-中药注射剂的安全问题-PPT课件.ppt

1、中药是国药,我国中药有几千年悠久的历史,它有一套完整的理、法、方、药理论，药性平和，副作用小，安全可靠。中药注射剂是基于长期临床验证的传统中药的一个创新剂型，是中国特有的药品。定义 优势与特点 发展阶段及分类 近年中药注射剂引发的重大安全事件回顾 临床表现 发生因素 安全使用 中药注射剂是近30年来发展起来的新剂型,它是以中医药理论为指导,采用现代科学技术和方法,从中药、天然药物的单方或复方中提取有效物质制成的可供注入体内（包括肌肉、穴位、皮内、皮下、静脉以及其他组织或器官）的灭菌制剂以及供临床前配制溶液的无菌粉末或浓缩液。它具有起效迅速、生物利用度高 作用可靠，计量准确 不宜口服的药物可用

2、不宜口服给药的患者可用 可行穴位注射 适合于多种疾病,尤其是对急救、神志昏迷和不能口服的病人尤为适宜，比传统中药剂型(丸、散、膏、丹等)使用更方便、起效更快。其适应证的选择主要以临床急、重症为主，同时对于治疗心脑血管、抗肿瘤、清热解毒、类风湿等疑难杂症也有一定的优势。1938年，八路军一二九师卫生队研制成功了我国也是世界上第一个中药注射剂柴胡注射液 20世纪50年代中期到60年代初期，我国陆续研制成功了茵栀黄注射液、板蓝根注射液等20余品种 20世纪70年代有资料报道的中药注射剂达700余种，1977年版中国药典收载了23种中药注射剂如丹参注射液、银黄注射液等 20世纪80年代中期至90年代，

3、共有11个中药注射剂批准上市，如香菇多糖注射剂、双黄连粉针等。目前国内已列入国家标准的中药注射剂有109种。复方中药注射制剂的约有50种(48.57%)，共涉及143种中药，其中仅有止咳灵注射液、灯盏细辛注射液、清开灵注射液、注射用双黄连(冻干)4种收录在2019年版中国药典中。其中原料药3味以上的(含3味，下同)的34种(31.12%)，超过5味的16种，超过7味的6种，有的多达12味(如清热解毒注射液)。一味中药已含数十种成分，药味越多研究难度越大，组方复杂，药味众多.工艺越复杂，也越容易出现不良反应。随着其广泛的应用,中药注射剂引起的不良反应逐年增多。2019年6月，国家食品药品监督管理

4、局发出通告，暂停使用和审批鱼腥草注射液等7种中药注射剂，以及关于葛根素有引起急性溶血致死的报告,再次引发了人们对中药注射液安全性问题的疑虑.2019年6月，国家药品不良反应监测中心共接到鱼腥草注射液不良反应报告5 488例，严重药品不良反应258例，死亡44人，鉴于鱼腥草注射液、新鱼腥草素钠注射液等7类含鱼腥草或新鱼腥草素钠的注射液在临床应用中出现严重不良反应，鱼腥草注射液被暂停销售使用。2019年，国家食品药品监督管理局接到云南省食品药品监督管理局报告，云南省红河州6名患者使用了标示为黑龙江省完达山制药厂生产的2批刺五加注射液出现严重不良反应，其中有3例死亡。后查实完达山药业公司生产的刺五加

5、注射液部分药品在流通环节被雨水浸泡，使药品受到细菌污染，后被更换包装标签并销售。2019年卫生部召开紧急电视电话会议，通报了陕西省延安市志丹县医院因使用山西太行药业股份有限公司生产的茵栀黄注射液后，有4名新生儿发生不良反应，其中1名新生儿死亡。后经相关部门检测，该公司生产的茵栀黄注射液全部合格，没有质量问题。2009年青海省大通回族土族自治县3名患者使用标识为黑龙江乌苏里江制药有限公司佳木斯分公司生产的双黄连注射液发生不良事件，并有1例死亡报告。经中国药品生物制品检定所检验，乌苏里江制药公司生产的双黄连注射液合格，没有质量问题。后经查，问题出在医院医生使用不当这个中间环节，临床医生不认真看说明

6、书，将头孢曲松钠与双黄连注射液联合使用。当前,我国临床上常用的中药注射剂覆盖临床各个方面,主要用于抗菌、抗病毒、抗恶性肿瘤、心脑血管系统、免疫功能的调节等等。其中清开灵、双黄连、葛根素、参麦、鱼腥草、莲必治、穿琥宁等注射液的不良反应发生率居高不下,仅次于抗感染西药。搜索了19752019年近20年国内公开发表的医学、药学期刊,其中涉及的中药注射液51种,ADR为2066例。收集中国药学文摘(19902019年)及药物不良反应文献题录(19801989)报道的不良反应2 732例,其中中药注射剂不良反应为1156例,占总例数的42.3%。报道19902019有关中药不良反应报告1 291例,其中

7、中药注射剂718例,占55.6%。国家药品不良反应监测中心药品不良反应信息通报116 期通报的 44 个品种 5 个类别中，中药品种占了 10 个，其中 6 个品种为中药注射剂。在上述报道中,中药注射剂ADR不仅发生例数多,比例高,而且累及系统广,常常累及多组织、多器官、多系统。临床表现除了最常见最易发现的皮肤及附件损害外，还可涉及全身性损害、循环系统、肝胆系统、胃肠系统、视觉系统、呼吸系统、中枢及外周神经系统、白细胞和网状内皮系统等，表现出多样的临床反应。皮肤及附件的损害:表现为皮疹、潮红、荨麻疹、瘙痒等。过敏反应:引发高热、寒战,头晕、心慌,严重者可致过敏性休克,甚至导致死亡。肝肾功能损害

8、:患者转氨酶升高、厌食、急性肾衰、少尿、水肿、黄疸。循环系统损害:出现严重心律失常、心悸、胸闷、憋气、早搏等。呼吸系统损害:出现呼吸抑制、呼吸衰竭、呼吸困难、干咳、急性肺水肿。中枢神经系统损害:表现为头痛、头晕、燥热、行为感觉异常、抽搐,出现意识障碍、晕厥等。消化系统损害:出现恶心、呕吐、腹泻、消化道出血、食欲不振。血液系统损害:引起白细胞、血小板减少等。其中引起的变态反应已成为临床突出的问题,居中药注射液不良反应之首,据报道其发生比例高达69.9%,必须引起临床医生的高度重视。个体因素 不同的个体,在性别、年龄、生理病理状态,尤其是在遗传、新陈代谢、体内代谢酶及免疫系统、酶系统以及个人习惯等

9、方面存在差异,对药物ADR的敏感性是不同的,机体的吸收、分布、代谢、排泄水平受到年龄、性别及病理生理状态的影响,因此同一剂量,同一药物大多数患者能耐受,少数则会出现不良反应,过敏体质的ADR的发生远高于常人。另外,年老、体弱、婴幼儿、肝肾疾病患者,因其药物耐受性较差,极易发生不良反应。药物因素 中药注射液成分复杂,多含酶、甙、多肽、多糖、鞣质、角质蛋白等大分子物质,注射给药后,这些大分子物质作为抗原,与人类血清蛋白的结合物有高度致敏活性,导致变态反应。又因市售输液器对15m以下微粒无明显去除效果,而人体细小毛细血管直径仅47m,所以大量不溶性微粒沉积在人体毛细血管中,可以引起毛细血管堵塞、缺血

10、、缺氧,导致静脉炎、水肿、肉芽肿等。加之中药注射液提取工艺繁杂,制备过程中混杂的微量不纯成分,存放过程中质量发生变化,使用过程中与常用输液配伍致不溶性微粒增加等因素可致ADR。另外中药注射剂普遍含有绿原酸,这是一种半抗原物质,经一定反应与人类血清蛋白的结合产物具有高度致敏活性,可产生高致敏反应。其次中药注射剂缺乏严格质量控制标准,药材质量不稳定,还没有统一的质量标准对其进行定性、定量,导致其质量不稳定,存在纯度和工艺问题。药物杂质 中药注射剂含多种成分,加上一些未知成分及配制时需添加的一些辅助剂,经过药本身的一些氧化还原,分解聚合等反应也会形成杂质,这些杂质均成为过敏原物质而致机体过敏。药物合

11、并使用 因其成分复杂,与其他药品配伍易引起药品PH改变,色泽加深,发生少量沉淀等变化从而引起不良反应。据资料显示,413例中药注射剂不良反应报道中,单独用药223例,占54%,合并用药190例,占46%,包括中药注射剂合用或中西药注射剂合用。超剂量使用 滴注速度 滴注速度过快会使细菌内毒素检查合格的药品在单位时间内注入人体内的内毒素量可能超过阈值,对体质虚弱或敏感患者可能引发输液反应。选用溶媒不当 改变注射剂的输注方式 配药操作不规范 应改变中药无毒或小毒的偏见 无论医生或患者都应高度重视中药注射剂不良反应的严重性,改变“中草药有病治病,无病健身”的观念,认识到中药注射剂给药途径、疗效作用、安

12、全性等已不同于传统汤剂,它不再是传统意义上的中药,不能完全用中医药理论指导中药注射剂的使用,更应强调其“注射剂”的概念,即使用上的安全性。询问患者个人情况 医师开处方前一定要仔细询问患者既往史、过敏反应史及家族史，并要熟悉药物，明确用药目的，了解患者既往史、用药史和基本生理状况，制定合理用药方案；注意过敏反应史，特殊人群，对年老体弱及有肝、肾疾病的患者、儿童及孕妇等慎用。加强中药注射剂的质量监控 医疗单位必须尽可能规范进货渠道,对中药注射剂进行必要的质量检查和质量跟踪,在使用前应注意观察注射液色泽及有无沉淀,要严格避免使用那些存在澄明度问题的注射剂。目前,国家食品药品监督管理局正在加紧实施中药

13、注射剂指纹图谱标准管理,将能对中药注射剂产品的稳定性、均一性做出准确的说明。遵循能采用口服用药就不采用注射用药,能肌肉注射用药就不采用静脉注射用药的原则，合理选择给药途径。目前WHO已将注射剂人均用药次数作为评定合理用药的重要标准之一。必须使用中药注射剂时，时间要短，不宜过长，最好在5 d以内。因为机体在受致敏药物激发(57)d可出现过敏状态。在目前应用中药注射剂以西医大夫为主体的情况下,逐步建立中药注射剂使用规范或标准化,将西医临床诊断的病按中医证候分型,将寒、热、虚、实的典型临床表现融进西医的辨病治疗中,使西医能运用中医辨证的思想合理使用中药注射剂。应遵循辨证施治的原则，使用中药时应注意异

14、病同证或同病异证等情况。尽量不与其他药物配伍使用,对于需要同时并用几种注射剂时,应注意避免不同药物同时滴注,输液间应进行缓冲。中西药注射液联用时，二组之问应缓慢地静脉滴注09氯化钠注射液，可减少不良反应的发生。临床医生应严格按照说明书中的推荐用法、用量使用中药注射剂。在用药过程中前1h,特别是前30min内应密切观察患者的药物反应,如发现有不良反应就立刻停药。推荐成人使用5%-10%葡萄糖注射液250-500ml为配液，滴速控制在30-40滴/分。小儿滴速控制在15-20滴/分 中药注射剂不良反应亦可能发生在静滴结束后数分钟，建议患者用药后留观30分钟。长期使用中药注射剂的患者，应定期检查肝肾功能和血细胞计数。谢 谢！