抗高血压药物和利尿药课件.ppt

1、传出神经传出神经是将中枢发出的神经冲动传至外是将中枢发出的神经冲动传至外周，包括自主神经系统（交感神经和副交周，包括自主神经系统（交感神经和副交感神经系统）和运动神经系统感神经系统）和运动神经系统交感神经是植物性神经的一部分，交感神交感神经是植物性神经的一部分，交感神经调节经调节心脏心脏及及其他内脏器官其他内脏器官的活动。的活动。刺激交感神经刺激交感神经能引起腹腔内脏及皮肤末梢能引起腹腔内脏及皮肤末梢血管收缩、心搏加强和加速、瞳孔散大、血管收缩、心搏加强和加速、瞳孔散大、疲乏的肌肉工作能力增加等。疲乏的肌肉工作能力增加等。交感神经的活动主要保证人体紧张状态时交感神经的活动主要保证人体紧张状态时

2、的生理需要，人体在正常情况下，功能相的生理需要，人体在正常情况下，功能相反的副交感神经处于相互平衡制约中。反的副交感神经处于相互平衡制约中。肾上腺素受体的分类、分布、效应肾上腺素受体的分类、分布、效应肾上腺素受体肾上腺素受体受体受体受体受体受体受体亚型受体亚型受体12123主要分布主要分布心脏效应细胞心脏效应细胞、血管平滑肌、血管平滑肌、扩瞳肌、毛、扩瞳肌、毛发运动平滑肌发运动平滑肌突触前膜和后突触前膜和后膜、血小板、膜、血小板、血管平滑肌、血管平滑肌、脂肪细胞脂肪细胞心脏、肾脏、心脏、肾脏、脑干脑干子宫肌、气子宫肌、气管、胃肠道管、胃肠道、血管壁、血管壁、肝脏效应细肝脏效应细胞胞脂肪组织脂肪

3、组织激动后效应激动后效应收缩平滑肌，收缩平滑肌，增加心收缩力增加心收缩力，升压升压，缩瞳，缩瞳，毛发竖立。，毛发竖立。临床上用于：临床上用于：升高血压、抗升高血压、抗休克。休克。抑制去甲肾上抑制去甲肾上腺素释放，腺素释放，降压降压，血小，血小板凝集，抑制板凝集，抑制脂肪分解。脂肪分解。临临床上用于：降床上用于：降低血压低血压。增强心脏功能增强心脏功能，升压升压。临临床上用于：强床上用于：强心、抗休克、心、抗休克、升压。升压。舒张支气管舒张支气管、子宫和血、子宫和血管平滑肌，管平滑肌，平喘，加强平喘，加强糖原分解。糖原分解。临床上用于临床上用于：平喘、改：平喘、改善微循环。善微循环。分解脂肪，分

4、解脂肪，增加氧耗。增加氧耗。临床上用于临床上用于：治疗肥胖：治疗肥胖症、糖尿病症、糖尿病。激动剂激动剂去氧肾上腺素去氧肾上腺素可乐定可乐定多巴酚丁胺多巴酚丁胺特布他林特布他林BRL 37344阻断剂阻断剂哌唑嗪哌唑嗪育亨宾育亨宾美托洛尔美托洛尔ICI 118551LGP 20712A乙酰胆碱受体分型及其性质乙酰胆碱受体分型及其性质亚型亚型分布分布生理功能生理功能激动剂作用激动剂作用拮抗剂作用拮抗剂作用M M1神经节、神经节、分泌腺体分泌腺体调节大脑各种功能，调调节大脑各种功能，调节汗腺、消化腺的分泌节汗腺、消化腺的分泌治疗早老性治疗早老性痴呆症痴呆症治疗消化道治疗消化道溃疡溃疡M2心肌、平心肌

5、、平滑肌滑肌引起心肌收缩力减弱、引起心肌收缩力减弱、心率降低、传导减慢心率降低、传导减慢治疗冠心病治疗冠心病和心动过速和心动过速治疗心动徐缓治疗心动徐缓性心率失常性心率失常M3分泌腺体分泌腺体和平滑肌和平滑肌血管平滑肌舒张、胃肠血管平滑肌舒张、胃肠道和膀胱平滑肌收缩、道和膀胱平滑肌收缩、括约肌松弛、瞳孔缩小括约肌松弛、瞳孔缩小、腺体分泌增加、腺体分泌增加治疗痉孪性治疗痉孪性血管病、手血管病、手术后腹气胀术后腹气胀、尿潴留、尿潴留治疗慢性阻治疗慢性阻塞性呼吸道塞性呼吸道疾病、尿失疾病、尿失禁等禁等M4分泌腺体分泌腺体和平滑肌和平滑肌抑制钙离子通道抑制钙离子通道缺乏特异性配基缺乏特异性配基M5大脑

6、大脑孤儿受体孤儿受体缺乏特异性配基缺乏特异性配基N N1神经节神经节释放乙酰胆碱释放乙酰胆碱治疗早老性治疗早老性痴呆症药物痴呆症药物的开发的开发治疗高血压治疗高血压N2神经骨骼神经骨骼肌接头肌接头松弛骨骼肌松弛骨骼肌各种抗高血压药的作用部位各种抗高血压药的作用部位NNHNHClClNNHNNNHClOCH3CH3CH2OHOHCOOHCH3NH2NNHNH2NHClClNHNH2ONHClClNONHC盐盐酸酸可可乐乐定定莫莫索索尼尼定定甲甲基基多多巴巴胍胍那那苄苄胍胍法法辛辛利利美美尼尼定定 中枢肾上腺素神经元可以调节血压，激活肾上中枢肾上腺素神经元可以调节血压，激活肾上腺素腺素2受体，抑制

7、去甲肾上腺素释放，降压。上受体，抑制去甲肾上腺素释放，降压。上章章P207，并介绍了以下药物：，并介绍了以下药物：（发现萝芙木的有效成分地舍平、美索舍平、利舍发现萝芙木的有效成分地舍平、美索舍平、利舍平等具有降压的作用：平等具有降压的作用：NHCH3OOHHHHOOCNNHN+NHN+OCH3利利血血平平酸酸3,4-二二去去氢氢利利血血平平3,4,5,6-四四去去氢氢利利血血平平(2)(3)NHNOOHOHHH3CO2COOOOH3CCH3CH3CH3CH3ABDEC-C形形成成酯酯化化H3CCH3ABDEOCH3NHNOOOHHH3CO2CO内内酰酰胺胺化化亚亚胺胺化化CH3DECH3OOO

8、HHH3CO2COOOH3COO+CO2CH3HHOOH3CO2CHDiels-Alder反反应应吲哚环吲哚环十氢萘十氢萘NNHNH2NH机制：机制：将囊泡中的去甲肾上腺素置换出来，将囊泡中的去甲肾上腺素置换出来，使其耗尽。作用较强，使其耗尽。作用较强，用于中度和重度舒张压高的高血压。用于中度和重度舒张压高的高血压。CH3CH3NHCH3.HClCH3NCH3CH3CH3CH3CH3美卡拉明美卡拉明潘必啶潘必啶NNNH-N=CNNNHNH2CH3CH=CCH3CH3NNNHNH2NHNH2NNNHNHCOOC2H5肼肼屈屈嗪嗪布布屈屈嗪嗪双双肼肼屈屈嗪嗪托托屈屈嗪嗪NNNHNH2NNNHNHC

9、OCH3NNNHNH2OH+N-葡萄糖醛酸苷结合物葡萄糖醛酸苷结合物O-葡萄糖醛酸苷结合物葡萄糖醛酸苷结合物NNNNH2NH2OSO3NNNNH2NH2ONNNNH2NH2OOHOHOOHCOO无无活活性性米米诺诺地地尔尔活活性性N-O-硫硫酸酸酯酯米米诺诺地地尔尔N-O-葡葡萄萄糖糖醛醛酸酸苷苷结结合合物物无无活活性性米米诺诺地地尔尔NNHNHNCNCH3CH3CH3CH3*.H2ONHNHNNCNCH3CH3CH3CH3HNHNSSNHNHNSCH3CH3CH3CH3H2NCH3CH3CH3CH3H2NCN(氨氨氰氰)-H2S二二环环己己基基碳碳二二亚亚胺胺(D DC CC C)4 4-吡

10、吡啶啶胺胺基基荒荒酸酸FeCNCNCNCNONCN Na2 .H2O2-2-硝普钠硝普钠 肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统是一种复杂、高醛固酮系统是一种复杂、高效调节血流量，电解质平衡以及动脉血压所必需效调节血流量，电解质平衡以及动脉血压所必需的高效系统，这个系统的两个主要部分是的高效系统，这个系统的两个主要部分是肾素肾素和和血管紧张素转移酶血管紧张素转移酶。肾素是一种蛋白酶，它能使在肝脏产生肾素是一种蛋白酶，它能使在肝脏产生血管紧血管紧张素原张素原转化血管紧张素转化血管紧张素，血管紧张素，血管紧张素在血管在血管紧张素紧张素转化酶转化酶(ACE)的作用下生成的作用下生成血管紧张素血管

11、紧张素，最后转化为能促进醛固酮分泌的血管紧张素，最后转化为能促进醛固酮分泌的血管紧张素并灭活。并灭活。血管紧张素血管紧张素是一种作用极强的肽类是一种作用极强的肽类血管收缩剂并能促进去甲肾上腺素从神经末梢释血管收缩剂并能促进去甲肾上腺素从神经末梢释放，在高血压病中产生重要的作用。放，在高血压病中产生重要的作用。血管紧张素原血管紧张素原存在于血浆，存在于血浆，由肝脏合成和分泌。肾素由肝脏合成和分泌。肾素可以催化将可以催化将Leu10-Val11肽键断开，生成非活性的肽键断开，生成非活性的血管紧张素血管紧张素I，然后，然后，ACE催化血管紧张素催化血管紧张素I的的Phe8-His9肽键断开，生肽键断

12、开，生成活性的血管紧张素成活性的血管紧张素，氨肽酶能够通过去掉氨肽酶能够通过去掉N-端的天冬氨酸残基，进一端的天冬氨酸残基，进一步使血管紧张素步使血管紧张素转化成转化成血管紧张素血管紧张素，最后，通，最后，通过羧肽酶、氨肽酶以及肽过羧肽酶、氨肽酶以及肽链内切酶的进一步作用，链内切酶的进一步作用，导致非活性肽片段的生成。导致非活性肽片段的生成。肾素对血管紧张素肾素对血管紧张素的生成速率起决定作用，其的生成速率起决定作用，其主要功能是切断血管紧张素酶原中的主要功能是切断血管紧张素酶原中的Leu10-Val11肽键肽键,肾素的释放受血液动力学信号、神经元信号以及体肾素的释放受血液动力学信号、神经元信

13、号以及体液信号精确地控制。液信号精确地控制。血管紧张素血管紧张素转化酶（转化酶（ACE）是一种锌蛋白酶，可以）是一种锌蛋白酶，可以催化催化血管紧张素血管紧张素生成。生成。ACE对缓激肽通道也显其作用，对缓激肽通道也显其作用，缓激肽是一种非肽，它能引起局部血管舒张、产生疼痛、缓激肽是一种非肽，它能引起局部血管舒张、产生疼痛、增加血管渗透性以及刺激前列腺素的合成。在增加血管渗透性以及刺激前列腺素的合成。在ACE的作用的作用下，缓激肽被降解，生成非活性肽，因此下，缓激肽被降解，生成非活性肽，因此ACE也称为激肽也称为激肽酶酶，它不仅可产生血管收缩作用，而且还可以使血管舒，它不仅可产生血管收缩作用，而

14、且还可以使血管舒张物质失活。张物质失活。血管紧张素原血管紧张素血管紧张素激肽原胰激肽失去活性的激肽血管扩张疼痛前列腺素合成增加血管通透性+ACE缓激肽,此类药物有三类：此类药物有三类：含硫基的含硫基的ACE抑制剂抑制剂 卡托普利卡托普利(Captopril)含二羧基的含二羧基的ACE抑制剂抑制剂 依那普利马来酸盐依那普利马来酸盐Enalapril Maleate含磷酰基的含磷酰基的ACE抑制剂抑制剂 福辛普利福辛普利(Fosinpril)NHNNNNNHNHOOONHNHNHOHONHNHNH2OOONH2OCH3OOOCH3替普罗肽替普罗肽NHSCH2CHCOCOOHCH3NSHCOOHOC

15、H3NSCOOHOCH3SOHNH2ONNSCOOHOCH3SOHOOCCH3OOCysCaptopril二二硫硫聚聚合合物物卡卡托托普普利利-半半胱胱氨氨酸酸二二硫硫化化物物CH3COSHCH2=C-COOHCH3CH3COSCH2CHCOOHCH3SOCl2CH3COSCH2CHCOClCH3NHNaOHCH3COSCH2CHCOHNNCOOHCH3COSCH2CHCOCH3NCOOHNH3CH3NCOOHHSCH2CHCOCH3CH3OHCOOHS,S-体体R,S-体体 S,S-体体+加成(分分离离剂剂)含二羧基的含二羧基的ACE抑制剂抑制剂NCH2CH2CH-NHCHCOCOOHCOO

16、CH2CH3CH3CHCOOHCHCOOH.(CH2)n结合基团Zn2+N-环XOZn2+结合基团CH2HSANHCOOHBPOHOC(CH2)n结合基团Zn2+N-环XOZn2+结合基团CH2HSANHCOOHBPOHOC ACEI作用无选择性使其产生咳嗽及神经作用无选择性使其产生咳嗽及神经血管性水肿等副作用。血管性水肿等副作用。氯沙坦氯沙坦作为第一个作为第一个AII受体拮抗剂具有口受体拮抗剂具有口服、高效、选择性好等特点，且没有服、高效、选择性好等特点，且没有ACEI抑抑制剂的副作用。制剂的副作用。近年来，该类药物的研究取得了很大的近年来，该类药物的研究取得了很大的发展，目前已有发展，目前

17、已有7个新药应用于临床个新药应用于临床。NO2NNCH3CH2CH2CH2ClCH2CO2HNNClNCH3CH2CH2CH2CH2OHNHNNNNSCO2HCO2HCH3CH2CH2CH2伊伊普普沙沙坦坦S-8308氯氯沙沙坦坦具具抗抗高高血血压压作作用用,但但脂脂溶溶性性不不好好,与与受受体体结结合合力力不不强强NNClNCH3CH2CH2CH2CH2OHNHNNNNClNCH3CH2CH2CH2CH2OHNHNNNNNHNNClCH3CH2CH2CH2COOHNEXP-3174（活活性性代代谢谢物物)?代代谢谢氯沙坦氯沙坦的合成氯沙坦的合成CH2BrCNNHNn-C4H9ClCH2OHN

18、Nn-C4H9ClCH2OHCN(CH3)3SnClNaH/DMFNaN3+NNNNNNn-C4H9ClCH2OH(CH3)3SnNNNNNNn-C4H9ClCH2OHNHNNNNNn-C4H9ClCH2OHNaOHPh3CCl(1)(2)H3O+Ph3C-HBr叠氮钠联苯联苯咪唑咪唑四氮唑四氮唑NNClNCH3CH2CH2CH2CH2OHNHNN2134521NNClNCH3CH2CH2CH2CH2OHNHNN2134521NNClNCH3CH2CH2CH2CH2OHNHNN2134521NHRRRRX1234NHCH3CH3OCH3OOH3CONO2NHRRRRX1234NHCH3CH3C

19、H3OOCCOOCH2CH2NCH2NO2尼尼卡卡地地平平CH3NHCH3CH3OCH3OOH3CONO2硝硝苯苯地地平平NHCH3CH3OCH3OOH3CONO2硝硝苯苯地地平平NHCH3OOCNO2CH3CH3COOCH3CHONO2CH3COCH2COOCH3NH3NHCH3NO2H3COOC NH2HCH3COOCH3NH2NH2CH3CH3NO2COOCH3H3COOC NHCH3CH3COOCH3H3COOCNO2-NH3H3COH3CONCH3CNH3CCH3OCH3OCH3,HCl维拉帕米维拉帕米（Verapamil）具有明显立体选择）具有明显立体选择性，其性，其S异构体异构体

20、的平滑肌松弛和降压作用比的平滑肌松弛和降压作用比R异构体强。异构体强。H3COH3CONCH3CNH3CCH3CH3OCH3戈洛帕米OCH3NCH3CNH3CCH3依莫帕米*SNCH2CH2N(CH3)2OOCOCH3HHOCH3.HCl12345SNCH2CH2N(CH3)2OOCOCH3HH.HClOCH312345盐酸地尔硫卓*SNCH2CH2N(CH3)2OOCOCH3HHSNCH2CH2N(CH3)2OOHHHSNCH2CH2N(CH3)2OOCOCH3HHOHSNCH2CH2NHCH3OOCOCH3HH脱脱乙乙酰酰基基O-脱脱甲甲基基N-脱脱甲甲基基OCH3OCH3OCH3NNCHCH2HHCCSNNNHCCH3H2NO2SOSSOOOONH2H2NClCl双氯非那胺SNHNHClH2NSO2OOSNHNHClH2NO2SOOOH-H+NH2SO2NH2H2NO2SClHCHO+NHOHClOSO2NH2NHOHClOSO2NH2NHCH2ClCOOHH2NO2SONHCH2ClCOOHH2NO2SOClCOOHH2NO2SNH2OCOOH+NHCH2ClCOOHH2NO2SOCH2ClClOCH2COOHOC2H5CCOOSCH3OOCA