者，使用阿替利珠单抗+贝伐 珠单抗联用比索拉非尼单药疗效更好。4599纳武单抗(O药)+伊匹单抗纳武单抗百时美施贵宝研究达到了主要研究终点指标，说明给肝癌患者以纳 武单抗+伊匹单抗联用的方案是可行的。4601MTL-CEBPA和索拉非尼同时服 用服用MTL-CEBPA后服用索拉非 尼MiNA Therapeutics新药MTL-CEBPA的安全性较好，能与索拉非尼联用。4644雷莫芦单抗安慰剂礼来雷莫芦单抗安全、副作用少，对患者有生存

19、获益（但 需要考虑样本数目的局限性）。9用药方案用药方案多纳非尼（试验组）索拉非尼（对照组）研制公司研制公司泽璟制药拜耳药物靶点药物靶点多种蛋白激酶(1VEGFR、2BRAF等)多种蛋白激酶（VEGFR、BRAF等）作用机制作用机制可通过阻断VEGFR等介导的细胞信号传导通路抑制肿瘤细胞的增殖抑制VEGFR家族蛋白或丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶BRAF来抑制肿瘤实验方法实验方法每天接受2次多纳非尼（每次0.2g）治疗每天接受2次索拉非尼（0.4g）治疗患者数量患者数量328331主要研主要研究究终点终点指指标标总生存期(OS)(95%CI)12.110.3风险比（HR）(95%CI)0.831（0.

20、6990.988）P值0.0363次要研次要研究究终点终点指指标标治疗意向（intention-to-treat，ITT）12.010.1风险比（HR）(95%CI)0.839（0.7060.996）P值0.0446无进展生存时间(PFS)(95%CI)3.73.6P值0.2824客观缓解率（ORR）(95%CI)4.6%2.7%P值0.2448疾病控制率（DCR）(95%CI)30.8%28.7%P值0.5532不良反应率(AE)57.4%67.5%严重不良反应率16.5%20.2%P值0.23074506:II/III期对期对照实照实验验；索索拉非尼和多纳非尼作为晚期肝癌患者一线疗法治疗的

21、随机对照研究拉非尼和多纳非尼作为晚期肝癌患者一线疗法治疗的随机对照研究结论结论：相：相比比索拉索拉非非尼，尼，多多纳非纳非尼尼显著显著改改善了善了总总生存生存期期(OS)，并且，并且毒毒副作副作用用较小较小，患者患者耐耐受度受度较较高。多高。多 纳非尼纳非尼是是一个一个潜在潜在的用于的用于晚晚期肝期肝癌一癌一线治疗线治疗的的药。药。1.VEGFR:血管内皮生长因子受体2.BRAF：鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B110结论结论：阿：阿帕帕替尼替尼能能够显够显著著增加增加肝肝癌患癌患者者的总的总生生存存期期(OS)和无进展和无进展生生存时存时间间(PFS)水平，水平，并并且能且能够够被病被病 人接人接

22、受，受，安安全性全性较较好。好。用药方案用药方案阿帕替尼（试验组）安慰剂（对照组）研制公司研制公司恒瑞医药-药物靶点药物靶点血管内皮生长因子受体2（VEGF2）-作用机制作用机制阿帕替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，可选 择性抑制VEGF2从而抑制癌细胞的血管生 成。-实验方法实验方法每日口服750mg的阿帕替尼接受安慰剂治疗患者数量患者数量261132主要研主要研究究终点终点指指标标总生存期(OS)(95%CI)8.7(7.5-9.8)6.8(5.7-9.1)风险比（HR）(95%CI)0.785（0.617-0.998）P值0.0476次要研次要研究究终点终点指指标标无进展生存时间(PFS)(9

23、5%CI)4.5（3.9-4.7）1.9（1.9-2.0）风险比（HR）(95%CI)0.471（0.369-0.601）P值p0.0001客观缓解率（ORR）(95%CI)10.7%（7.2-15.1%）1.5%（0.2-5.4%）治疗相关不良反应人数（不良反应率）250(97.3%)92(70.8%)4507:III期期随随机对照双盲实验；评价阿帕替尼对晚期肝癌患者的安全性、有效性机对照双盲实验；评价阿帕替尼对晚期肝癌患者的安全性、有效性11结论结论：T药药300mg+D药的治疗药的治疗方方法的法的安安全性全性、疗效疗效最最好。好。T药药300mg+D药药正在正在进进行作行作为为肝癌肝癌患

24、患者一线者一线 治疗治疗方案方案的的测试。测试。用药方案用药方案1T药300mg+D药（试验组）T药75mg+D药（试验组）T药550mg（试验组）2D药（对照组）研制公司研制公司Tremelimumab（T药）：阿斯利康阿斯利康药物靶点药物靶点细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）蛋白程序性死亡受体-配 体1（PD-L1）作用机制作用机制Tremelimumab和D药属于免疫检查点阻断剂,能够与各自的靶蛋白相结合，阻断癌细胞的免 疫逃逸功能，促进T细胞将癌细胞消灭实验方法实验方法免疫检查位点未突变的晚期肝癌患者接受索拉非尼治疗后无效后，被随机分配进各个组别之中。A组：T药 300mg+D

25、药 1500mg；B组：T药 75mg+D药1500mg；C组：单独给D药1500mg，D组：单独给T药 550mg；上述组别病人均每4周给药1次。患者数量患者数量758469104主要研主要研究究终点终点3/4级不良反应率(AEs)35.1%24.4%42%17.8%严重不良反应率13.5%11%21.7%10.9%5级不良反应人数0103因不良反应导致的实验中断率10.8%6.1%11.6%7.9%次要研次要研究究终点终点总生存期(OS)(95%CI)18.7(10.8-NR)11.3(8.4-14.6)17.1(10.9-NR)11.7(8.5-16.9)客观缓解率（ORR）(95%CI

26、)22.7(13.8-33.8)9.5(4.2-17.9)7.2(2.4-16.1)9.6(4.7-17.0)缓解持续时间（DOR）未达到13.22414.84508:II期期研研究，评究，评价价Tremelimumab抗体抗体和和杜伐鲁单抗联用对晚期肝癌患者的疗效杜伐鲁单抗联用对晚期肝癌患者的疗效1.T药：Tremelimumab2.D药：度伐鲁单抗12结论结论：仑：仑伐伐替尼替尼+帕博帕博利利珠单珠单抗抗联用联用对对肝癌肝癌患患者有者有很很好的好的治治疗效疗效果果，并，并且且安全安全可可靠。靠。用药方案用药方案仑伐替尼（主要研究药物）+帕博利珠单抗研制公司研制公司卫材株式会社药物靶点药物靶

27、点1VEGFR1，VEGFR2和VEGFR3作用机制作用机制仑伐替尼是一种酪氨酸多激酶抑制剂，可同时抑制血管内皮生长因子受体1/2/3（VEGF1/2/3），从而抑制癌细胞的血管生成实验方法实验方法体重大于60kg的HCC病人每天服用12mg仑伐替尼，小于60kg的病人每天服用8mg。患者每21天注射帕博利珠单抗200mg。患者数量患者数量100主要研主要研究究终点终点客观缓解率（ORR）(95%CI)36%（26.646.2%）3级用药相关不良反应（TRAEs）85%次要研次要研究究终点终点治疗时期中位数7.9总生存期(OS)(95%CI)22.0（20.4无法估计）无进展生存时间(PFS)

28、(95%CI)8.6（7.19.7）4519:Ib期期临临床实验；研究仑伐替尼和帕博利珠单抗联用对肝癌患者的安全有效性床实验；研究仑伐替尼和帕博利珠单抗联用对肝癌患者的安全有效性1.VEGFR：血管内皮生长因子受体用药方案用药方案肝动脉灌注奥沙利铂+雷替曲塞研制公司研制公司奥沙利铂：赛诺菲 雷替曲塞：阿斯利康药物靶点药物靶点奥沙利铂：DNA分子（无选择性）雷替曲塞：胸苷酸合酶作用机制作用机制奥沙利铂以DNA为靶作用部位，抑制一切DNA的复制和转录；雷替曲塞主要通过抑制胸苷酸合酶，进而抑制DNA复制。实验方法实验方法给不可切除肝癌患者每三周进行一次肝动脉灌注奥沙利铂(100 mg/m2 for

29、4 hours)和雷 替曲塞(3 mg/m2 for 1 hour)，一旦出现疾病进展则停止。患者类型患者类型不可切除肝细胞癌(转移性肝癌)患者数量患者数量39主主要要研研究究终终点点指指标标客观缓解率（客观缓解率 ORR）51.40%次要研次要研究究终点终点指指标标部分有效人数17疾病稳定人数13总有效人数18疾病控制人数31结论结论：对：对肝肝癌患癌患者者使用使用肝肝动脉动脉灌灌注奥注奥沙沙利利铂铂+雷替雷替曲曲塞有塞有一一定的定的疗疗效且效且副副作用作用在在安全安全范范围内围内可可接受。接受。134574:II期单臂研究期单臂研究，研研究肝究肝动动脉灌脉灌注注【奥奥沙利沙利铂铂+雷雷替替

30、曲曲塞塞 (Raltitrexed)】对不可切除】对不可切除肝肝细胞细胞癌癌患患者者的的疗疗效效患者处理患者处理1TACE+仑伐替尼（试验组）TACE（对照组）研制公司研制公司卫材株式会社-药物靶点药物靶点2VEGFR1，VEGFR2和VEGFR3-作用机制作用机制仑伐替尼是一种酪氨酸多激酶抑制剂，可同时抑制血管内皮生长因子受 体1/2/3（VEGF1/2/3），从而抑制癌细胞的血管生成-实验方法实验方法每天给与肝癌患者仑伐替尼(体重60kg给与12 mg)-患者数量患者数量4545主要研主要研究究终点终点指指标标无病生存期（DFS）12,95%CI 8.0-NA8.0,95%CI 6.0-1

31、2.0风险比（HR）0.5,95%CI 0.3-1.0结论结论：相比相比单独单独的的经导管经导管动动脉化脉化疗疗栓塞栓塞术术，经，经导导管动管动脉脉化疗化疗栓栓塞术塞术与与仑伐仑伐替替尼的尼的联联合治合治疗疗能增能增加加肝肝 癌患癌患者无者无病病生存生存期期（DFS）时间）时间，该药该药物物安全安全有有效。效。4580:II期期对对照实验；研究仑伐替尼和经导管动脉化疗栓塞术联用对肝癌患者的安全有效性照实验；研究仑伐替尼和经导管动脉化疗栓塞术联用对肝癌患者的安全有效性1.TACE：经导管动脉化疗栓塞术2.VEGFR：血管内皮生长因子受体14结论：结论：相相比有比有肝脏肝脏损伤的损伤的晚晚期肝期肝

32、癌患癌患者而言者而言，没有没有肝损肝损伤的患伤的患者者对纳对纳武单武单抗治疗抗治疗不不太敏太敏感感。用药方案用药方案纳武单抗研制公司研制公司百时美施贵宝药物靶点药物靶点程序性死亡受体1（PD-1）作用机制作用机制纳武单抗属于免疫检查点阻断剂,能够与PD-1结合阻断癌细胞的免疫逃逸功能，促进T细胞将癌细胞消灭。实验方法实验方法纳入261名接受过纳武单抗治疗的晚期肝癌患者，分析了超过80项临床病理学因子，评价这些因素对生存期的影响患者数量患者数量261主要研主要研究究终点终点指指标标无进展生存时间(PFS)2.3；95%CI,1.8-2.8总生存期(OS)6.3；95%CI,5.0-8.2客观缓解

33、率（ORR）15%4584:利利用用荟萃分荟萃分析析III期期临床实验中纳武单抗对晚期肝癌患者的功效临床实验中纳武单抗对晚期肝癌患者的功效15结论结论：相：相比比索拉索拉菲菲尼或尼或纳纳武单武单抗抗单药单药治治疗，疗，阿阿替利替利珠珠单单抗抗+贝伐贝伐珠珠单抗单抗联联合用合用药药对肝对肝癌癌患者患者的的治疗效治疗效 果更果更好。好。用药方案用药方案阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（试验组）索拉非尼（对照组）纳武单抗（对照组）研制公司研制公司阿替利珠单抗：罗氏 贝伐珠单抗：罗氏拜耳百时美施贵宝药物靶点药物靶点阿替利珠单抗：1PD-L1 贝伐珠单抗:2VEGF多种蛋白激酶（如VEGFR、3BRAF等）程序

34、性死亡受体1(PD-1)作用机制作用机制贝伐珠单抗：和VEGF从而抑制 肿瘤血管生成。阿替利珠单抗：作用机制同纳武单抗。抑制VEGFR家族蛋白或丝氨酸/苏 氨酸蛋白激酶BRAF来抑制肿瘤纳武单抗属于免疫检查点阻断剂,能够与PD-1结合，阻断癌细胞的 免疫逃逸功能，促进T细胞将癌细 胞消灭。实验方法实验方法荟萃分析研究了55项已有临床研究,对总生存期(OS)、无进展生存时间(PFS)等指标进行了分析患者数量患者数量-主要研主要研究究终点终点指指标标无进展生存时间(PFS)风险比（HR，对照组vs试验组）0.91（相对索拉菲尼）；0.63（相对纳武单抗）针对无进展生存时间(PFS)指 标，试验组更

35、好的概率61.5%（相对索拉菲尼）；85.5%（相对纳武单抗）总生存期(OS)风险比（HR，对照组vs试验组）0.63（相对索拉菲尼）；0.68（相对纳武单抗）针对总生存期(OS)指标，试 验组更好的概率93.7%（相对索拉菲尼）；90.3%（相对纳武单抗）4585:利利用用荟萃分析研荟萃分析研究究【阿替利珠单抗和贝伐珠单抗】联用、索拉非尼、纳武单抗单药对肝【阿替利珠单抗和贝伐珠单抗】联用、索拉非尼、纳武单抗单药对肝 癌患者的疗效癌患者的疗效1.PD-L1：程序性死亡受体配体12.VEGF：血管内皮生长因子3.BRAF：鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B11617结论结论：纳：纳武武单抗单抗联联合合Y

36、90-放射性放射性栓栓塞治塞治疗疗对亚对亚洲洲晚期晚期肝肝癌患癌患者者安全安全有有效。效。用药方案用药方案Y90-放射性栓塞+纳武单抗联合治疗研制公司研制公司百时美施贵宝药物靶点药物靶点程序性死亡受体1（PD1）作用机制作用机制纳武单抗属于免疫检查点阻断剂,能够与PD-1结合，阻断癌细胞的免疫逃逸功能，促进T细 胞将癌细胞消灭。实验方法实验方法患者在进行Y90-放射性栓塞（RE）治疗后用O药240mg，3周后进行RE治疗，以后每两周1 次。患者数量患者数量36主要研主要研究究终点终点指指标标疾病控制率（DCR）58.3%无进展生存时间(PFS)4.6(95%CI:2.3-8.4)总生存期(OS

37、)15.1(95%CI:7.8-N)6月无进展生存时间(PFS)率44.2%(95%CI:27.3%-59.9%)12月无进展生存时间(PFS)率26.1%(95%CI:11.2%-43.8%)客观缓解率（ORR）31%(95%CI:16.4-48.1%)4590:II期期单单臂研究；放射性栓臂研究；放射性栓塞塞+纳纳武单抗联合疗法对亚洲晚期肝癌患者的疗效武单抗联合疗法对亚洲晚期肝癌患者的疗效18结论结论：派：派安安普利普利单单抗和抗和安安罗替罗替尼尼联合联合使使用安用安全全有效有效，它俩它俩联联用有用有希希望作望作为为肝癌肝癌一一线治线治疗疗。用药方案用药方案派安普利单抗+安罗替尼研制公司研

38、制公司派安普利单抗：康方生物 安罗替尼：正大天晴药物靶点药物靶点派安普利单抗：PD-1安罗替尼：多靶点酪氨酸激酶抑制剂作用机制作用机制派安普利单抗能与PD-1结合，阻断癌细胞的免疫逃逸功能，促进T细胞将癌细胞消灭安罗替尼能与多种酪氨酸激酶结合，抑制肿瘤细胞生长增殖。实验方法实验方法患者每三周使用1次200mg 派安普利单抗；每天使用8mg安罗替尼（每使用两周，停用1周）患者数量患者数量25主要研主要研究究终点终点指指标标客观缓解率（ORR）24%次次要要研研究究终终点点指指标标疾病控制率(疾病控制率（DCR）)84%缓解持续时间(缓解持续时间（DOR）)1.46.9月疾病进展时间(TTP)63

39、%；95%CI：38%to 81%4592:Ib/II期单期单臂研究；研究派安普利单抗和安罗替尼联用作为肝癌一线疗法的安全有效性臂研究；研究派安普利单抗和安罗替尼联用作为肝癌一线疗法的安全有效性19结论结论：不：不可可切除切除型型肝癌肝癌患患者使者使用用仑伐仑伐替替尼治尼治疗疗8周后其周后其血血液中液中血血管表管表皮皮生长生长因因子（子（VEGF）含量）含量若若显显 著降著降低，低，那那么其么其无无进展进展生生存时存时间间(PFS)也得到也得到提提升，升，VEGF或能成或能成为为生物生物标标记物。记物。用药方案用药方案仑伐替尼研制公司研制公司卫材株式会社药物靶点药物靶点血管内皮生长因子受体1/

40、2/3（VEGFR1/2/3）作用机制作用机制仑伐替尼是一种酪氨酸多激酶抑制剂，可同时抑制血管内皮生长因子 受体1/2/3（VEGF1/2/3）从而抑制癌细胞的血管生成实验方法实验方法46名不可切除型肝癌患者给药乐伐替尼8周后检测其血浆中VEGF和AFP蛋白的浓度 跟踪患者总生存期(OS)、无进展生存时间(PFS)、客观缓解率（ORR）等指标。患者数量患者数量46主要研主要研究究终点终点指指标标总生存期(OS)未达到次要研次要研究究终点终点指指标标无进展生存时间(PFS)5.9客观缓解率（ORR）43.5%疾病控制率(疾病控制率（DCR）)82.6%其他指标其他指标患者生存期低VEGF 7.1

41、 月 vs 高VEGF 5.0月p值0.0144594:回回顾顾性研究，仑伐替尼对不可切除型肝癌患者的疗效以及用药后患者血浆性研究，仑伐替尼对不可切除型肝癌患者的疗效以及用药后患者血浆中中VEGF含含量的变化量的变化20结论：结论：本本研究研究对比对比了了mRECIST 和和 RECIST 1.1 标准对标准对晚晚期肝癌期肝癌患患者治者治疗效疗效果果。mRECIST 更更看重用看重用CT/MRI等方等方式检式检测测活性癌活性癌组组织大织大小小，而而RECIST 1.1看重看重利用形利用形态态学检测肿学检测肿瘤瘤大小而大小而非非肿瘤活肿瘤活性性。研究研究发现：发现：mRECIST比比RECIST

42、 1.1更更好，好，患患者的者的CRR和和客观客观缓缓解率解率（ORR）更高更高 。检测手段检测手段mRECIST（试验组）RECIST 1.1（对照组）实验方案实验方案回顾分析了多中心III期临床实验,比较不同方法下患者的各类临床终点指标的差异患者数量患者数量1682完全响应(CR)11146部分响应(PR)1497966疾病平稳(SD)19942661疾病进展(PD)25092457无法评估(NE)4829客观缓解率（ORR）26.1%16.41%完全响应比率(CRR)1.8%0.7%4595:临临床床III期期回顾性研究；比较回顾性研究；比较mRECIST和和RECIST 1.1评评价价

43、标准对晚期肝癌患者的疗效差异标准对晚期肝癌患者的疗效差异21结论结论：对：对于于不可不可切切除型除型肝肝癌患癌患者者，使，使用用阿替阿替利利珠单珠单抗抗+贝伐珠单贝伐珠单抗抗联用联用比比索拉索拉非非尼单尼单药药疗效疗效更更好。好。用药方案用药方案阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（试验组）索拉非尼（对照组）研制公司研制公司阿替利珠单抗：罗氏 贝伐珠单抗：罗氏拜耳药物靶点药物靶点阿替利珠单抗：1PD-L1 贝伐珠单抗:2VEGF多种蛋白激酶（如VEGFR、3BRAF）作用机制作用机制贝伐珠单抗：和VEGF结合，主要抑制肿瘤血 管生成。Atezolimab：与PD-1结合，阻断癌细 胞的免疫逃逸功能，促进T

44、细胞将癌细胞消灭抑制VEGFR家族蛋白或丝氨酸/苏氨酸蛋白 激酶BRAF来抑制肿瘤。实验方法实验方法阿替利珠单抗（1200mg）+贝伐珠单抗（15mg/kg）治疗，每3周1次索拉非尼 400mg/次，每日两次。患者数量患者数量336165主要研主要研究究终点终点指指标标总生存期(OS)风险比（HR）0.58(95%CI:0.42,0.79)p-valuep=0.0006无进展生存时间(PFS)风险比（HR）0.59(95%CI:0.47,0.76)p-valueP0.0001次要研次要研究究终点终点指指标标客观缓解率（ORR）(RECIST 标准)27%12%p-valueP0.0001客观缓

45、解率（ORR）(RECIST 1.1标准)33%13%p-valueP3级毒性）15安全性/耐受性（4级毒性）00次要研次要研究究终点终点病理完全响应（PCR）234599:II期期双双臂臂研研究究；研研究究对对比比纳纳武武单单抗抗联联合合伊伊匹匹单单抗抗联联合合用用药药和和纳纳武武单单抗抗单单药药治治疗疗的的安安全全性性23结论结论：MTL-CEBPA的的安安全全性较性较好好，能，能与与索拉索拉非非尼联尼联用用用于用于肝肝癌治癌治疗疗。用药方案用药方案MTL-CEBPA和索拉非尼同时服用（试验组）服用MTL-CEBPA后服用索拉非尼（对照组）研制公司研制公司MiNA Therapeutics

46、药物靶点药物靶点CCAAT/增强子结合蛋白作用机制作用机制MTL-CEBPA能够激活CCAAT/增强子结合蛋白的功能，促进肝脏相关功能恢复到正常状态。用药方法用药方法肝癌患者每周接受1-2次MTL-CEBPA治疗，剂量为90-130mg/m2 同时，每天使用2次400mg的索拉非尼。患者数量患者数量1214主要研主要研究究终点终点指指标标安全性和耐受性脸潮红40AST升高42ALT升高21疲劳50贫血22腹泻304601:Ib期期对对照研究；研究骨髓分化照研究；研究骨髓分化剂剂MTL-CEBPA和索和索拉非尼联用对肝癌患者的安全性拉非尼联用对肝癌患者的安全性24结论结论：雷：雷莫莫芦单芦单抗抗

47、安全安全、副作副作用用少，少，对对肝癌肝癌患患者有者有生生存获存获益益（但（但需需要考要考虑虑样本样本数数目的目的局局限性限性）。用药方案用药方案雷莫芦单抗（试验组）安慰剂（对照组）研制公司研制公司礼来-药物靶点药物靶点内皮生长因子受体2（VEGFR2）-作用机制作用机制雷莫芦单抗是一种人源化抗体，可选择性与血管内皮生长因 子受体2（VEGF2）结合从而抑制该蛋白功能，并进一步抑 制癌细胞的血管生成，阻止癌细胞生长增殖。-用药方法用药方法接受过索拉非尼治疗的患者随机分组，每两周给与1次雷莫芦单抗（8mg/kg）或安慰剂治疗。最后将-胎假球蛋白(AFP)400mg/kg的患者进行Meta分析，比对各组的总生存期(OS)、无进展生存时间(PFS)。患者数量患者数量316226主要研主要研究究终点终点指指标标总生存期(OS)8.15.0风险比（HR）0.69(95%CI：0.57,0.84)无进展生存时间(PFS)2.81.5风险比（HR）0.57(95%CI：0.47,0.69)4644:探探索索性数据分析，对比雷莫芦单抗疗法和安慰剂对肝癌患者的疗效性数据分析，对比雷莫芦单抗疗法和安慰剂对肝癌患者的疗效