细胞间的信号传递课件.ppt

1、小肠小肠胰腺胰腺第八章第八章 细胞信号转导细胞信号转导细胞生活在社会中细胞生活在社会中单细胞：细胞与环境单细胞：细胞与环境多细胞：细胞与细胞、与环境多细胞：细胞与细胞、与环境 细胞生存要求它们能感知环境中信号，细胞生存要求它们能感知环境中信号，并对之作出反应。多细胞生物的不同并对之作出反应。多细胞生物的不同细胞之间需要协调互相关系，共同应细胞之间需要协调互相关系，共同应对环境信号。这些需求通过对环境信号。这些需求通过细胞通讯细胞通讯和和信号转导信号转导实现实现。前言前言细胞对信号的反应细胞对信号的反应:1.细胞质：蛋白质活性改变细胞质：蛋白质活性改变2.细胞核：细胞核：基因表达改变基因表达改变

2、-转录出新的或更多的蛋白质转录出新的或更多的蛋白质物理性光、温度、压力、辐射等物理性光、温度、压力、辐射等化学性激素、生长因子、细胞因子、化学性激素、生长因子、细胞因子、神经递质、气体等神经递质、气体等上世纪上世纪90年代以来信号转导研究领域年代以来信号转导研究领域获诺贝尔奖的科学家获诺贝尔奖的科学家 1991，Nelzer和和sokmann：离子通道：离子通道 1992，Krebs和和Fisher：糖原代谢中蛋白质的可逆磷酸化糖原代谢中蛋白质的可逆磷酸化 1994，Gilman和和Rodbell：G蛋白信号传蛋白信号传导导 1998,Palmer，NO的信号传导的信号传导细胞信号转导细胞信号

3、转导第一节第一节 概述概述第二节第二节 细胞内受体介导的信号转导细胞内受体介导的信号转导第三节第三节 细胞表面受体介导的信号跨膜转导细胞表面受体介导的信号跨膜转导离子通道偶联的受体介导的信号转导离子通道偶联的受体介导的信号转导G蛋白偶联受体介导的信号转导蛋白偶联受体介导的信号转导酶连受体介导的信号转导酶连受体介导的信号转导第四节第四节 信号的整合与控制信号的整合与控制第一节第一节 概述概述一、细胞通讯一、细胞通讯（一）细胞通讯的方式（一）细胞通讯的方式（二）信号分子与受体（二）信号分子与受体二、信号转导系统及其特征二、信号转导系统及其特征（一）信号转导系统及其特征（一）信号转导系统及其特征（二

4、）细胞内信号蛋白的相互作用（二）细胞内信号蛋白的相互作用一、细胞通讯一、细胞通讯（cell communication)）一个细胞发出的一个细胞发出的信息信息通过通过介质介质传递到另一个细胞并与靶细传递到另一个细胞并与靶细胞相应的胞相应的受体受体相互作用，然后通过相互作用，然后通过细胞信号转导细胞信号转导产生胞内一产生胞内一系列系列生理生化变化生理生化变化，最终表现为细胞整体的，最终表现为细胞整体的生物学效应生物学效应的过的过程。程。概念概念 细胞信号转导细胞信号转导是指细胞通过是指细胞通过胞膜或胞内受体胞膜或胞内受体感受信息分子的感受信息分子的刺激，经细胞内信号转导系统转换，从而影响细胞生物

5、学功能的刺激，经细胞内信号转导系统转换，从而影响细胞生物学功能的过程。过程。细胞间识别、联络和相互作用的过程细胞间识别、联络和相互作用的过程 细胞如何处理外来信息的过程细胞如何处理外来信息的过程 1、细胞通过分泌、细胞通过分泌化学信号化学信号进行细胞间通讯进行细胞间通讯2、细胞间、细胞间接触性依赖接触性依赖的通讯的通讯3、细胞间形成、细胞间形成间隙连接或胞间连丝间隙连接或胞间连丝使细胞质相使细胞质相互沟通，通过互沟通，通过交换小分子交换小分子来实现代谢偶联来实现代谢偶联或电偶联或电偶联（一）细胞通讯的方式（一）细胞通讯的方式 1、细胞通过分泌、细胞通过分泌化学信号化学信号进行细胞间通讯进行细胞

6、间通讯 细胞分泌一些化学物质（如激素）至细胞外，作为细胞分泌一些化学物质（如激素）至细胞外，作为信号分子作用于靶细胞，调节其功能，信号分子作用于靶细胞，调节其功能，可分为可分为4类。类。|内分泌内分泌（endocrine）：）：内分泌细胞分泌激素随内分泌细胞分泌激素随血液循环血液循环输至输至全身全身，作用于靶细胞。特点：，作用于靶细胞。特点：低浓度低浓度10-8-10-12M，全身性，全身性，长时效。长时效。|旁分泌旁分泌（paracrine）：）：信号分子通过扩散作用于信号分子通过扩散作用于邻近邻近的细胞。包括：的细胞。包括：各类细胞因子（如表各类细胞因子（如表皮生长因子）；皮生长因子）；气

7、体信号分子（如：气体信号分子（如：NO）。）。|自分泌自分泌（autocrine）：）：信号信号发放发放细胞和细胞和靶靶细胞为细胞为同类或同一细胞同类或同一细胞，常见于，常见于癌变癌变细胞。细胞。|通过化学突触传递神经信号通过化学突触传递神经信号：神经递质经突触作用于特定的靶细胞。神经递质经突触作用于特定的靶细胞。神经元受刺激神经元受刺激动作电位动作电位神经末梢神经末梢Ca2+通道打开通道打开突触前产生突触前产生化学化学信号信号突触后膜突触后膜电信号电信号内分泌内分泌旁分泌旁分泌自分泌自分泌化学突触化学突触2、细胞间、细胞间接触性接触性依赖的通讯依赖的通讯 即细胞识别（即细胞识别（cell r

8、ecognition）：指细胞间）：指细胞间直接接触直接接触，通过与通过与质膜质膜结合的信号分子影响其它细胞。结合的信号分子影响其它细胞。如：精子和卵子之间的识别，如：精子和卵子之间的识别，T与与B淋巴细胞间的识别。淋巴细胞间的识别。胚胎上皮细胞胚胎上皮细胞神经元神经元抑制抑制非神经元状态细胞非神经元状态细胞细胞细胞周边细胞周边细胞3、细胞间形成、细胞间形成间隙连接或胞间连丝间隙连接或胞间连丝使细胞质相互沟通，使细胞质相互沟通，通过通过交换小分子交换小分子来实现代谢偶联或电偶联来实现代谢偶联或电偶联连丝微管连丝微管（二）细胞的信号分子与受体1.细胞的信号分子细胞的信号分子2.受体受体recep

9、tor3.第二信使与分子开关第二信使与分子开关信号接收装置信号接收装置:入室线座入室线座(电信号电信号)-)-膜受体膜受体信号转导装置信号转导装置:座机座机 -转导蛋白转导蛋白(分子开关分子开关)信号传出装置信号传出装置:听筒听筒(声音声音)-)-第二信使第二信使1.1.细胞的信号分子细胞的信号分子亲脂性信号分子（直接进入亲脂性信号分子（直接进入Cell）：）：甾类激素、甲状腺素甾类激素、甲状腺素亲水性信号分子（转换机制）：亲水性信号分子（转换机制）：神经递质、生长因子、神经递质、生长因子、局部局部 化学递质、大多数肽类激素化学递质、大多数肽类激素气体性信号分子：气体性信号分子：一氧化氮（一氧

10、化氮（NO）信号分子信号分子:是细胞的信息载体，包括化学信号和物理信号是细胞的信息载体，包括化学信号和物理信号2.2.受体受体receptorreceptor一种能够一种能够识别和选择性识别和选择性结合某种结合某种配体配体（信号分子）（信号分子）的大分子，多为糖蛋白，当与配体结合后，通过的大分子，多为糖蛋白，当与配体结合后，通过信号信号转导转导作用将作用将胞外信号胞外信号转换为转换为胞内化学或物理的信号，胞内化学或物理的信号，以启动一系列过程，最终表现为以启动一系列过程，最终表现为生物学效应。生物学效应。概念概念性质性质 有时有时相同相同的信号可产生的信号可产生不同不同的效应的效应如如:Ach

11、可引起骨骼肌收缩、降低心肌可引起骨骼肌收缩、降低心肌收缩频率，引起唾腺细胞分泌。收缩频率，引起唾腺细胞分泌。有时有时不同不同信号产生信号产生相同相同的效应的效应如如:肾上腺素、胰高血糖素，都能促进肾上腺素、胰高血糖素，都能促进肝糖原降解而升高血糖。肝糖原降解而升高血糖。2.受体receptor两个功能区域：配体结合区、效应区两个功能区域：配体结合区、效应区受体的特征：受体的特征：高度的亲和力；高度的亲和力；饱和性；饱和性；特异性。特异性。两种类型：细胞内受体、细胞表面受体两种类型：细胞内受体、细胞表面受体离子通道离子通道耦耦联的受体联的受体G G蛋白蛋白耦耦联的受体联的受体酶连受体酶连受体3.

12、3.第二信使与分子开关第二信使与分子开关第一信使：细胞外信号分子。第一信使：细胞外信号分子。第二信使第二信使(Second massenger)(Second massenger)：第一信使与受体作用：第一信使与受体作用后在细胞内后在细胞内最早产生最早产生的信号分子。包括的信号分子。包括cAMP、Ca2+、cGMP、三磷酸肌醇三磷酸肌醇(IP3)、二酰基甘油、二酰基甘油(DAG)等。等。功能功能:启动和协助启动和协助细胞内信号的逐级细胞内信号的逐级放大放大。Fig.Fig.细胞内信号传导过程中两类分子开关蛋白细胞内信号传导过程中两类分子开关蛋白蛋白激酶蛋白激酶蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶分子开关分子开

13、关(Molecular switches)(Molecular switches)GEF-GAP-RGS-GDI 磷酸化和去磷酸化磷酸化和去磷酸化 GTPGTP和和GDPGDP的交替结合的交替结合二、信号转导系统及其特征二、信号转导系统及其特征信号接收装置信号接收装置信号转导装置信号转导装置靶蛋白靶蛋白信号分子信号分子效应效应改变改变细胞运细胞运动或形状动或形状新陈代谢酶新陈代谢酶 基因调控蛋白基因调控蛋白 细胞支架蛋白细胞支架蛋白改变新改变新陈代谢陈代谢改变基改变基因表达因表达(一一)信号转导系统的基本组成与信号蛋白信号转导系统的基本组成与信号蛋白 4个步骤：个步骤：特异性、第二信使、信号放

14、大和脱敏特异性、第二信使、信号放大和脱敏1.1.转承蛋白转承蛋白-将信号传至相邻下游分子将信号传至相邻下游分子2.2.信使蛋白信使蛋白-将信号传至细胞内另一亚区将信号传至细胞内另一亚区3.3.接蛋头白接蛋头白-通过特定结构域偶联其上下分子通过特定结构域偶联其上下分子4.4.放大和转导蛋白放大和转导蛋白-生成大量调节性小分生成大量调节性小分子即第二信使子即第二信使5.5.传感蛋白传感蛋白-将信号转换成另一种形式将信号转换成另一种形式6.6.分歧蛋白分歧蛋白-接收一条线路输出至多条接收一条线路输出至多条7.7.整合蛋白整合蛋白-接收多条线路并整合接收多条线路并整合/输出至一条输出至一条8.8.潜在

15、基因调节蛋白潜在基因调节蛋白-膜受体自身活化后膜受体自身活化后移入核内移入核内信号转导装置信号转导装置:信号蛋白信号蛋白(二)细胞内信号蛋白的相互作用组装成不同信号转导复合物组装成不同信号转导复合物 蛋白质模式结合域蛋白质模式结合域与之相匹配的基序与之相匹配的基序(三三)信号转导系统的主要特征信号转导系统的主要特征主要特征：主要特征：特异性、放大作用、信号终止或特异性、放大作用、信号终止或下调和细胞对信号整合作用。下调和细胞对信号整合作用。第二节 细胞内受体介导的信号转导一、细胞内受体及其对基因表达的调控一、细胞内受体及其对基因表达的调控二、一氧化氮介导的信号通路二、一氧化氮介导的信号通路（类

16、固醇激素介导的信号通路）（类固醇激素介导的信号通路）mRNA细胞内受体的本质：依赖细胞内受体的本质：依赖激激素激活的基因调控蛋白素激活的基因调控蛋白，构构成细胞内受体蛋白超家族成细胞内受体蛋白超家族。三部分组成：三部分组成：中部的中部的DNADNA或或Hsp90Hsp90结合位点：结合位点：富含富含CysCys、锌指结构、锌指结构C-C-端激素结合位点端激素结合位点N-N-端转录激活结构域端转录激活结构域一、细胞内受体及其对基因表达的调控一、细胞内受体及其对基因表达的调控激素激素激素反应元件激素反应元件靶基因转录靶基因转录DNA转录激活转录激活结构域结构域抑制性蛋抑制性蛋白白Hsp90激素结激

17、素结合位点合位点DNA结合位点结合位点类固醇激素、甲状腺素、维生素类固醇激素、甲状腺素、维生素D的受体在的受体在细胞内细胞内,但前列腺素，其受体在细胞质膜上。但前列腺素，其受体在细胞质膜上。基因活化分两个阶段：基因活化分两个阶段：直接激活少数特殊基因转录的初级反应阶段直接激活少数特殊基因转录的初级反应阶段快速阶快速阶段；段；初级反应的基因产物再活化其他基因产生延迟的次级初级反应的基因产物再活化其他基因产生延迟的次级反应，对初级反应起放大作用。反应，对初级反应起放大作用。脱皮激素脱皮激素唾腺染色体唾腺染色体6个位点个位点RNA转录转录100 RNA转录转录产生大量的蛋白质产生大量的蛋白质 199

18、8年年RFurchgott等三位等三位美国美国科学家因对科学家因对NO信号转信号转导机制的研究而获得诺贝尔生理和医学奖。导机制的研究而获得诺贝尔生理和医学奖。Robert F.Furchgott Louis J.Ignarro Ferid Murad 二、一氧化氮介导的信号通路二、一氧化氮介导的信号通路乙酰胆碱乙酰胆碱血管内皮细胞血管内皮细胞一氧化一氧化氮合酶氮合酶精氨酸精氨酸平滑肌平滑肌细胞细胞鸟苷酸鸟苷酸环化酶环化酶舒张舒张NONO与鸟苷酸环化酶结合，使之活化与鸟苷酸环化酶结合，使之活化GTPGTPcGMPcGMP含量升高含量升高cGMPcGMP活化活化PKGPKG抑制抑制肌动肌动-肌球蛋

19、白复合物信号通路肌球蛋白复合物信号通路引起血管平滑肌舒张，血管扩张、血流通畅引起血管平滑肌舒张，血管扩张、血流通畅。血管内皮细血管内皮细胞胞血管平滑肌细胞血管平滑肌细胞L-L-精氨酸精氨酸+O+O2 2L-L-瓜氨酸瓜氨酸 +NO+NO一氧化氮合酶一氧化氮合酶NADPHNADPH（乙酰胆碱（乙酰胆碱 ）NO的作用机理：的作用机理：Ca2+血管腔血管腔NO应用应用脑缺血早期脑缺血早期NOS激活激活 NO 脑血管扩张、脑血流增加、抑脑血管扩张、脑血流增加、抑制血小板凝聚制血小板凝聚。脑缺血中晚期脑缺血中晚期激活激活 NOSNO 神经毒神经毒 人类学习长期记忆的获得人类学习长期记忆的获得,有赖于前后

20、突触的联系有赖于前后突触的联系,在这一过在这一过程中程中,有一种被称为有一种被称为“逆行信使逆行信使”的物质就是的物质就是NO.硝酸甘油治疗心绞痛，其作用机理是在体内转化为硝酸甘油治疗心绞痛，其作用机理是在体内转化为NO，可，可舒张血管，减轻心脏负荷和心肌的需氧量。舒张血管，减轻心脏负荷和心肌的需氧量。第三节第三节 G蛋白耦联受体介导的信号转导蛋白耦联受体介导的信号转导一、一、G蛋白耦联受体结构与激活蛋白耦联受体结构与激活概念：概念：是指配体是指配体-受体复合物与靶蛋白的受体复合物与靶蛋白的作用要通过与作用要通过与G蛋白的耦联，在细胞蛋白的耦联，在细胞内产生第二信使，从而将胞外信号跨内产生第二

21、信使，从而将胞外信号跨膜传递到胞内影响细胞的行为。膜传递到胞内影响细胞的行为。（G-protein-coupled receptors，GPCRs）类型：类型：多种神经递质、肽类激素和趋化多种神经递质、肽类激素和趋化因子的受体；因子的受体；味觉、视觉和嗅觉受体。味觉、视觉和嗅觉受体。C3E42012年诺贝尔化学奖被授予两位美国科年诺贝尔化学奖被授予两位美国科学家：罗伯特学家：罗伯特莱夫科维茨和布莱恩莱夫科维茨和布莱恩科比科比尔卡，以表彰他们在尔卡，以表彰他们在G蛋白偶联受体研究蛋白偶联受体研究上所做的突出贡献。上所做的突出贡献。罗德贝尔罗德贝尔(M.Rodbell)(1925-1998)罗德贝

22、尔，美国科学院院士，罗德贝尔，美国科学院院士，指出指出G蛋白是一种细胞的信息转导物质，并因此蛋白是一种细胞的信息转导物质，并因此获得获得1994年诺贝尔医学生理奖年诺贝尔医学生理奖。一、一、G蛋白耦联受体结构与激活蛋白耦联受体结构与激活G蛋白：即：蛋白：即：trimeric GTP-binding regulatory protein。由。由三个亚基，三个亚基，和和亚基属于脂锚亚基属于脂锚定蛋白，定蛋白，亚基具亚基具有有GTP酶酶活性，能催化所结合活性，能催化所结合的的GTP水解，恢复无活性的三聚体状态。水解，恢复无活性的三聚体状态。作用：分子开关作用：分子开关 亚基亚基+GDP关闭关闭 亚基

23、亚基+GTP 开启开启G蛋白的激活过程：蛋白的激活过程：二、二、G蛋白耦联受体所介导的细胞信号通路蛋白耦联受体所介导的细胞信号通路 第二信使第二信使 或或 受体受体-配体配体 激活型激活型G蛋白蛋白 激活的激活的 G蛋白效应器蛋白效应器 依赖于第二信使的依赖于第二信使的酶酶或或通道通道激活激活或或抑制抑制 生物效应生物效应 G蛋白蛋白 G蛋白效应器蛋白效应器 配体配体 受体受体（一）（一）cAMP途径：以途径：以cAMP为第二信使为第二信使（二）磷脂酰肌醇途径：以（二）磷脂酰肌醇途径：以IP3和和DAG（二酰基甘油（二酰基甘油DG）为第二信使为第二信使（三）（三）G蛋白耦联离子通道的信号通路蛋

24、白耦联离子通道的信号通路（一）（一）cAMP信号途径信号途径环腺苷酸二酯酶环腺苷酸二酯酶清除清除下游靶蛋白磷酸化下游靶蛋白磷酸化细胞代谢和细胞行为细胞代谢和细胞行为 胞质内胞质内ATP转化成转化成cAMP 受体受体-配体配体 激活型激活型Gs 激活的激活的 腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶 蛋白激酶蛋白激酶A（PKA）激活激活 基因调控蛋基因调控蛋白磷酸化白磷酸化 兴奋型兴奋型G蛋白蛋白(Gs)腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶(AC)配体配体 受体受体基因转录基因转录主要组分：主要组分：激活型受体（激活型受体（Rs）或抑制型受体（）或抑制型受体（Ri）；）；激活型调节蛋白（激活型调节蛋白（Gs）或抑制型调节蛋

25、白（）或抑制型调节蛋白（Gi）；）；（一）（一）cAMP信号途径信号途径cAMP亚基亚基活化腺苷酸环化酶，活化腺苷酸环化酶，将将ATP转化为转化为cAMP。亚基复合物也可直接激活某些胞内靶分子（亚基复合物也可直接激活某些胞内靶分子（K+通道通道)。霍乱毒素霍乱毒素能催化能催化ADP核糖基核糖基共价结合到共价结合到Gs的的亚基上，使亚基上，使亚基亚基丧失丧失GTP酶酶的活性，处于持续活化状态。导致霍乱的活性，处于持续活化状态。导致霍乱病患者细胞病患者细胞内内Na+和水持续外流和水持续外流，产生严重腹泻而，产生严重腹泻而脱水脱水。Gs调节模型调节模型:通过通过亚基亚基(Gi)与腺苷酸环化酶结合，直

26、接抑制酶的活性；与腺苷酸环化酶结合，直接抑制酶的活性；通过通过亚基亚基复合物与游离复合物与游离Gs的的亚基结合，阻断亚基结合，阻断Gs的的亚基对亚基对腺苷酸环化酶的活化。腺苷酸环化酶的活化。百日咳毒素催化百日咳毒素催化ADP核糖基核糖基共价结合到共价结合到Gi的的亚基上亚基上抑制抑制结合结合GTP，腺苷酸环化酶的抑制受阻，粘液分泌减少。，腺苷酸环化酶的抑制受阻，粘液分泌减少。Gi调节模型调节模型 腺苷酸环化酶：腺苷酸环化酶：跨膜跨膜12次。在次。在Mg2+或或Mn2+的存在下，的存在下，催 化催 化 A T P 生 成生 成cAMP。Adenylate cyclase蛋白激酶蛋白激酶A（Pro

27、tein Kinase A，PKA）：由两个）：由两个催化亚基催化亚基和两和两个个调节亚基调节亚基组成。组成。cAMP与调节亚基结合，使调节亚基和催化亚与调节亚基结合，使调节亚基和催化亚基基解离解离，释放出催化亚基，释放出催化亚基，激活蛋白激酶激活蛋白激酶A的活性。的活性。功能：将功能：将ATP上的磷酸基团转移到特定蛋白质的上的磷酸基团转移到特定蛋白质的丝氨酸或苏氨酸丝氨酸或苏氨酸残残基上进行磷酸化基上进行磷酸化x-Arg-(Arg/Lys)-x-(Ser/Thr)-,被蛋白激酶磷酸被蛋白激酶磷酸化了的蛋白质可以调节化了的蛋白质可以调节靶蛋白靶蛋白的活性。的活性。环腺苷酸磷酸二酯酶（环腺苷酸磷

28、酸二酯酶（cAMP-phosphodiesterase,PDE）：）：降解降解cAMP生成生成5-AMP，起终止起终止信号的作用。信号的作用。Degredation of cAMP（二）磷脂酰肌醇途径（二）磷脂酰肌醇途径 内质网释放内质网释放Ca2+生物效应生物效应 胞质内胞质内IP3 DAG(细胞膜内侧细胞膜内侧)细胞膜内细胞膜内PIP2 激活激活PKC某些蛋白质磷酸化某些蛋白质磷酸化 钙调蛋白钙调蛋白-Ca2+复合物复合物 激活蛋白激酶激活蛋白激酶 受体受体-配体配体 激活型激活型Gq 激活激活的的磷脂酶磷脂酶C Gq蛋白蛋白 磷脂酶磷脂酶C(PLC)配体配体 受体受体4，5-二磷酸磷脂酰

29、肌醇（PIP2）1，4，5-三磷酸肌醇（IP3）二酰基甘油（DAG）磷脂酶磷脂酶C4，5-二磷酸二磷酸磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇1，4，5-三磷酸肌醇三磷酸肌醇二酰基甘油二酰基甘油蛋蛋白白激激酶酶C（二）磷脂酰肌醇途径（二）磷脂酰肌醇途径蛋白激酶蛋白激酶C增强特殊基因转录的两条途径增强特殊基因转录的两条途径蛋白激酶蛋白激酶C位于细胞质，位于细胞质，Ca2+浓度升高时，浓度升高时，PKC转位到质膜内表面，被转位到质膜内表面，被DAG活化，活化，PKC属蛋白丝氨酸属蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶。苏氨酸激酶。IP3信号的终止信号的终止是通过去是通过去磷酸化磷酸化形成形成IP2、或磷酸化为、或磷酸化为IP4。Ca

30、2+被质膜上被质膜上的的钙泵和钙泵和Na+-Ca2+交换器抽出细胞，或被内质网膜上的钙泵抽回内质网。交换器抽出细胞，或被内质网膜上的钙泵抽回内质网。DAG通过两种途径终止其信使作用：通过两种途径终止其信使作用：一是被一是被DAG激酶磷酸化成为激酶磷酸化成为磷脂酸磷脂酸，进入磷脂酰肌醇代谢途径；二是被进入磷脂酰肌醇代谢途径；二是被DAG酯酶水解成酯酶水解成单酯酰甘油单酯酰甘油。钙调蛋白（钙调蛋白（calmodulin，CaM）:可结合钙离子将靶蛋白（如：可结合钙离子将靶蛋白（如：CaM-Kinase）活化。）活化。主要组分：主要组分：（二）磷脂酰肌醇途径（二）磷脂酰肌醇途径1、离子通道、离子通道

31、耦耦联受体及其信号转导联受体及其信号转导Fig.Fig.在突触处通过递质门离子通道实现化学信号转换为电信号在突触处通过递质门离子通道实现化学信号转换为电信号 突触前膜突触前膜释放的释放的神经递质神经递质结合并开启突触后细胞膜结合并开启突触后细胞膜上的递质门离子通道，结上的递质门离子通道，结果导致突触后细胞膜离子果导致突触后细胞膜离子流改变，从而将流改变，从而将化学信号化学信号转换成电信号转换成电信号。（三）（三）G蛋白耦联受体介导离子通道的调控蛋白耦联受体介导离子通道的调控2、G蛋白耦联受体介导的离子通道及其调控蛋白耦联受体介导的离子通道及其调控乙酰胆碱乙酰胆碱Gi的的K+通道通道光受体介导的

32、信号转导光受体介导的信号转导NaNa+通道通道光信号光信号磷酸二酯酶磷酸二酯酶细胞膜细胞膜cGMPcGMP5-5-GMPGMPG G蛋白蛋白光感受受体光感受受体（视紫红质）（视紫红质）光信号通过光感受细胞光信号通过光感受细胞激活激活G G蛋白，再激活磷酸二酯酶蛋白，再激活磷酸二酯酶后者使后者使cGMPcGMP分解为分解为5-GMP5-GMP，抑制抑制cGMPcGMP对对Na+Na+通道的活化，通道的活化，使细胞膜处于超极化状态，以此传递兴奋信息。使细胞膜处于超极化状态，以此传递兴奋信息。3 3、G Gt t蛋白耦联的光受体的活化诱发蛋白耦联的光受体的活化诱发cGMP-门控阳离子通道的关闭门控阳

33、离子通道的关闭活化活化第四节第四节 酶连受体介导的信号转导酶连受体介导的信号转导两种模式：两种模式：1.同一蛋白质分子，既是同一蛋白质分子，既是酶酶又是又是受体受体，如：如：酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶受体 配体与受体膜外段的配体结合区域结合配体与受体膜外段的配体结合区域结合受体分子内信号受体分子内信号传导传导激活受体膜内段的酪氨酸激酶胞质内一系列变化。激活受体膜内段的酪氨酸激酶胞质内一系列变化。2.受体分子活化后的下游靶蛋白具有激酶功能，受体分子活化后的下游靶蛋白具有激酶功能，如：如：酪氨酸激酶酪氨酸激酶耦联耦联受体受体。已知六类：已知六类：受体酪氨酸激酶、受体酪氨酸激酶、受体丝氨酸受体丝氨酸/

34、苏氨酸激酶、苏氨酸激酶、受体酪氨酸磷脂酶、受体酪氨酸磷脂酶、酪氨酸激酶连接的受体、酪氨酸激酶连接的受体、受体鸟苷酸受体鸟苷酸环化酶、环化酶、组氨酸激酶连接的受体组氨酸激酶连接的受体（与细菌的趋化性有关）。（与细菌的趋化性有关）。Fig.受体酪氨酸激酶（RTKs）的 6个亚族 一、一、受体酪氨酸激酶及受体酪氨酸激酶及RTK-RasRTK-Ras通路通路 酶偶联型受体的共同点：酶偶联型受体的共同点：单次跨膜蛋白；单次跨膜蛋白；接受配体后发生二聚化，接受配体后发生二聚化，起动下游信号转导。起动下游信号转导。Receptor tyrosine kinasesRTK-Ras信号途径可概括如下：信号途径可

35、概括如下：配体配体RTK接头蛋白接头蛋白 GEFRasRaf（MAPKKK）MAPKKMAPK进入细胞核进入细胞核转录因子转录因子基因表达。基因表达。Ras释放释放GDP需要鸟苷酸释交换因子（需要鸟苷酸释交换因子（GEF）参与；）参与；GEF有有SH3结构域，但没有结构域，但没有SH2结构域，不能直接和受体结合，需要结构域，不能直接和受体结合，需要接头蛋白接头蛋白（如（如Grb2）的连接。）的连接。活化活化Ras在在GAP（具有（具有SH3）的参与下失活。）的参与下失活。1、RTK-Ras 信号途径RTK-Ras Pathway有丝分裂原活化蛋白激酶有丝分裂原活化蛋白激酶GEF二、二、细胞表面

36、其他与酶偶联的受体细胞表面其他与酶偶联的受体（1 1）受体丝氨酸）受体丝氨酸/苏氨酸激酶苏氨酸激酶（2 2）受体酪氨酸磷酸酯酶）受体酪氨酸磷酸酯酶（3 3）受体鸟苷酸环化酶）受体鸟苷酸环化酶（4 4）酪氨酸蛋白激酶联系的受体）酪氨酸蛋白激酶联系的受体 配体是配体是转化生长因子转化生长因子-s。（。（transforming growth factor-s，TGF-s。）家族成员。包括。）家族成员。包括TGF-1-5。依细胞类型不同，可依细胞类型不同，可抑制细胞增殖抑制细胞增殖、刺激胞外、刺激胞外基质合成基质合成、刺激骨骼的形成、通过趋化性吸引细胞、作为胚胎发育过刺激骨骼的形成、通过趋化性吸引细

37、胞、作为胚胎发育过程中的诱导信号等。程中的诱导信号等。（1）受体丝氨酸/苏氨酸激酶 可以使特异的胞内信号蛋白的磷酸酪氨酸残基可以使特异的胞内信号蛋白的磷酸酪氨酸残基去磷酸化去磷酸化，其作用是控制磷酸酪氨酸残基的其作用是控制磷酸酪氨酸残基的寿命寿命，使静止细胞具有较，使静止细胞具有较低的磷酸酪氨酸残基的水平。低的磷酸酪氨酸残基的水平。与酪氨酸激酶一起协同工作，如参与与酪氨酸激酶一起协同工作，如参与细胞周期调控细胞周期调控。白细胞表面的白细胞表面的CD45属这类受体，对具体配体尚不了解。属这类受体，对具体配体尚不了解。和酪氨酸激酶一样存在胞质酪氨酸磷酯酶。和酪氨酸激酶一样存在胞质酪氨酸磷酯酶。（2

38、）受体酪氨酸磷酯酶 分布在分布在肾和血管平滑肌细胞肾和血管平滑肌细胞表面，配体为表面，配体为心房排钠肽心房排钠肽（atrial natriuretic peptide，ANP）或）或BNP。当血压升高时，心房肌细胞分泌当血压升高时，心房肌细胞分泌ANP，促进肾细胞排水、，促进肾细胞排水、排钠，同时导致血管平滑肌细胞松弛，结果使血压下降。排钠，同时导致血管平滑肌细胞松弛，结果使血压下降。信号途径为：信号途径为：配体配体受体鸟苷酸环化酶受体鸟苷酸环化酶cGMP依赖依赖cGMP的蛋白激的蛋白激酶酶G（PKG）靶蛋白的丝氨酸靶蛋白的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化而活苏氨酸残基磷酸化而活化。化。（3）受体鸟苷

39、酸环化酶 包括各类细胞因子（如干扰素）的受体，在包括各类细胞因子（如干扰素）的受体，在造血细胞和免造血细胞和免疫细胞通讯疫细胞通讯上起作用。上起作用。受体本身不具有酶活性，但可连接受体本身不具有酶活性，但可连接胞内酪氨酸蛋白激酶胞内酪氨酸蛋白激酶（如（如JAK），信号途径为），信号途径为JAKSTAT或或RAS途径。途径。JAK（janus kinase）属非受体酪氨酸激酶家族。）属非受体酪氨酸激酶家族。JAK的底物为的底物为STAT，即，即信号转导子和转录激活子信号转导子和转录激活子（signal transducer and activator of transcription，STAT）

40、。（4）酪氨酸蛋白激酶联系的受体JAK/STAT Pathway配体与受体结合导致受体二聚化；二聚化受体激活JAK；JAK将STAT磷酸化；STAT形成二聚体，暴露出入核信号；STAT进入核内，调节基因表达。激素与生长因子信号系统之间的关系激素与生长因子信号系统之间的关系蛋白激酶蛋白激酶 B（PKB）磷脂酰磷脂酰肌醇肌醇3-激激酶（酶（PI3K）磷酸肌醇依赖性磷酸肌醇依赖性蛋白激酶蛋白激酶(PDK）磷脂酰磷脂酰肌醇肌醇细胞信号转导主要途径模式图细胞信号转导主要途径模式图胞膜胞膜光光激素等激素等生长生长因子因子细胞细胞因子因子甾激素甾激素第一信使第一信使受受体体酪氨酸酪氨酸蛋白激蛋白激酶受体酶受

41、体受受体体胞质受体胞质受体（TFTF）效应器效应器cAMPcAMPPKAPKAP P.酶蛋白酶蛋白生理功生理功能调节能调节CaCa+CDPKCDPKDAGDAGIP3IP3CaCa+结合蛋白结合蛋白(CaM(CaM等等)CaM-PKCaM-PKPKCPKCRasRas途径途径MAPKMAPKP.P.转录因子转录因子JAKJAK一类新的酪氨一类新的酪氨酸蛋白激酶家族酸蛋白激酶家族一类新的一类新的转录因子转录因子STATSTAT细胞核细胞核DNADNAmRNAmRNA核受体核受体酶蛋白酶蛋白蛋白蛋白IP3IP3：三磷酸肌醇：三磷酸肌醇DAGDAG：二酰甘油：二酰甘油PKAPKA：依赖：依赖cAMP

42、cAMP的蛋白激酶的蛋白激酶PKPK：依赖：依赖CaCa+与磷脂的蛋白激酶与磷脂的蛋白激酶CaM.PKCaM.PK：依赖：依赖CaCa+CaMCaM的蛋白激酶的蛋白激酶CDPKCDPK：依赖：依赖CaCa+的蛋白激酶的蛋白激酶MAPKMAPK：有丝分裂原蛋白激酶有丝分裂原蛋白激酶JAKJAK：蛋白激酶：蛋白激酶TFTF：转录因子：转录因子细胞核细胞核细胞质细胞质细胞外细胞外胞胞间间信信使使第二信使第二信使第一信使第一信使6364NO的作用机理：乙酰胆碱血管内皮细胞Ca2+浓度升高一氧化氮合酶精AA NO平滑肌细胞鸟苷酸环化酶 GTP cGMP活化蛋白激酶G抑制肌动-肌球蛋白复合物信号通路平滑肌舒张血管扩张、血流通畅瓜瓜AA类固醇激素诱导的基因活化分为两个阶段：类固醇激素诱导的基因活化分为两个阶段：直接活化少数基因转录的初级反应阶段，发生迅速。直接活化少数基因转录的初级反应阶段，发生迅速。刺激反应的基因产物再活化其他基因，产生延迟的次级刺激反应的基因产物再活化其他基因，产生延迟的次级反应，对初级反应起放大作用。反应，对初级反应起放大作用。