设备清洁验证..课件.ppt

1、设备清洁验证第1页，共153页。设备清洁验证v1、设备清洁验证介绍v2、清洁v3、多标准分析v4、采样与测试v5、回收率评估v6、建立限度v7、清洁验证方案v8、举例第2页，共153页。1、设备清洁验证介绍第3页，共153页。1、设备清洁验证介绍v1.1定义v1.2设备清洁验证v1.3相关法律第4页，共153页。1.1 定义v清洁：Cleaningv净化：Decontaminationv消毒：Disinfectionv灭菌：Sterilization 第5页，共153页。1.1 定义v清洁v去除设备表面上可见异物的行动。v净化v去除设备表面上不可见物质的行动；v物质可能是化学物质或微生物；v清

2、洁是净化的前提。第6页，共153页。1.1 定义v消毒v通过消毒剂的作用去除微生物；v消毒剂包括：乙醇、次氯酸盐；v必须考虑消毒效果和对产品、工艺设备的影响；v细菌残留物也应降低到可接受的水平。第7页，共153页。1.1 定义v灭菌v杀灭所有微生物形式和孢子；v通过高热、灭菌气体、射线灭菌；v有活性的污染物生物负荷；v无活性的污染物可能保护微生物、降低灭菌效果。第8页，共153页。1.1 定义v验证vDQ：设计验证vIQ：安装验证vOQ：运行验证vPQ：性能验证v设备清洁验证第9页，共153页。1.1 定义v关键点：Critical pointsv高浓度区域；v难以清洁的区域；v被污染后可能污

3、染产品的区域；v被污染后可能污染产品的环境。第10页，共153页。1.2 设备清洁验证v准备阶段vIQ阶段vOQ阶段vPQ阶段第11页，共153页。1.2 设备清洁验证v准备阶段v建立限度；v确信厂房和待清洁的设备已经过确认；v确认清洁工具已经过确认；v确认已知成分的清洁剂经过确认；v设计具体的清洁程序；v确认清洁人员已经过培训。第12页，共153页。1.2 设备清洁验证vIQ阶段：核实物料、设备、工具的规格标准v确认溶剂v产品性质v商业名称v供应商v代码v规格标准第13页，共153页。1.2 设备清洁验证vIQ阶段：核实物料、设备、工具的规格标准v确认溶剂v分析报告v与设备表面、垫圈、产品的

4、兼容性v漂洗方法v测试方法v使用浓度第14页，共153页。1.2 设备清洁验证vOQ阶段v采样方法及其评估v分析方法及其验证v产品残留物测试v清洁剂残留物测试v其他：电导率、TOC、微生物计数、内毒素等。第15页，共153页。1.2 设备清洁验证vPQ阶段v实施清洁程序；v实施采样计划；v实施测试计划。第16页，共153页。设备清洁验证要点v研究设备上残留的污染物；v评估设备上的残留物的总数量；v评估设备上可接受的残留物的最大数量；v比较残留的数量和可接受的最大数量；v确定要消除的污染物；v确定采样表面；v确定可接受的标准；v确定采样方法；v确定分析方法；v确定操作次数。第17页，共153页。

5、设备清洁验证要点v制定方案；v实施验证；v完成验证报告v检验记录；v变更记录；v结果的合成；v分析和结论。第18页，共153页。1.3 相关法规v欧洲vEU GMP（第3、4、5章）；vPIC 1999.3：验证主计划、安装和运行确认、非无菌工艺验证、清洁验证；v法国1996：清洁工艺验证指南（SFSTP）。第19页，共153页。1.3 相关法规vUSAvCFR 21 Part 211 cGMP Part C（厂房和设施），Part D（设备），Part J（记录和报告）；vFDA 1993：清洁工艺验证检查指南Guide to Inspections of Validation of Cle

6、aning Process(FDA 1993)；vBiotechnology Inspection Guide(1991)。第20页，共153页。FDA检查指南主要要求v验证的目的v建立验证范围（设备/产品/清洁程序）v清洁工艺验证程序v职责v接受标准v再验证v测试和采样程序经过验证v按照验证方案执行v达到清洁要求v报告结论明确第21页，共153页。FDA检查指南设备设计v设备中产品的走向；v清洁的部件；v部件的设计；v人员培训；v使用与清洁的时间间隔；v微生物学方面。第22页，共153页。FDA检查指南清洁文件v程序v清洁操作v操作者v清洁评估 取决于工艺、工艺的复杂性、产品特性。第23页，

7、共153页。FDA检查指南分析方法v专属性；v灵敏度（LOQ）；v没有检测到并不是指没有污染；v挑战分析方法和采样方法。第24页，共153页。FDA检查指南采样v两种方法v直接表面采样v漂洗采样 评估整套设备中残留物。第25页，共153页。FDA检查指南采样v漂洗方法v可采样较大的表面v溶解性v间接法（电导率、PH、TOC）第26页，共153页。FDA检查指南建立限度vFDA不设立限度v公司设立自己的限度v可采用v10PPMv最小治疗剂量的1/1000第27页，共153页。2、清洁 Cleaning 第28页，共153页。2、清洁 Cleaningv2.1清洁是一种工艺（一个过程）v2.2控制

8、点v2.3清洁程序第29页，共153页。2.1 清洁是一种工艺（一个过程）第30页，共153页。设备清洁目的v避免污染：Avoid contamination；v避免交叉污染：Avoid cross-contamination；v消除细菌污染：Eliminate bacteria contamination；第31页，共153页。原料药生产中潜在的污染物vAPI v前体（产物母体）v副产品v降解产品v有机溶剂v气体v清洁剂v钝化剂（如硝酸和磷酸）v显象剂（如用于验证喷淋效果的荧光和核黄素）v微生物v内毒素v微粒v过滤材质（如木炭、钙铁石）v培养基v缓冲液v垫圈v内层（管道和容器）v润滑剂第32

9、页，共153页。污染物v生物污染物的来源：v人员v室内空气循环vHVAC系统v压缩空气系统v水处理系统v工艺水浴v包装材料v转移用的容器第33页，共153页。污染物v生产用物料污染物的来源：v设备润滑剂v模具v工具表面v燃料或油第34页，共153页。污染物v其他污染物的来源v金属氧化物v清洁残留物v害虫控制处理物v溶解的矿物质第35页，共153页。清洁工艺v机械清洁法：v通过压力或机械力的作用去除污染物；v可在加热的条件下利用水压或汽压的作用去除污染物；v因为常用擦洗或研磨材料帮助去除污染物，因此，应避免这些材料留在设备中；v机械清洁后常用清洁剂清洁或漂洗以去除残留物；v使用不合格的水可能引入

10、二次污染物；v压缩空气可能引入污染过的水和润滑油，如供应管线过滤不当。第36页，共153页。清洁工艺v化学清洁法：v用清洁剂和溶剂去除污染物；v去除有机物质效果好，如油；v去除无机物和氧化物效果通常较差；v特别要注意对机械清洁产生的无机污染物的去除，如金属微粒。第37页，共153页。手工清洁程序Manual Cleaning Procedurev手工清洁程序的有效性取决于：v清洁程序的设计；v清洁人员按照清洁程序进行操作的程度。v自动清洁程序的有效性取决于：v设备和程序的设计。v手工和自动清洁程序最大的不同就是人的因素。第38页，共153页。手工清洁程序Manual Cleaning Proc

11、edurev技术和要求v对水质的要求：饮用水、PW、WFI；v清洁液：稀释和温度；v清洁技术：具体的清洁和擦洗技术；v必须的设备：浸泡槽、水池、擦洗刷；v安全措施。第39页，共153页。典型的CIP技术Typical CIP ProceduresvCIPv预漂洗v碱洗v后漂洗v酸洗v最终漂洗第40页，共153页。CIP法清洁的设备v非肠道药生产设备v可移动的和固定的容器v连接管道v粉末合并系统v冻干机v过滤器v液体和口服制剂生产设备v干燥、制粉、混合、分装设备v可移动的和固定的容器v连接管道v生物药品液体生产设备v培养基准备系统v发酵罐v细胞处理设备、离心机、匀浆机v缓冲液配制系统v超滤器v可

12、移动的和固定的容器v连接管道v原料药生产设备v结晶化设备v过滤器v干燥、制粉、混合、分装设备第41页，共153页。CIP法清洁的设备和部件v容器v弹桶和膜过滤器v匀浆机v热交换器v工艺管道v分装机第42页，共153页。CIP法可能清洁的设备的设计标准v设备内表面必须光滑且能耐清洁溶液和溶剂的腐蚀；v整个工艺，包括设备和管道必须可以排空；v垫圈、密封圈必须无裂缝，经FDA认可的橡胶制成；v夹钳形关节；v所有管道应有倾斜度以利于排空，每英尺1/161/8英寸的倾斜度；v无死角。第43页，共153页。清洁是一种工艺设备Aachine材料Material方法Methods 人员Man 环境Medium

13、 第44页，共153页。描述要验证的清洁工艺v方法学v工艺v待验证的清洁程序；v俘虏程序：采样、测试程序。v物料：v什么物料：被清洁的产品、清洁剂、溶剂v数量v质量v来源第45页，共153页。描述要验证的清洁工艺v环境v区域描述v布局v环境：级别v其他用途v人员v数量v资格v培训v更衣和行为 第46页，共153页。描述要验证的清洁工艺v设备v物料和设备/工具描述（要清洁的工艺和清洁程序）v名称（型号、标志、识别）v位置vIQ/OQ文件v维修/校验程序v操作程序第47页，共153页。清洁工艺陈述v对工艺的不同步骤进行定义v条件v期望的和测试结果第48页，共153页。清洁工艺陈述v书面描述每一步骤

14、v操作前的状态v操作定义v结果v控制参数第49页，共153页。描述工作条件v生产/在此前的步骤v物料v步骤v批量v设备状态（清洁验证的区域及工具）第50页，共153页。描述工作条件v最差条件v批量v等待时间v物料或供应商的选择v人员（数量）v辅助的或相关的操作（维修、调解、测试）v产品类型v工艺的高限和低限第51页，共153页。2.2 控制点第52页，共153页。主要控制点v待清洁设备的性质v待消除的污染物的性质v设备的清洁能力v清洁方法v清洁程序v清洁工具v清洁剂v清洁剂溶解v清洁测试方法v人员v验证方法第53页，共153页。待清洁设备的性质v什么设备v何用途v功能v待清洁的设备的确认第54

15、页，共153页。待消除的污染物的性质v化学性质v数量v溶解性v毒性第55页，共153页。设备清洁能力研究v设备的结构v识别所有的部件v可日常拆卸的部件v不能拆卸的部件（安全、调解）v找出与产品接触的部件v物料在设备中的流向v表面材料的性质第56页，共153页。设备清洁能力研究v表面状况（光滑、粗糙）v焊接v辅助部件的安装（探头、传感器、搅拌器、阀门）v易接近/形状v与清洁剂的兼容性v与清洁工具的兼容性v设备所在的环境（洁净室）第57页，共153页。清洁方法v在线清洁 CIP(Cleaning In Place)；v离线清洁 COP(Cleaning Out Place)；v手工擦洗 Manua

16、l Scrubbing/Wiping；v高低压喷洗 High and Low Pressure Spray；v浸泡 Soaking/Immersion；v在线灭菌 SIP(Sterilization In P lace)。第58页，共153页。清洁程序v为什么v去除什么v如何做v清洁方法v不同的步骤地连续性v记录第59页，共153页。清洁工具v性质v描述v规格v确认第60页，共153页。清洁剂v清洁剂的性质v规格v使用剂量v作用类型v漂洗方法（溶剂、数量）v测试方法v与待清洁的表面的化学兼容性v与待去除的产品的兼容性v测试文件第61页，共153页。清洁剂的溶剂v性质v规格v与清洁剂的兼容性v测

17、试文件第62页，共153页。清洁测试方法v采样方法v采样方法评估v测试方法v测试方法验证v测试计划：位置、频率、样本类型、测试方法v定义可接受的限度：产品和清洁剂的最大容许残留量v采样和测试记录第63页，共153页。2.3 清洁程序第64页，共153页。2.3 清洁程序v目的v范围v参考文件v职责v工具和物料v程序v采样和测试v频率v记录v不符合的处理Objective Scope Refrence Responsibility Tools and Material Procedure Sampling and TestingFrequency Records Treatment of Non

18、 Conformity第65页，共153页。清洁程序v目的v范围设备工作条件v参考文件GMP验证文件技术文件第66页，共153页。清洁程序v职责谁做什么v工具和物料列出对工具和物料的要求溶液的配制v程序方法的每个步骤第67页，共153页。清洁程序v采样和测试采样方法采样计划样品的贴签和运送测试方法接受标准v频率清洁测试第68页，共153页。清洁程序v记录卡片标签v不符合的处理第69页，共153页。3、多标准分析Multi-Criteria Analysis第70页，共153页。多标准分析v步骤1：设备/产品分组v步骤2：按照清洁难度对产品分类v步骤3：按照溶解性对产品分类v步骤4：按照活性/毒

19、性对产品分类v步骤5：选择验证的产品第71页，共153页。多标准分析v步骤1：确定按照相同程序进行清洁的设备/产品组Syst.1Syst.2Syst.3Syst.4Pdt APdt BPdt CPdt DPdt E第72页，共153页。多标准分析v步骤2：对每个产品的清洁难易程度打分，14分v1分：容易清洁v2分：相对容易清洁v3分：难以清洁v4分：很难清洁第73页，共153页。多标准分析CleanabilitySyst.1Syst.2Syst.3Syst.4Pdt A1Pdt B4Pdt C2Pdt D3Pdt E3第74页，共153页。多标准分析v步骤3：v确定产品的溶解性v如果产品只含有

20、一种API，按该API的溶解性确定v如果含有几种API，以溶解度最低的API计v如果没有API，则以浓度最大相对难溶的组分计v按照溶解度打分，1分（全溶）4分（不溶）第75页，共153页。多标准分析Cleanability SdulailitySyst.1Syst.2Syst.3Syst.4Pdt A12Pdt B44Pdt C22Pdt D33Pdt E31第76页，共153页。多标准分析v步骤4：v按照毒性/活性对产品分类v根据产品及其开发阶段，考虑最小治疗剂量（Minimum Therapeutuic Dose，MTD）或致死剂量（Lethal Dose，LD50）v考虑最有活性的药品剂

21、型v因为MTD和LD50不同，我们使用中间参数v最大允许携带量（Maximum Allownble Carry Over，MACO）vMACO：产品A能进入到产品B中而不导致风险的最大量。第77页，共153页。多标准分析MACO=SFLDSDSBSNOBEL70kgSBS：最小批量（Smallest Batch Size）NOBEL：不可观察到效果的水平（Not Observable Effect Level）（LD50 510-4）LDSD：在设备中生产产品的最大日剂量（Largest daily dose of the product manufactured in the equipme

22、nt）70kg：人的体重（Man of Stockholm）SF：安全系数（Security factor）第78页，共153页。多标准分析SBS：最小批量（Smallest Batch Size）MTD：最小治疗剂量（Minimun Therapeutical Dose）LDSD：在设备中生产产品的最大日剂量（Largest daily dose of the product manufactured in the equipment）SF：安全系数（Security factor）MACO=SFLDSDSBSMTD第79页，共153页。多标准分析为了将和MTD转换到MACO中，SBS、SF

23、和LDSD在两个公式中必须是相同的值。即：MTD=NOBLE70kg=LD50510-470kg第80页，共153页。多标准分析MTD or LD50 MACO (mg)Syst.1Syst.2Syst.3Syst.4Pdt A0.01mg0.01Pdt B2mg2Pdt C 150mg/kg4.5Pdt D0.25mg0.25Pdt E 220mg/kg6.6第81页，共153页。多标准分析 注意！vMACO越小，毒性越大。第82页，共153页。多标准分析选择表中哪个值？MACO的倒数或给MACO的倒数打分例：-MACO的倒数 得分 -0.10.99 1 -19.9 2 -1099 3 -1

24、001000 4第83页，共153页。多标准分析MACOMACO-1NOTEPdt A0.011004Pdt B20.51Pdt C4.50.221Pdt D0.2542Pdt E6.60.151第84页，共153页。多标准分析v步骤5：选择要验证的产品v考虑三个标准v清洁难度v溶解性v活性/毒性v三个数字相乘v获得最大值的产品就是要验证的产品第85页，共153页。多标准分析Cleanability Note Sdulaility Note NoteMACOAnalysis CriteriaSyst.1 Syst.2 Syst.3 Syst.4Pdt A1248Pdt B44116Pdt C2

25、214Pdt D33218Pdt E3113第86页，共153页。多标准分析Cleanability Note Sdulaility NoteMACO 10-1Analysis CriteriaSyst.1 Syst.2 Syst.3 Syst.4Pdt A12100200Pdt B440.58Pdt C220.220.88Pdt D33436Pdt E310.150.45第87页，共153页。多标准分析优先选择毒性最强的产品对上例，验证：设备1：产品D设备2：产品A或B设备3：产品D设备4：产品A第88页，共153页。4、采样与测试Samping and testing第89页，共153页。

26、采样原则v方案 The protocolv代表性 representativityv频率 frequencyv数量 quantityv采样点 sampling locationv识别 identificationv所用仪器及技术 Instrumentation and technical aspects.第90页，共153页。采样方法Sampling Methods第91页，共153页。采样方法v必须表明污染物的分布v可通过推断来评估设备表面上的残留量v每台设备至少3个采样点第92页，共153页。采样方法v漂洗液采样v采样容易v设备总的表面采样v可进行定量测试：产品残留物、清洁剂、微生物、内毒

27、素、TOC等。v漂洗液数量受到限制v残留物溶解性第93页，共153页。采样方法v表面采样v通过试纸或接触平皿采样v采样表面积已知v可采集粘在设备表面的残留物v可进行定量测试v可进行回收率评估v可精确定义采样程序v对密闭的设备不适用第94页，共153页。采样方法v采样点v罐的垫圈v法兰v非卫生接口v管口v罐内壁v搅拌器第95页，共153页。采样方法v采样材料v回收率已知v材料与方法之间不存在干扰v尽可能使惰性的第96页，共153页。采样方法v溶剂的选择v污染物的溶解性v污染物的性质（生物学、化学性质）v被采样的表面的性质v采样材料v操作容易性第97页，共153页。采样方法v样品处理v程序v重现性

28、（至少3次）v回收率大于或等于50%，变异系数不超过10%。第98页，共153页。测试方法Testing Methods 第99页，共153页。分析方法v选择标准v准确度v专属性v定量限v检测限v线性v重复性/重现性v工作难易度v物料的可提供性v成本v经验第100页，共153页。TOC法v假阳性（试纸释放出来）v大气尘土v微粒v如果验证合格，特异方法与TOC法之间应存在相关关系第101页，共153页。TOC法v优点v快速v可在线检测v简单v准确v非特异v也可测出悬液中的炭v干扰采样方法第102页，共153页。5、回收率评估第103页，共153页。回收率评估v目的v证明采样方法及相关的分析方法能

29、显现出表面上已知污染物数量的能力。第104页，共153页。回收率评估v准备所需的溶液v确定稀释方法，样品体积和表面。v将溶液涂于表面v采样v重复操作v研究重现性第105页，共153页。回收率评估v一个完全的研究需要：v涂抹方法v采样方法v分析方法v程序v结果的解释v没有这些研究，验证结果是难以承认的。第106页，共153页。回收率评估v分析方法验证将证明：v测试限度v定量限度v在工作浓度范围内方法的线性v规格标准（溶剂、清洁剂、产品的降解物、采样材料）v工作浓度范围内的准确度v重现性v重复性第107页，共153页。回收率评估v选择的溶剂对分析方法无干扰；v提取溶剂不得将污染物稀释到量化限度以下

30、；v样品等待时间不得影响测试；v清洁剂分析方法由供应商提供。第108页，共153页。回收率评估v涂布v涂布的表面应限定；v涂布已知数量的污染物；v是涂布的表面按照真实情况干燥；v用经过校验的滴管涂布；v涂布的浓度接近研究值或接近检测限和定量限。第109页，共153页。回收率评估v可涂布不同类型的溶液v只有污染物v污染物和已知浓度的降解产品v只有降解产品v只有清洁剂或加上污染物或降解产品v只有溶剂第110页，共153页。回收率评估v采样：试纸的选择v对分析方法显中性v与溶剂兼容性v吸附并释放污染物的能力v试纸：通常用棉签，但是对TOC不适用 Polyester（聚酯）is adequate fo

31、r TOC.第111页，共153页。回收率评估v采样v采样技术必须具有重现性v试纸应潮湿v擦拭v擦拭方向和次数v试纸的组成、尺寸和形状v采样模型的尺寸和形状v样品的贮存/运送/保存条件第112页，共153页。回收率评估v程序v戴手套，并在每次操作之间清洁v涂布之前对各表面采样以检测背景噪音v足够的测试次数（最少3次）第113页，共153页。回收率评估回收率=涂布量 采样量-背景噪音100%Recovery=Laying quantity Sampling quantity-Noise background100%第114页，共153页。回收率评估v结果解释v变异系数不超过10%v回收率至少为5

32、0%v如何确定方法的回收率？v回收率为3次结果中的最低值。第115页，共153页。6、建立限度第116页，共153页。建立限度v规则v根据实验室确定v根据与产品有关的标准确定v现实的，合理的，可证实的。第117页，共153页。建立限度 注意！v注意采样和提取的回收率；v通过最大采样评估设备上的残留量；v应用安全系数；v注意产品1和产品2给药途径；v选择产品2的最小批量第118页，共153页。建立限度 方法学v评估清洁后设备上的残余量；v评估产品1在产品2 最大日剂量中的最大残留量；v推算产品1在清洁后可接受的最大限度。第119页，共153页。限度计算v根据MTD（最小治疗剂量，Minimum

33、Therapeutic Dose）计算限度。v最大日摄入剂量的计算（ADI：可接受的日摄入量）（ADI：Acceptable Daily Intake）ADI=SFLD500.000570kg=MTDSF第120页，共153页。限度计算vMACO为设备的最大限度；v此限度应当与通过样本评估出的总量比较，并考虑方法的回收率。MACO=Maxi daily dose for lot B ADIWeight of the lot B 第121页，共153页。限度计算vB批量为设备可能生产的最小批量v安全系数（Security factors，SF）v局部用药（Topical forms）：100v口

34、服药品（Oral forms）：100-1000v注射剂 （Injectable forms）：1000-10000v试验用药（Essays forms）：10000第122页，共153页。接受标准v化学残留物可接受的标准AC=MACOSvS：与产品接触的设备的表面积第123页，共153页。限度计算v这些数字是非官方的，可在一般的文献中找到。v应用数据vLD50=419 mg/kg（口服 Oral forms）；85 mg/kg（静脉注射 IV）；vLess weight of the lot（最小批量）=40 kg；vLargest daily dose（最大日剂量）=300mg。第124页

35、，共153页。限度计算v产品2的给药途径为口服vNOEL=419 mg/kg0.000570 kg=14.665 mgvADI=NOEL/SF=14.665 mg/100=0.147 mgvMACO=ADISBS/LDSD =0.147 mg40000000 mg/300 mg =19600 mg =19.6 g第125页，共153页。限度计算v产品2的给药途径为注射（静注）vNOEL=85 mg/kg0.000570 kg=2.975 mgvADI=NOEL/SF=14.665 mg/5000=0.000595 mgvMACO=ADISBS/LDSD =0.000595 mg40000000

36、 mg/300 mg =79 mg第126页，共153页。限度计算v举例第127页，共153页。建立可接受的标准Establishing Acceptance Criteriav最小治疗剂量的1/1000v特大剂量产品不适合：允许残留量大，与其他标准相矛盾；v特小剂量产品不适合：允许残留量低于分析方法检测限；v只考虑API的残留，而不考虑其他污染物。v10PPMv设备表面较小的产品不适合，与其他标准相矛盾；v只考虑API的残留，而不考虑其他污染物。v目测清洁v100mg/4平方英寸。第128页，共153页。建立可接受的标准Internation Pharmaceutical Federatio

37、n(F.I.P.,1990)v采样表面v接触平板（2530平方厘米）v试纸：5 cm5 cmv漂洗液v建议限度v产品接触的设备表面：5cfu/25cm2v洁净室墙壁、天花板：10cfu/25cm2v洁净室地面：20cfu/25cm2第129页，共153页。7、清洁验证方案Cleaning Validation Protocol第130页，共153页。清洁验证方案v目的 v描述v职责v清洁验证程序v接受标准v文件格式及批准v变更控制v附件索引第131页，共153页。清洁验证方案v1.目的v详细说明设备清洁程序验证的确认要求和可接受的标准；v成功的验证将为按照清洁程序进行操作可使设备达到可接受的洁

38、净度水平提供保证。第132页，共153页。清洁验证方案v2.描述v待清洁的设备及其附件（连接管道）；v清洁程序目录及编号。第133页，共153页。清洁验证方案v3.职责 v验证小组v质量保证v生产v质量控制v维修/技术服务第134页，共153页。清洁验证方案v4.清洁验证程序v目标；v清洁程序（列出验证次数）；v采样和测试方法（如果表面采样应列出或用图表示出采样的位置）；v计算设备上的总残留量v附件1：记录并核实SOP在场并经批准；v附件2：记录并核实工程图纸完全正确；v附件3：测试结果。第135页，共153页。清洁验证方案v5.接受标准vAPI及清洁剂残留物、微生物；v定义可接受的标准，可达

39、到的并且是合理的；v定义计算方法；v统一计算参数，如：v设备上最大容许残留量；v最小治疗剂量、或活性剂量、或毒性；v最小批量；v最大日剂量。第136页，共153页。清洁验证方案v6.文件格式及批准v记录每个验证阶段；v所用每台设备的验证/校验文件（测试设备）；v偏离文件v与验证有关的文件清单；v验证报告。第137页，共153页。清洁验证方案v7.偏离和变更控制的管理v依据变更控制程序；v记录与方案的偏差、所作的调查、纠正行动、修改后的结果；v结论。第138页，共153页。再验证变更控制清洁程序关键的变更再验证修改的选择不需再验证 多标准分析新设备新活性药物成分活性药物成分浓度改变第139页，共

40、153页。可能影响清洁效果的变更v清洁剂变更；v清洁或漂洗液温度变更；v清洁剂或溶剂供应商变更；v自动清洁软件的变更；vAPI变更。第140页，共153页。清洁验证方案v8.附件索引vSOP核实；v工程图纸清单；v测试结果综述；v验证测试设备校准清单；v验证不符合评估；v报告批准叶。第141页，共153页。8、举例Example第142页，共153页。第143页，共153页。第144页，共153页。第145页，共153页。第146页，共153页。第147页，共153页。第148页，共153页。第149页，共153页。第150页，共153页。第151页，共153页。第152页，共153页。第153页，共153页。