1、2022-8-5第11章危险度与安全性评价方法第第11章危险度与安全性章危险度与安全性评价方法评价方法第11章危险度与安全性评价方法1 1 危险度评价危险度评价v1.1 1.1 基本概念基本概念v1.2 1.2 危险度评价危险度评价v1.3 1.3 危险度管理危险度管理第11章危险度与安全性评价方法1.1 1.1 基本概念基本概念v毒性与危险性毒性与危险性v安全性安全性v可接受的危险度与实际安全剂量可接受的危险度与实际安全剂量v危险度评价危险度评价第11章危险度与安全性评价方法毒性与危险性毒性与危险性v毒性:毒性:指化学物质造成机体损害的固有能力。指化学物质造成机体损害的固有能力。v危险性危险
2、性(危险度):指在特定条件下,因接触某水(危险度):指在特定条件下,因接触某水平的化学毒物而造成机体损伤、引起疾病甚至导致平的化学毒物而造成机体损伤、引起疾病甚至导致死亡的预期概率。死亡的预期概率。v注意注意:毒性与危险性并非平行关系。因为,毒性大:毒性与危险性并非平行关系。因为,毒性大的物质,因接触机会、接触量、吸收量、吸收速度的物质,因接触机会、接触量、吸收量、吸收速度存在差异,使毒性大的物质不一定风险就大。存在差异,使毒性大的物质不一定风险就大。第11章危险度与安全性评价方法安全性安全性v安全性指化学毒物在特定条件下不引起机体安全性指化学毒物在特定条件下不引起机体出现损害效应的概率。出现
3、损害效应的概率。v其与危险性都是研究化学物质与机体接触的其与危险性都是研究化学物质与机体接触的后果,只是考虑的不同角度。后果,只是考虑的不同角度。v安全性指无危险度或危险度低至可以忽视的安全性指无危险度或危险度低至可以忽视的程度。但绝对安全或危险性低至为零的情况程度。但绝对安全或危险性低至为零的情况是不存在的。是不存在的。第11章危险度与安全性评价方法可接受的危险度与实际安全剂量可接受的危险度与实际安全剂量v所有化学物质都存在风险,只有低于其阈剂量才无所有化学物质都存在风险,只有低于其阈剂量才无风险。然而,因经济等原因无法将化学物质限制到风险。然而,因经济等原因无法将化学物质限制到绝对无风险的
4、程度。绝对无风险的程度。v可接受的危险度可接受的危险度指公众和社会在精神、心理等各方指公众和社会在精神、心理等各方面均能承受的危险度。面均能承受的危险度。v当接触人群中的发病率与非接触人群相比基本一致当接触人群中的发病率与非接触人群相比基本一致或略高时,即可将该水平的发病率视为其所致人体或略高时,即可将该水平的发病率视为其所致人体健康危害的可接受危险度。健康危害的可接受危险度。v实际安全剂量实际安全剂量(VSDVSD)指与可接受的危险度相对应)指与可接受的危险度相对应的化学物质的接触剂量。如的化学物质的接触剂量。如P179P179表表11-111-1。第11章危险度与安全性评价方法危险度评价危
5、险度评价v概念概念:危险度评价是在综合分析人群流行病学观察、:危险度评价是在综合分析人群流行病学观察、毒理学试验、环境监测和健康监护等多方面研究资毒理学试验、环境监测和健康监护等多方面研究资料的基础上,对化学毒物损害人类健康的潜在能力料的基础上,对化学毒物损害人类健康的潜在能力进行定性和定量的评估,以判断损害可能发生的概进行定性和定量的评估,以判断损害可能发生的概率和严重程度。率和严重程度。v目的目的:确定可接受的危险度,为正确作出卫生和环:确定可接受的危险度,为正确作出卫生和环保决策、制定相应的卫生标准提供依据。保决策、制定相应的卫生标准提供依据。第11章危险度与安全性评价方法1.2 1.2
6、 危险度评价危险度评价v危险度评价包括危害性认定、量危险度评价包括危害性认定、量-效关系评价、接效关系评价、接触评定和危险度特征分析四个方面。触评定和危险度特征分析四个方面。v1.2.1 危害性认定危害性认定:v危害性认定的科学依据危害性认定的科学依据v危害性效应的分类危害性效应的分类 v1.2.2 量量-效关系评价效关系评价:量量-效关系评价是危险度评效关系评价是危险度评介的第二步,是定量危险度评价的第一步。可获得介的第二步,是定量危险度评价的第一步。可获得评价人群危险度的基准值。评价人群危险度的基准值。v1.2.2.1 有阈值化学毒物的量有阈值化学毒物的量-效关系评价效关系评价v1.2.2
7、.2 无阈值化学毒物的量阈值化学毒物的量-效关系评价效关系评价第11章危险度与安全性评价方法危害性认定的科学依据危害性认定的科学依据v待评化学物的资料:待评化学物的资料:化学结构与理化性质,有关用化学结构与理化性质,有关用途、使用方式和范围,在环境中的稳定性,能否转途、使用方式和范围,在环境中的稳定性,能否转化而活化或灭活。化而活化或灭活。v人群流行病学调查资料:人群流行病学调查资料:具有决定意义,但受干扰具有决定意义,但受干扰因素多,且对新物质缺乏调查资料。包括职业性接因素多,且对新物质缺乏调查资料。包括职业性接触或环境污染区居民的调查,药物毒性的临床观察,触或环境污染区居民的调查,药物毒性
8、的临床观察,意外事故原因追查,对志愿者的试验与检测。意外事故原因追查,对志愿者的试验与检测。v毒理学试验资料:毒理学试验资料:试验因素可控,能获得比较确定试验因素可控,能获得比较确定的量的量-效关系和因果关系,可确定作用性质、部位、效关系和因果关系,可确定作用性质、部位、特点及强度(毒性级别,特点及强度(毒性级别,NOAELNOAEL,LOAELLOAEL等)。等)。第11章危险度与安全性评价方法危害性效应的分类危害性效应的分类v有阈值效应:有阈值效应:是对机体产生的一般毒效应,是对机体产生的一般毒效应,其只有达到某一剂量水平才能发生。如细胞其只有达到某一剂量水平才能发生。如细胞死亡、功能改变
9、、畸形等。死亡、功能改变、畸形等。v无阈值效应:无阈值效应:是在零以上任何剂量水平均可是在零以上任何剂量水平均可发生的效应。如致突变、致癌作用。发生的效应。如致突变、致癌作用。第11章危险度与安全性评价方法1.2.2.1 有阈值化学毒物的量有阈值化学毒物的量-效关系评价效关系评价v参考剂量(参考剂量(RfDRfD)和基准剂量()和基准剂量(BMDBMD)v不确定系数不确定系数/安全系数(安全系数(UF/SFUF/SF)vRfDRfD的计算的计算第11章危险度与安全性评价方法参考剂量(参考剂量(RfDRfD)和基准剂量()和基准剂量(BMDBMD)vRfDRfD是预期人群一生中发生非致癌或非致突
10、变有害是预期人群一生中发生非致癌或非致突变有害效应的危险度可低至不能检出程度的终生日接触剂效应的危险度可低至不能检出程度的终生日接触剂量水平。量水平。vBMDBMD是一个可使化学毒物有害效应的反应率稍有升是一个可使化学毒物有害效应的反应率稍有升高(通常高(通常5%5%)的剂量的)的剂量的95%95%可信限下限值。其优点可信限下限值。其优点是求是求RfDRfD的可靠性与准确性较的可靠性与准确性较NOAELNOAEL或或LOAELLOAEL的高。的高。第11章危险度与安全性评价方法不确定系数不确定系数vUFUF是为排除动物试验结果推至人时造成的误差以确保安全而是为排除动物试验结果推至人时造成的误差
11、以确保安全而缩小缩小NOAELNOAEL或或LOAELLOAEL的倍数。的倍数。vUFUF包括标准化不确定系数(包括标准化不确定系数(UFsUFs)和校正系数()和校正系数(MFMF)。)。v以以NOAEL NOAEL 求求RfD RfD:若从一般人群推至敏感人群或个体,在毒:若从一般人群推至敏感人群或个体,在毒动学与毒效学差异相等时,毒动学和毒效学动学与毒效学差异相等时,毒动学和毒效学UFsUFs均取均取3.23.2;在;在毒动学差异大于毒效学差异时,毒动学毒动学差异大于毒效学差异时,毒动学UFsUFs取取4 4,毒效学,毒效学UFsUFs取取2.52.5。若从亚慢毒试验结果推至慢毒试验结果
12、,。若从亚慢毒试验结果推至慢毒试验结果,UFsUFs最大最大取取1010。v以以LOAELLOAEL求求RfDRfD和试验资料不完整时:和试验资料不完整时:UFsUFs最大取最大取1010。vMFMF取取1010,由专家确定。若不确定因素能用,由专家确定。若不确定因素能用UFsUFs充分估计,充分估计,则取则取1 1。第11章危险度与安全性评价方法RfDRfD的计算的计算vRfD=NOAEL/RfD=NOAEL/(UFsUFsMFMF)vRfD=LOAEL/RfD=LOAEL/(UFsUFsMFMF)vRfD=BMD/RfD=BMD/(UFsUFsMFMF)第11章危险度与安全性评价方法1.2
13、.2.2 无阈值化学毒物量阈值化学毒物量-效关系评价效关系评价v其关键是确定低剂量范围内的量其关键是确定低剂量范围内的量-效关系,在此基础上预测效关系,在此基础上预测危险。危险。v其主要依靠毒理学鉴定程序来认定。为在数量有限的实验动其主要依靠毒理学鉴定程序来认定。为在数量有限的实验动物中、在较短时间内观察到明显的效应发生,使用的剂量要物中、在较短时间内观察到明显的效应发生,使用的剂量要明显高于人群实际接触剂量。明显高于人群实际接触剂量。v注意:毒效应相同的物质,在低剂量区域的量注意:毒效应相同的物质,在低剂量区域的量-效曲线有超效曲线有超线性、线性、次线性等情况,而毒理学试验往往不能提供这线性
14、、线性、次线性等情况,而毒理学试验往往不能提供这部分资料。因种属差异,引起的反应性差异和代谢的差异,部分资料。因种属差异,引起的反应性差异和代谢的差异,使试验结果也不一定与人接触的结果完全相符。使试验结果也不一定与人接触的结果完全相符。第11章危险度与安全性评价方法1.3 1.3 危险度管理危险度管理v它是以危险度评价的结果为依据,综合考虑它是以危险度评价的结果为依据,综合考虑社会发展的实际需要及公共卫生、经济、工社会发展的实际需要及公共卫生、经济、工程、法律、政治等多方面因素,进行费用程、法律、政治等多方面因素,进行费用-效效益分析,确定可接受的危险度,制订有效的益分析,确定可接受的危险度,
15、制订有效的法规条例和管理措施并予以实施。法规条例和管理措施并予以实施。v目的是尽可能保护人民群众身体健康。目的是尽可能保护人民群众身体健康。第11章危险度与安全性评价方法2 2 毒理学安全性评价的概念及意义毒理学安全性评价的概念及意义v2.1 2.1 基本概念与意义基本概念与意义v2.2 2.2 我国的相关法规我国的相关法规:v食品安全性毒理学评价程序食品安全性毒理学评价程序v农药安全性毒理学评价程序农药安全性毒理学评价程序v中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法v化妆品安全性评价程序和方法化妆品安全性评价程序和方法v功能食品毒理学评价程序功能食品毒理学评价程序v化学危险品安全管理条
16、例化学危险品安全管理条例v 其它其它第11章危险度与安全性评价方法2.1 2.1 基本概念与意义基本概念与意义v是通过动物实验和对人群的观察,阐明待评物质的是通过动物实验和对人群的观察,阐明待评物质的毒性及潜在的危害,决定其能否进入市场或阐明安毒性及潜在的危害,决定其能否进入市场或阐明安全使用的条件。全使用的条件。v实际是在了解某种物质的毒性及危害性的基础上,实际是在了解某种物质的毒性及危害性的基础上,全面权衡其利弊和实际应用的可能性,从而确保该全面权衡其利弊和实际应用的可能性,从而确保该物质的最大效益、对生态环境与人类健康最小危害物质的最大效益、对生态环境与人类健康最小危害的角度,对该物质能
17、否生产和使用作出判断或寻求的角度,对该物质能否生产和使用作出判断或寻求人类的安全接触条件的过程。人类的安全接触条件的过程。v意义意义:在于最大限度的减小某物质的危害作用、保:在于最大限度的减小某物质的危害作用、保护人民身体健康的目的护人民身体健康的目的第11章危险度与安全性评价方法食品安全性毒理学评价程序食品安全性毒理学评价程序v由卫生部由卫生部19831983年公布(试行),年公布(试行),19851985年修订年修订并实施。并实施。v19951995年年1010月月3030日公布了相关法规日公布了相关法规中华人民中华人民共和国食品卫生法共和国食品卫生法第五章第五章“食品卫生标准食品卫生标准
18、和管理办法的制定和管理办法的制定”,与此法配套卫生部,与此法配套卫生部19941994年年8 8月月1010日批准通过中华人民共和国国家日批准通过中华人民共和国国家标准标准食品安全性毒理学评价程序食品安全性毒理学评价程序 GB15193.1-1994GB15193.1-1994。第11章危险度与安全性评价方法农药安全性毒理学评价程序农药安全性毒理学评价程序v由卫生部和农业部于由卫生部和农业部于19911991年年1212月颁发。月颁发。v其规定了农药安全性毒理学评价的原则、项其规定了农药安全性毒理学评价的原则、项目及要求,适合于在我国申请登记及需要进目及要求,适合于在我国申请登记及需要进行安全
19、性评价的各类农药。行安全性评价的各类农药。v与其配套,国家技术监督局于与其配套,国家技术监督局于19951995年年8 8月月1717日日发布了中华人民共和国国家标准发布了中华人民共和国国家标准农药登记农药登记毒理学试验方法毒理学试验方法GB15670-1995GB15670-1995,19961996年年1 1月月1 1日起实施。日起实施。第11章危险度与安全性评价方法中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法v于于19841984年年9 9月月2020日第六届全国人民代表大会常日第六届全国人民代表大会常务委员会第七次会议通过,务委员会第七次会议通过,19851985年年7 7月月1
20、1日起日起实施。实施。v与之配套的法规有卫生部于与之配套的法规有卫生部于19851985年年7 7月月1 1日颁日颁布并实施的布并实施的新药审批办法新药审批办法中,对药物的中,对药物的毒理学评价作出了具体规定。随后在毒理学评价作出了具体规定。随后在19881988年年卫生部颁布的卫生部颁布的新药(西药)毒理学研究指新药(西药)毒理学研究指导原则导原则,对毒理研究的技术提出了明确要,对毒理研究的技术提出了明确要求。求。第11章危险度与安全性评价方法化妆品安全性评价程序和方法化妆品安全性评价程序和方法v是卫生部于是卫生部于19871987年年5 5月月2828日发布的国家标准日发布的国家标准GB7
21、919-1987GB7919-1987,于,于19871987年年1010月月1 1日起实施。日起实施。v该标准适用于在我国生产和销售的一切化妆该标准适用于在我国生产和销售的一切化妆品原料和化妆品产品,具体规定了对化妆品品原料和化妆品产品,具体规定了对化妆品原料和产品的安全性评价程序和有关毒性实原料和产品的安全性评价程序和有关毒性实验方法。验方法。第11章危险度与安全性评价方法功能食品毒理学评价程序功能食品毒理学评价程序v19931993年年5 5月卫生部食品卫生监督检验所发布了月卫生部食品卫生监督检验所发布了功能食品毒理学评价程序和检验方法(试功能食品毒理学评价程序和检验方法(试行)行)。v
22、其规定了评价评价食品保健作用的统一程序其规定了评价评价食品保健作用的统一程序和检验方法,为保健食品的管理提供了科学和检验方法,为保健食品的管理提供了科学依据。依据。第11章危险度与安全性评价方法化学危险品安全管理条例化学危险品安全管理条例v其由国务院于其由国务院于19871987年发布。年发布。v对各种易燃、易爆物质,有毒、有腐蚀性的对各种易燃、易爆物质,有毒、有腐蚀性的化学品加强管理。化学品加强管理。v其中有规定化学危险物品生产企业应向审批其中有规定化学危险物品生产企业应向审批部门提交包括化学物的毒性资料在内的一批部门提交包括化学物的毒性资料在内的一批文件。文件。第11章危险度与安全性评价方
23、法其它其它v19991999年年3 3月卫生部制定了关于健康相关产品的月卫生部制定了关于健康相关产品的审批工作程序。审批工作程序。v健康相关产品包括健康相关产品包括中华人民共和国食品卫中华人民共和国食品卫生法生法、化妆品卫生监督条例化妆品卫生监督条例 、保保健食品管理办法健食品管理办法 、生活饮用水卫生监督生活饮用水卫生监督管理办法管理办法 消毒管理办法消毒管理办法及其它及其它法律、法律、法规、规章规定由卫生部审批的涉及食品、法规、规章规定由卫生部审批的涉及食品、化妆品及饮用水卫生安全产品、消毒药剂和化妆品及饮用水卫生安全产品、消毒药剂和消毒器械等各类与人体健康相关的产品。消毒器械等各类与人体
24、健康相关的产品。第11章危险度与安全性评价方法3 3 毒理学安全性评价程序的内容毒理学安全性评价程序的内容v3.1 3.1 试验选用原则试验选用原则v3.2 3.2 试验前准备工作试验前准备工作v3.3 3.3 不同阶段安全性评价的毒理学项目不同阶段安全性评价的毒理学项目(P189P189表表11-411-4)v3.4 3.4 安全性评价中需注意的问题安全性评价中需注意的问题第11章危险度与安全性评价方法3.1 3.1 试验选用原则试验选用原则v毒理学评价采用分阶段进行的原则,即各种毒性试毒理学评价采用分阶段进行的原则,即各种毒性试验按一定顺序进行,明确先进行哪项试验,再进行验按一定顺序进行,
25、明确先进行哪项试验,再进行哪项试验。哪项试验。v目的是以最短的时间、用最经济的办法,取得可靠目的是以最短的时间、用最经济的办法,取得可靠的结果。实际工作中常常是先安排试验周期短、费的结果。实际工作中常常是先安排试验周期短、费用低、预测价值高的试验。用低、预测价值高的试验。v不同用途的化学物质,其阶段划分不同,应按有关不同用途的化学物质,其阶段划分不同,应按有关法规制定的标准进行。法规制定的标准进行。第11章危险度与安全性评价方法3.2 3.2 试验前准备工作试验前准备工作v收集化学物质的有关基本资料收集化学物质的有关基本资料v了解化学物质的使用情况了解化学物质的使用情况v受试物产品形式的选用受
26、试物产品形式的选用v实验动物的选择(前述)实验动物的选择(前述)第11章危险度与安全性评价方法收集化学物质的有关基本资料收集化学物质的有关基本资料v化学结构化学结构v组成成分和杂质组成成分和杂质v理化性质理化性质v化学物的定量分析方法化学物的定量分析方法v原料和中间体原料和中间体第11章危险度与安全性评价方法了解化学物质的使用情况了解化学物质的使用情况v使用方式及人体接触途径、用途及使用范围、使用方式及人体接触途径、用途及使用范围、使用量,化学物质所产生的社会效益、经济使用量,化学物质所产生的社会效益、经济效益和人群健康效应等。效益和人群健康效应等。v这些将为毒性试验的设计和对试验结果进行这些
27、将为毒性试验的设计和对试验结果进行综合评价提供参考。综合评价提供参考。第11章危险度与安全性评价方法受试物产品形式的选用受试物产品形式的选用v选用受试物产品的形式应与人接触受试物的实际情选用受试物产品的形式应与人接触受试物的实际情况一致。况一致。v用于毒理学安全性评价的主试物应采用工业品或市用于毒理学安全性评价的主试物应采用工业品或市售商品,而不是纯化学品,以反映人体实际接触的售商品,而不是纯化学品,以反映人体实际接触的情况。情况。v在整个试验过程中所使用的受试物必须是规格、纯在整个试验过程中所使用的受试物必须是规格、纯度完全一致的产品。度完全一致的产品。v当需要确定该化学品的毒性来源于化学物
28、质还是所当需要确定该化学品的毒性来源于化学物质还是所含杂质时,通常采用纯品和应用品分别试验,将其含杂质时,通常采用纯品和应用品分别试验,将其结果进行比较。结果进行比较。第11章危险度与安全性评价方法实验动物的选择(前述)实验动物的选择(前述)第11章危险度与安全性评价方法3.3 3.3 不同阶段安全性评价的毒理学项目不同阶段安全性评价的毒理学项目v(P189P189表表11-411-4)第11章危险度与安全性评价方法3.4 3.4 安全性评价中需注意的问题安全性评价中需注意的问题v试验设计的科学性试验设计的科学性v试验方法的标准化试验方法的标准化v熟悉毒理学方法的特点(自修)熟悉毒理学方法的特
29、点(自修)v评价结论的高度综合性(自修)评价结论的高度综合性(自修)第11章危险度与安全性评价方法试验设计的科学性试验设计的科学性v化学物质安全性评价将毒理学知识应用于卫化学物质安全性评价将毒理学知识应用于卫生科学,是科学性极强的工作,也是一项创生科学,是科学性极强的工作,也是一项创造性的劳动,因此不能以模式化对待,必须造性的劳动,因此不能以模式化对待,必须根据受试化学物质的具体情况,充分利用国根据受试化学物质的具体情况,充分利用国内外现有的相关资料,讲求实效地进行科学内外现有的相关资料,讲求实效地进行科学的试验设计。的试验设计。第11章危险度与安全性评价方法试验方法的标准化试验方法的标准化v
30、毒理学试验方法和操作技术的标准化是实现毒理学试验方法和操作技术的标准化是实现国际规范和实验室间数据比较的基础。国际规范和实验室间数据比较的基础。v化学物质安全性评价结果是否可靠,取决于化学物质安全性评价结果是否可靠,取决于毒理学实验的科学性,它决定了对实验数据毒理学实验的科学性,它决定了对实验数据的科学分析和判断。如何进行毒理学科学的的科学分析和判断。如何进行毒理学科学的测试与研究,要求有严格规范的规定与评价测试与研究,要求有严格规范的规定与评价标准。标准。第11章危险度与安全性评价方法熟悉毒理学方法的特点熟悉毒理学方法的特点第11章危险度与安全性评价方法评价结论的高度综合性评价结论的高度综合性2022-8-5第11章危险度与安全性评价方法
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