病因及其发现和推断课件.ppt

1、杨祖耀香港中文大学 朱影影香港中文大学 唐金陵 香港中文大学第八章 病因及其发现和推断（Causes and Causal Inference）目录第一节：病因的基本概念第二节：病因学说与病因模型第三节：充分病因-组分病因模型第四节：发现和验证病因第五节：因果关系推论0102030405重点难点 病因和因果关系的抽象性 病因模型的原理、用途、发展、相互关系、特征 充分-组分病因模型的原理、特征、应用 根据充分-组分病因模型对病因的分类，及其应用 Mill法则及其与流行病学研究设计的关系 研究设计类型与研究真实性的决定因素 Hill准则与系统综述在病因推论中的应用 病因推论的困难和病因的不确定性

2、第一节 病因的基本概念1.病因 广义：即是引起疾病发生的原因 狭义：指是在一定条件下能够影响未来疾病发生的因素或事件 如果病因发生变化，疾病发生的频率将随之而变化2.病因理论渗透了流行病学的概念、思想、理论和方法3.病因研究是预防医学发展的前提，也就是公共卫生发展的前提（一）病因及其与流行病学的关系第一节 病因的基本概念1.病因和疾病的关系 从本质上讲，从属于哲学上讲的因果关系。2.因果关系(causal relation or cause and effect association)是两个事物之间关系的一种，是一种由事物变化和时间因素构成的复杂的抽象的关系。3.因果关系的三个基本条件（1）

3、时间顺序(temporal order)：因事件必须发生在果事件之前；（2）关联关系（association）：果事件随着因事件的变化而变化；（3）因变性（consequential change）：果事件的变化是由于因事件的变化引起的。（二）病因与因果关系第一节 病因的基本概念1.单因单果 人类早期朴素的病因观 定义：即一种因素只引起一种疾病，一种疾病只由一种因素引起 举例：许多传染病，例如天花（但是代病因理论认为，单因单果的病因关系几 乎不存在，即使存在必要病因的传染病，病因也不是单一的）2.单因多果 揭示病因的多效应性 定义：即一个因素可引起多种疾病，单因多果的现象是常见的 举例：车祸可

4、引起皮肤软组织损伤、骨折、内脏损伤、死亡等多种结局3.多因单果 揭示了疾病的多因性 定义：即多种因素可以引起一种疾病，多因单果的现象也是常见的 举例：高血压、高血脂、糖尿病、吸烟等均可起急性心肌梗死（三）因果关系的多样性第一节 病因的基本概念4.多因多果 定义：即一因可致多病，一病可由多因。举例：吸烟不仅可引起肺癌，还可以引起急性心肌梗死和脑卒中。5.直接和间接病因 直接病因：可直接引起疾病的发生。间接病因：需通过作用于一个或多个其他病因才能引起疾病的发生。间接病因预示了病因链的存在，切断病因链的任何环节，都可以达到预防疾病的目的，预示了更多的预防疾病的可能性。（三）因果关系的多样性第一节 病

5、因的基本概念第二节 病因学说与病因模型病因模型：是一种用来区分不同病因以及阐述它们与疾病的关系、它们彼此之间的关系以及它们作用机制的一种假说或理论框架。主要用途：1）阐述病因与疾病的关系，以及病因之间的关系。2）指示病因的方向以解释新的病因。3）说明病因的作用和解释流行病学概念和原理。第二节 病因学说与病因模型1.瘴气说（1）瘴气：被污染的湿热、污浊、有毒、不好的空气；广义地指多重可 能的外界环境因素，包括水、空气、食物等。（2）把病因指向人体以外的环境和宏观因素。（3）其实践意义集中体现在卫生的概念里。2.微生物说 （1）19世纪中叶意大利人阿戈斯蒂诺-巴斯（Agostino Bassi）针

6、对传染性疾病 的病因提出了微生物说的概念。（2）科赫对细菌和疾病关系的研究使微生物说成为传染病起源的主导学说。（3）为人类向人体内部和微观世界寻找病因指示了方向。（一）疾病起源的瘴气说与微生物说第二节 病因学说与病因模型1.1954年，约翰-高登（John Gordon）总结了人类对传染病病因的认识，提出了传染性疾病流行的三角模型(epidemiologic triad)（二）传染性疾病病因的三角模型第二节 病因学说与病因模型传染病病因的三角模型（二）传染性疾病病因的三角模型第二节 病因学说与病因模型2.明确提出影响传染病在人群中发生和发展的因素是多重的，并将它们归结为三个 方面，即宿主（ho

7、st）、病原体（agent）和环境（environment），三者对传染病流行缺一不可。3.是对传染性疾病病因认识的总结，优于朴素的单病因学说，但是不适合慢性病因的研究。1.1985年Mausner and Kramer提出了病因的轮状模型（the causation wheel）2.该模型把可患病的人或动物放到了中心的位置，周围是他们生活的物理、化学、生物和社会环境，而传染病的致病因子只是生物环境的一个部分（三）病因的轮状模型第二节 病因学说与病因模型（三）病因的轮状模型第二节 病因学说与病因模型病因的轮状模型3.优点 （1）揭示了直接病因和间接病因的存在，以及远端病 因和近端病因的区别。（

8、2）也扩大了环境的概念，提示更多的环境因素可以 致病，更接近于病因之间以及病因与疾病的实际关系。4.缺点 对慢性非传染性疾病，它们揭示的病因的范围存在很 大的局限性。1.1991年Dahlgren和Whitehead从社会的角度，提出了健康决定因素的生态模型，是轮状模型的进一步发展，也被称为生态病因模型（ecological model of causation）。（四）健康决定因素的生态模型第二节 病因学说与病因模型健康决定因素的生态模型2.该模型的中心仍是人体，包括一个人的性别、年龄、遗传等特征，然后将其他病因归类，并分成不同的层次，每层又包含很多相关但不同的因素，并强调各种因素的相互作用

9、对健康的影响。3.“健康决定因素”模型，大大拓宽了病因的范围和领域。但在显示病因之间的关系上，生态模型仍然是模糊的、不完善的。（四）健康决定因素的生态模型第二节 病因学说与病因模型1.时间上先后发生的互为因果的病因之间，及这些病因与最终疾病之间的关系可以用病因链（chain of causation）来描述。（五）病因链第二节 病因学说与病因模型病因链：饮食与冠心病2.在一个病因链上，去除任何一个病因，就可以切断整个病因链，从而预防疾病通过此病因链发生。3.一个疾病可能有多个独立作用或相互影响的病因链。1.同一疾病不同病因链相互连结、相互交错，形成一个更为复杂的完整的病因关系网络。麦克马洪（M

10、acMahon）把这个从病因到发病的联系的整体网状结构叫做病因网络（web of causation）。（六）病因网络第二节 病因学说与病因模型 病因网络：心脑血管疾病的病因网络2.对疾病预防的启示（1）去除一条病因链中的任何一个因素就可以完全切断整个病因链，从而预防疾病通过此病因链发生；（2）不同的病因链对疾病发生的作用的大小可能不同，有效的预防应切断主要的病因链，即效应大的病因链；（3）不同的病因链可能独立地影响疾病的发生，同时切断多个病因链必然可以预防更多的病例。（六）病因网络第二节 病因学说与病因模型1.早期的病因假说主要是针对传染性疾病的，瘴气说和微生物说是最早的最朴素的单因素病因理

11、论2.病因的三角模型对早期模糊的病因假说进行了明确的界定，也是对单一病因假说的否定和对多病因假说的肯定3.病因的轮状模型和健康决定因素的生态模型是病因概念扩展的典型产物，它们揭示病因的多元性，大大扩展了病因的范畴4.病因网络则试图更好地展示病因之间以及病因与疾病之间的复杂关系（七）病因模型的比较第二节 病因学说与病因模型（七）病因模型的比较第二节 病因学说与病因模型充分组分 病因链及 轮状模型及病因模型 病因网络 生态模型传染病的病因 瘴气说 微生物说 宏观单病因论 微观单病因论慢性非传染性疾病以及传染病广泛存在“无因”而发病和“有因”而无病的现象现代多病因论 病因学说和病因模型的演变第三节

12、充分病因-组分病因模型1.1976年，肯尼斯-罗斯曼（Kenneth Rothman）在美国流行病学杂志第一次系统地对充分病因组分病因模型(sufficient-component causal model 进行了阐述。第三节 充分病因-组分病因模型EABCD充分病因-组分病因模型第三节 充分病因-组分病因模型2.疾病的发生必须是由一个充分病因（sufficient cause）引起。3.一个充分病因可以由一个或是由多个组分组成（component cause），且它们缺一不可。4.在同一充分病因里，组分病因彼此形成互补，为对方的互补病因（complementary causes）。5.一个充

13、分病因的每个组分病因对疾病发生的作用或贡献都是等同的和必要的。任何一个组分病因缺失，疾病就不会发生。6.一个疾病可以通过一个或多个不同的充分病因发生，同一疾病的充分病因彼此互为互补病因。第三节 充分病因-组分病因模型EABCDFABHGFYBZQ充分病因 I充分病因 II充分病因 III某疾病的三个充分病因及其组分病因的分布7.组分病因B是所有三个充分病因都需要的组分，这样的组分病因叫必要病因（necessary cause），因为如果此组分病因不存在，该疾病的任何一个充分病因就不会实现，疾病就不会发生，如果疾病已经发生了，该病因必然存在。第三节 充分病因-组分病因模型8.根据病因的必要性和充

14、分性，我们可以把组分病因分为四类病因分类必要性充分性举例和注解必要且充分 +天花病毒与天花，这类病因很少必要非充分 +-所有传染病的病原体充分非必要 -+飞机失事与死亡，但死亡有多种原因非必要非充分 -高血脂和冠心病，以及几乎所有慢性非传染性疾病的病因病因的分类和举例9.充分病因组分病因模型回答了病因学说的两个重要的悖论（1）“无因”而发病 因为绝大多数慢性非传染性疾病没有明显的必要病因，疾病可以通过 不同于所关注病因的其他充分病因实现；（2）“有因”而无病 因为关注的病因不足以构成充分病因，只有当其互补病因同时存在时，从而构成充分病因，疾病才会发生。第三节 充分病因-组分病因模型第四节 发现

15、和验证病因1.1843年英国哲学家约翰-穆勒（John Stuart Mill）提出了研究因果关系的5个逻辑归纳法则（简称穆勒法则，Mills Canons），分别是求同法、求异法、同异共求法、剩余法和共变法。2.研究因果关系，就是依据Mill法则，设计研究方案，并依此收集有关因果关系三个条件（时间顺序，关联关系，因变性）存在的证据，最后对证据进行评估，推论因果关系存在的可能性。（一）发现病因的法则和方法第四节 发现和验证病因1.求同法（method of agreement）（1）考察某现象出现的不同场合，如果各个不同场合除一个条件相同外，其他条件 都不同，那么，这个相同的条件可能就是某研究

16、现象的原因。（2）例如，发现所有腹泻的学生当天中午都在同一食堂吃过酸奶，因此酸奶可能 是腹泻的病因。2.求异法（method of difference）（1）比较某现象出现的场合和不出现的场合，如果这两个场合除一点不同外，其 他情况都相同，那么这个不同点就是这个现象的原因。（2）比如两个同学一同就餐，一个同学发生腹泻，另一个没有，两个同学餐饭 吃的唯一不同食物是酸奶，那么酸奶可能是导致腹泻的原因。（二）穆勒的因果关系推论法则第四节 发现和验证病因3.同异共求法（joint methods of agreement and difference）（1）如果某被考察的现象出现的各种场合只有一个共

17、同的因素（求同），而这个 被考察的现象不出现的各个场合都没有这个共同的因素（求同），那么，这 个共同的因素（多次求异）就是被考察现象的原因。（2）例如，发现腹泻的学生都吃过酸奶，而在同一食堂就餐但没发生腹泻的学生 都没有吃酸奶，酸奶可能是腹泻的病因。4.共变法（method of concomitant variations）（1）当某一现象存在一种变异或发生一种变化时，另一现象相应存在变异或随之 发生变化，且不论后者的变异和变化是什么，那么二者间可能存在因果关系。（二）穆勒的因果关系推论法则第四节 发现和验证病因 （2）例如，如果吃酸奶多比吃酸奶少的学生腹泻更严重，说明共变关系的存在，因 果

18、关系存在的可能性更大。5.剩余法（method of residue）（1）如果某一复合现象已确定是由某种复合原因引起的，把其中已确认有因果联 系的部分减去，那么，剩余部分也必有因果联系。（2）例如：钋元素的发现。（二）穆勒的因果关系推论法则第四节 发现和验证病因1.求同法是病例系列的原理，求异法引入了对照的概念，主要可以用来产生假设。共求法奠定病例 对照、队列研究和随机对照试验研究的理论基础，是进一步验证假设的研究设计。2.穆勒法则中求同法、求异法和共求法的缺陷 （1）其最基本的假设（既必要又充分的病因）是不成立的。（2）不能直接用来研究慢性非传染性疾病的病因，需进行修改。（3）是逻辑上的推

19、理，没有明确界定事件之间的时间关系。（三）穆勒法则与流行病学研究设计第四节 发现和验证病因3.前瞻性研究观察的关联关系具备了因先果后的时间顺序关系，提供了因 果关系中时间顺序证据。随机对照试验利用随机分组的方法，保证了比 较组之间的可比性，是在人群中验证因果关系最可靠的方法。4.穆勒法则是流行病学研究设计的逻辑基础，也提示了不同研究设计 的使用顺序。（1）求同法（如由此衍生的病例系列研究）可用于形成病因假设。（2）共求法和共变法（如由其衍生的病例对照研究）可以用来初步验证病因的 存在。（3）对照来自求异法，也是共求法和共变法必然包含的一个概念，是研究因果 关系不可缺少的准则。（三）穆勒法则与流

20、行病学研究设计第四节 发现和验证病因5.前瞻性研究和随机对照试验有机融合了穆勒的四个法则，并同时考证了因和果的时间顺序和因变性，是在人群验证因果关系最可靠的方法。6.流行病学研究就是按照穆勒法则的原理，在人群中收集有关推论因果关系三个条件的证据，并以此推论医学中因果关系的存在。（三）穆勒法则与流行病学研究设计第四节 发现和验证病因（三）穆勒法则与流行病学研究设计第四节 发现和验证病因穆勒法则流行病学研究设计理念求同法病例系列：病人共有的因素求异法病例-对照的概念：病人有非病人缺的因素异同共求法病例对照研究，队列研究共变法 剂量效应关系剩余法 个案发生原因推测，主要病因推测穆勒法则与流行病学研究

21、设计1.科赫法则（Kochs postulates）如果一个病原体是一个传染病的病因，该病原体必须同时满足以下四个条件 （1）在所有同类病人中都会发现大量该病原体，但在健康人中不存在该病原体 （2）能够从病人中分离出该微生物，并能在体外培养基中得到培养 （3）用体外培养的微生物感染健康宿主，被感染者也会发生同样的疾病 （4）从实验发病的宿主中能再度分离并培养出这种微生物（四）Mill 法则与科赫法则第四节 发现和验证病因2.Mill 法则与科赫法则的关系 （1）Mill法则是科赫法则的基础，科赫法则是最早将Mill法则用于推断传 染病病原体的尝试之一 （2）该标准的第1条同时满足了Mill的求

22、同法、求异法和共求法三个法则，并隐含共变法的存在，第3条可考察可疑病因和疾病的时间顺序，是 超越了Mill法则的重要的条件 （3）科赫法则建立在Mill 法则基础之上，因此具有Mill法则自身的缺陷（四）Mill 法则与科赫法则第四节 发现和验证病因第五节 因果关系推论1.科学推论（scientific inference）依据科学研究的结果对事物的本质或普遍规律进行推断2.推论有两个层次 （1）根据某具体研究进行的推论 （2）根据所有同类研究进行的推论3.在单个研究层面上，推论结果的正确性 （1）首先，取决于研究的相关性和设计类型 （2）其次，取决于研究的方法学质量和样本量（一）科学推论的一

23、般原则第五节 因果关系推论1.真实性和研究质量 （1）这里的真实性特指一项研究的内部真实性（internal validity）即在研究条件下观察的结果与真实的接近程度，一项研究的偏倚与其结果的内 部真实性成反比 （2）研究质量是对研究偏倚控制程度的总体衡量 研究质量决定研究结果的真实性：质量越高，偏倚就越小，结果的真实性就越 高，结论正确的可能性就越大2.决定研究质量的因素 （1）研究设计的种类 （2）流行病学研究的一般偏倚控制措施 （3）一类研究设计特有的偏倚控制措施（二）评价单个研究的真实性第五节 因果关系推论3.评价研究质量的方法（1）证据分级（hierarchy of evidenc

24、e）或研究设计类型 是根据研究设计的类型，将研究质量（或研究提供的证据的质量）进行分级 比如：病因证据：病例系列研究（最低质量），前瞻性研究（最高质量）（2）在研究设计的基础上，根据其偏倚控制措施的多少和严谨程度，做进一步的质量划分 比如：1）高质量：本研究的结论很可能是正确的 2）中等质量：未来研究有可能会改变本研究的结论 3）低质量：未来研究很有可能会改变本研究的结论 4）很低质量：本研究的结论很可能是错误的（二）评价单个研究质量的方法第五节 因果关系推论1.因果关系推断就是判定两个因素之间是否存在真实的因果关系，是科学推论的一种；2.因果关系推断包括两个层面，一是两个事件之间是否存在因果

25、关系，二是该因果关系的强弱，前者是对定性结论的推断，后者是对定量结论的推断，相对更难；3.1962年，Doll和Hill提出用流行病研究结果判断病因的5条标准。1965年，Hill又将此标准扩展为9条，该标准常被简称为Hill准则(Hills criteria)。（三）综合所有证据的推论：希尔的病因推断准则第五节 因果关系推论（1）时间顺序（temporal order）指因必须先于果发生的时间关系，是判断因果关系的必要条件；（2）关联强度（strength of association）用来评价病因和疾病之间是否存在关联以及关联强度的指标，一般用相 对危险指标衡量，如相对危险度和比值比。是判

26、断因果关系的必要条件；（三）综合所有证据的推论：希尔的病因推断准则第五节 因果关系推论（3）剂量效应关系（dose-response relation）指疾病的发生频度随可疑病因的强度或数量的变化而变化的现象，是准则 2的重要的补充条件；（4）研究的一致性（consistency）指同类研究结果的一致性，一致性越高，因果关系的可能性就越大；（5）实验证据（experimental evidence）指关于某关联的实验性研究证据；（三）综合所有证据的推论：希尔的病因推断准则第五节 因果关系推论（6）生物学合理性（plausibility)指某病因假设与该疾病有关事实、知识和理论相符合或一致的程度

27、；（7）生物学一致性(coherence)指某病因假设与现有更一般生物医学事实、知识和理论相符合或一致的程度；（8）特异性（specificity）指病因和疾病之间关系的排他性或特异程度；（三）综合所有证据的推论：希尔的病因推断准则第五节 因果关系推论（9）相似性（analogy）指存在确定的类似的病因和疾病的因果关系，加强新的因果关系的可能性；（10）预测力（predictive performance）利用该理论提出一个对未来或是过去的预测，然后再收集数据评估预测的 正确性。这是1991年Susser在Hill准则基础上添加的一条。（三）综合所有证据的推论：希尔的病因推断准则第五节 因果关

28、系推论4.Hill准则的缺陷 1）没有考虑收集的原始研究是否全面和完整；2）对原始研究证据的真实性（即原始研究的方法学质量）没有考评；3）Hill准则将一个研究内提供的信息以及可在研究间观察到的信息和 流行病学研究以外的信息混为一谈；4）在非特异的标准中，一致性是最关键的条件，但是Hill对什么是一 致性没有量化的界定，因此很难判断。（三）综合所有证据的推论：希尔的病因推断准则第五节 因果关系推论1.系统综述的设计和分析要素里包含了希尔的主要准则，例如时间顺序、关联强度、剂量效应关系、实验证据、一致性等。以随机对照试验作为原始研究为例：（1）时间顺序是随机对照试验的设计特征决定的，关联强度和剂

29、量效应关 系是研究的结果，它们是进行因果关系推断的必要因素，是每一个原始研究 都必须尽可能回答的问题；（2）对于实验证据，随机对照试验提供的就是人群的“实验”证据；（3）对于一致性，系统综述更是采用了定量的评估方法，即一致性检验，又称为异质性检验，并提出了对异质性原因进一步探究的方法，是新的贡献。（四）综合所有证据的推论：系统综述第五节 因果关系推论2.Hill的另4个标准，即生物学合理性、生物学一致性、特异性和相似性比较、对判断因果关联不十分重要，因此一般不是系统综述所必须涵盖的内容，必要时可在论文的讨论部分进行分析，这也是一般原始研究的一贯做法。3.系统综述是对Hill准则的科学的、系统的

30、、定量的应用和发展，并加强了原始研究质量评估的内容。（四）综合所有证据的推论：系统综述第五节 因果关系推论1.应基于目前所有相关的知识和证据。2.利用系统综述总结有关证据。3.评估原始研究的相关性（尤其是研究对象）。4.评估因果关系三条件的证据质量（即内部真实性）。5.评估原始研究的样本量（一个研究重复观察的次数）。（五）现代病因推论的准则第五节 因果关系推论6.评估不同研究结果的一致性（或异质性）。7.评估关联的强弱或效应的大小。8.评估剂量-效应关系。9.参考有关真实性的评估和分级标准，如GRADE。10.综合考虑其他研究在预测力、合理性、生物学一致性、特异性、相似性等方面的证据。（五）现

31、代病因推论的准则第五节 因果关系推论1.因果关系最多不过是一个尝试性的主观上的推论。2.科学推论的本质是模糊的，且带着不确定性，严谨的方法和量化的结果未必能相应地增加我们对决策的信心。3.证据只是影响决策的因素之一，其他因素包括资源的多少和人们的价值取向，而且同一证据在不同决策中的作用是变化的，不是固定不变的。（六）病因推论的困难第五节 因果关系推论 希尔曾说：我提出的九个准则没有一项可以对因果关系的存在与否提出确定无疑的证据。任何科学工作都不是完美无缺的，所有科学证据都可能被颠覆或修正，科学推论永远都带着不确定性，我们永远无法确切地知道一项研究结果的真实性，但是，证据的不确定性并不赋予我们可

32、以无视现有证据的权利，不能作为延迟必要行动的理由和借口。（六）病因推论的困难第五节 因果关系推论小结1.病因就是疾病发生的原因。人类对病因的认识与流行病学发展紧密相连，病因理论渗透了流行病学的基本理论、概念和方法，病因研究也是预防医学产生和发展的前提。2.病因模型描述了病因和病因之间以及病因与疾病之间的关系，指出了寻找病因的方向和范围，也揭示预防疾病的各种可能性。3.病因和疾病的关系属于因果关系，时间顺序、关联关系和因变性是因果关系的三个基本条件。小结4.流行病学研究就是基于Mill的逻辑法则在人群中寻找病因的三个条件进而发现和验证病因的方法。5.Hill的9个准则是在流行病学研究基础上推断病因的法则，系统综述是对Hill法则科学、系统、定量的发展，为病因推论提供了新的思路和方法。6.病因推断永远是一个信念，存在不确定性。即使如此，必要的决策总需进行，因此决策也就带着不确定性。