药包材对药品质量的影响课件.ppt

1、 根据国家局根据国家局1313号令号令直接接触药品的包装材料和容器管理办法直接接触药品的包装材料和容器管理办法附附则的定义：则的定义：药包材，药包材，是指药品生产企业生产的药品和医疗机构配制的制剂是指药品生产企业生产的药品和医疗机构配制的制剂所使用的直接接触药品的包装材料和容器。所使用的直接接触药品的包装材料和容器。药品的一部分药品的一部分（气、喷雾剂泵、罐；（气、喷雾剂泵、罐；水针剂水针剂）。）。保护药品保护药品:避光、防潮、防霉、防虫、抗氧化，提高药品的稳定性等。避光、防潮、防霉、防虫、抗氧化，提高药品的稳定性等。方便流通和销售。方便流通和销售。方便药品使用。方便药品使用。药包材本身的药包

2、材本身的质量、安全性、使用性能以及药包材与药质量、安全性、使用性能以及药包材与药品之间的相容性对药品质量有着十分重要的影响品之间的相容性对药品质量有着十分重要的影响，为保，为保障公众用药安全，应该加强对药包材质量的控制。障公众用药安全，应该加强对药包材质量的控制。4 1 1、上世纪上世纪5050年代年代 ：药用玻璃、药用天然橡：药用玻璃、药用天然橡胶塞（胶塞（20052005年淘汰）。年淘汰）。2 2、上世纪上世纪6060年代年代 ：硬胶囊（产品单一）。：硬胶囊（产品单一）。3 3、现在：现在：塑料、橡胶、复合材料、金属、塑料、橡胶、复合材料、金属、玻璃、陶瓷玻璃、陶瓷等等六六大类。大类。4

3、4、品种覆盖满足国内生产大部分药品的包品种覆盖满足国内生产大部分药品的包装需求。产品质量大幅度提高。装需求。产品质量大幅度提高。背景介绍：发展概况背景介绍：发展概况 主流企业工艺设备先进，技术水平高主流企业工艺设备先进，技术水平高;一些企业工艺设一些企业工艺设备、技术已达国际先进水平。创新能力有所加强。备、技术已达国际先进水平。创新能力有所加强。15001500余家药包材生产企业，工业产值约余家药包材生产企业，工业产值约200200亿元亿元,已已上升到占医药工业总产值的上升到占医药工业总产值的20%20%左右。左右。药包材质保体系药包材质保体系（检测机构）发展完善速度也加快。（检测机构）发展完

4、善速度也加快。（2020多个省药检所建立药包材室）多个省药检所建立药包材室）(SFDA国债项目国债项目:中西部地区药检仪器设备配备项目中西部地区药检仪器设备配备项目）背景介绍：背景介绍：1 1，1980 1980年国家医药管理局制定年国家医药管理局制定 药品包装管理办法药品包装管理办法（试行），并于（试行），并于19811981年年7 7月在全国正式实施。月在全国正式实施。2 2，19841984年年在上海医药工业研究院建立了国家医药管理局包装材料科在上海医药工业研究院建立了国家医药管理局包装材料科研检测中心，具体负责药品包装用材料和容器的研究、检测，以及标准研检测中心，具体负责药品包装用材料

5、和容器的研究、检测，以及标准的制订、修订工作。的制订、修订工作。3 3，1992 1992年年4 4月月1 1日起日起，国家医药管理局对生产直接接触药品的包装材，国家医药管理局对生产直接接触药品的包装材料、容器的企业料、容器的企业实施了生产企业许可证制度实施了生产企业许可证制度。4 4，2000 2000年年4 4月月2929日国家药品监督管理局发布了局令日国家药品监督管理局发布了局令(第第2121号号)药品包药品包装用材料容器管理办法装用材料容器管理办法(暂行暂行),),对药包材、容器实行注册管理。对药包材、容器实行注册管理。5 5，20012001年年1212月月1 1日日，全国人大重新修

6、订了，全国人大重新修订了 药品管理法药品管理法。确立了药品。确立了药品包装管理的法律依据。包装管理的法律依据。5252条明确规定条明确规定“直接接触药品的包装材料和容直接接触药品的包装材料和容器必须符合药用要求器必须符合药用要求”。6 6，2004 2004年年7 7月月2020日日国家局发布国食药监局令国家局发布国食药监局令20042004第第1313号号直接接直接接触药品的包装材料和容器管理办法触药品的包装材料和容器管理办法。药包材法律法规：注册分类药包材法律法规：注册分类1.输液瓶（袋、膜及配件）输液瓶（袋、膜及配件）2.安瓿安瓿3.药用（注射剂、口服或者外用剂型）瓶（管、盖）药用（注射

7、剂、口服或者外用剂型）瓶（管、盖）4.药用胶塞药用胶塞5.药用预灌封注射器药用预灌封注射器6.药用滴眼（鼻耳）剂瓶药用滴眼（鼻耳）剂瓶7.药用硬片（膜）药用硬片（膜）8.药用铝箔药用铝箔9.药用软膏管（盒）药用软膏管（盒）10.药用喷（气）雾剂泵（阀门、罐、筒）药用喷（气）雾剂泵（阀门、罐、筒）11.药用干燥剂药用干燥剂药包材法律法规：国外管理制度药包材法律法规：国外管理制度 药包材不实行注册管理。药包材不实行注册管理。但但通过对药品的注册管理实施对药包通过对药品的注册管理实施对药包材进行严格的质量管理和技术要求。材进行严格的质量管理和技术要求。(药品注册时，申报所使用的药品注册时，申报所使用

8、的药包材的相关技术资料药包材的相关技术资料)。其技术要求在各国药典的附录和审评中心均有要求。其技术要求在各国药典的附录和审评中心均有要求。美国美国FDA CDER 发布：发布：行业指南行业指南：人用药品及生物制品的：人用药品及生物制品的包装容器和封装系统：化学，生产和控制文件包装容器和封装系统：化学，生产和控制文件(Guidance for Industry Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics：Chemistry,Manufacturing and Controls Documentation)欧盟

9、欧盟:与食品接触的塑料材料和制品与食品接触的塑料材料和制品-指导原则指导原则 ;拟用于食品接触材料的物质提交安全评估申请指南拟用于食品接触材料的物质提交安全评估申请指南(SCFSCF指南指南)也可由药包材制造商直接向也可由药包材制造商直接向FDAFDA提交提交DMFDMF文件，提交有关药包文件，提交有关药包材的质量控制和技术详细数据资料材的质量控制和技术详细数据资料。美国美国：联邦食品药品和化妆品法（联邦食品药品和化妆品法（Federal Food Drug and Federal Food Drug and Cosmetic ActCosmetic Act）第第501(a)(3)501(a)

10、(3)节的内容对药包材的质量进行了严节的内容对药包材的质量进行了严格规定。格规定。联邦食品药品和化妆品法联邦食品药品和化妆品法(Federal Food Drug and Cosmetic Act)第第501(a)(3)节节(Section 501(a)(3)）规定：规定：如果药品的包装容器全部或部分由可如果药品的包装容器全部或部分由可能导致内容物危害健康的有毒或有害能导致内容物危害健康的有毒或有害物质构成，该药品将被视为物质构成，该药品将被视为掺假掺假。美国食品药品接触材料相关法规美国食品药品接触材料相关法规 标准名称标准名称标准代号标准代号简介添加剂总体要求简介添加剂总体要求21CFR17

11、4粘合剂和涂层粘合剂和涂层21CFR175纸张和纸板纸张和纸板21CFR176聚合物聚合物21CFR177加工辅剂、助剂、添加剂加工辅剂、助剂、添加剂21CFR178食品加工中的辐射食品加工中的辐射21CFR179食品添加剂和间接添加剂暂时规定食品添加剂和间接添加剂暂时规定21CFR180法规生效前已经使用于食品中的成分法规生效前已经使用于食品中的成分21CFR181通常被认为是安全的成分（通常被认为是安全的成分（GRAS）21CFR182食品添加剂被认为是安全的成分食品添加剂被认为是安全的成分21CFR184间接添加剂被认为是安全的成分间接添加剂被认为是安全的成分21CFR186药包材法律法

12、规：国外管理制度药包材法律法规：国外管理制度美国食品药品接触材料相关法规（部分聚合物列表美国食品药品接触材料相关法规（部分聚合物列表）标准号标准号聚合物名称聚合物名称FDA 21CFR 177.1520 聚丙烯（聚丙烯（PPPP）、聚乙烯（）、聚乙烯（PEPE）、烯烃聚合物（）、烯烃聚合物（OPOP）FDA 21CFR 177.1640聚苯乙烯（聚苯乙烯（PSPS）FDA 21CFR 175.300树酯和聚合体涂层树酯和聚合体涂层FDA 21CFR 177.1350乙烯乙酸乙烯酯共聚物乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVA)(EVA)FDA 21CFR 177.1460三聚氰胺甲醛树脂三聚氰胺甲醛树脂F

13、DA 21CFR 177.1500尼龙树脂尼龙树脂FDA 21CFR 177.1630聚对苯二甲酸乙二脂聚对苯二甲酸乙二脂(PET)(PET)FDA 21CFR 177.1580聚碳酸酯聚碳酸酯(PC)(PC)FDA 21CFR 177.2600橡胶橡胶 FDA 21CFR 177.2420聚酯树脂聚酯树脂.药包材法律法规：国外管理制度药包材法律法规：国外管理制度欧洲药典聚烯烃中有机添加剂的要求欧洲药典聚烯烃中有机添加剂的要求 NameNamePlastic Additives No.Plastic Additives No.Limit(%)Limit(%)butylhydroxytoluen

14、e7 70.1250.125 pentaerythrityl tetrakis3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)propionate9 90.30.3 1,3,5-tris(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzyl)-s-triazine-2,4,6(1H,3H,5H)-trione13130.30.3 octadecyl 3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)propionate11110.30.3 ethylene bis3,3-bis3-(1,1-dimethylethyl)-4-hyd

15、roxyphenylbutanoate8 80.30.3 dioctadecyl disulphide15150.30.3 4,4,4-(2,4,6-trimethylbenzene-1,3,5-triyltrismethylene)trio2,6-bis(1,1-dimethylethyl)phenol 10100.30.3 2,2-bis(octadecyloxy)-5,5-spirobi1,3,2-dioxaphosphinane14140.30.3 didodecyl 3,3-thiodipropionate16160.30.3 dioctadecyl 3,3-thiodipropio

16、nate17170.30.3 tris2,4-bis(1,1-dimethylethyl)phenyl phosphit12120.30.318180.10.1 copolymer of dimethyl succinate and(4-hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-yl)ethanol22220.30.3药包材法律法规：国外管理制度药包材法律法规：国外管理制度欧洲药典聚烯烃中无机添加剂的要求欧洲药典聚烯烃中无机添加剂的要求 NameNameLimit(%)Limit(%)hydrotalcite 0.5 alkanamides 0.5 alke

17、namides 0.5 sodium silico-aluminate 0.5 silica 0.5 sodium benzoate 0.5 fatty acid esters or salts 0.5 trisodium phosphate 0.5 liquid paraffin 0.5 zinc oxide 0.5 talc 0.5 magnesium oxide 0.2 calcium stearate or zinc stearate or a mixture of both 0.5 titanium dioxide 4药包材法律法规：国外管理制度药包材法律法规：国外管理制度欧洲药典对

18、非肠道给药及眼科用药聚丙烯容器中添加剂的要求欧洲药典对非肠道给药及眼科用药聚丙烯容器中添加剂的要求 化学名化学名添加剂列表添加剂列表号号限度限度(%)(%)pentaerythritylpentaerythrityl tetrakistetrakis3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)propionate3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)propionate9 90.3butylhydroxytoluenebutylhydroxytoluene7 70.1251,3,5-tris(3,5-di-tert-butyl-

19、4-hydroxybenzyl)-s-triazine-2,4,6(1H,3H,5H)-1,3,5-tris(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzyl)-s-triazine-2,4,6(1H,3H,5H)-trionetrione13130.3octadecyloctadecyl 3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)propionate 3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)propionate11110.3dioctadecyldioctadecyl disulphide disulphid

20、e15150.3ethylene ethylene bisbis3,3-bis3-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl3,3-bis3-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenylbutanoatebutanoate 8 80.32,2,2,6,6,6-hexa-tert-butyl-4,4,4-(2,4,6-trimethyl-1,3,5-2,2,2,6,6,6-hexa-tert-butyl-4,4,4-(2,4,6-trimethyl-1,3,5-benzenetriyl)benzenetriyl)trismethylenetr

21、ismethylene triphenoltriphenol10100.32,2-bis(2,2-bis(octadecyloxyoctadecyloxy)-5,5-spirobi1,3,2-dioxaphosphinane)-5,5-spirobi1,3,2-dioxaphosphinane14140.3didodecyldidodecyl 3,3-thiodipropionate 3,3-thiodipropionate16160.3dioctadecyldioctadecyl 3,3-thiodipropionate 3,3-thiodipropionate17170.3tris(2,4

22、-di-tert-butylphenyl)phosphitetris(2,4-di-tert-butylphenyl)phosphite12120.3药包材法律法规：国外管理制度药包材法律法规：国外管理制度 19981998年年国家医药局发布了安瓿、玻璃药瓶、玻璃输液国家医药局发布了安瓿、玻璃药瓶、玻璃输液瓶、中药材瓦楞纸等瓶、中药材瓦楞纸等2020多项国家标准和行业标准。多项国家标准和行业标准。20022002年至今年至今SFDASFDA发布了我国药包材标准发布了我国药包材标准(YBB(YBB系列系列)，已发布六辑。已发布六辑。六辑标准六辑标准共包括共包括8484项产品标准和项产品标准和46

23、46项方法标准项方法标准,已经基已经基本上覆盖了我国制药工业所有剂型所使用的药包材。本上覆盖了我国制药工业所有剂型所使用的药包材。标准主要是参考国际标准标准主要是参考国际标准ISO/TC76ISO/TC76及国家标准及国家标准(GB)(GB)，采用我国药典格式制定，由国家食品药品监督管理局采用我国药典格式制定，由国家食品药品监督管理局批准颁布实施。批准颁布实施。标准涵盖标准涵盖样品处理方法、鉴别试验、物理试验、机械样品处理方法、鉴别试验、物理试验、机械性能试验、化学试验、微生物限度和生物安全试验性能试验、化学试验、微生物限度和生物安全试验。15 标准体系标准体系国家标准国家标准企业注册标准企业

24、注册标准类别类别数量数量塑料塑料1515复合材料复合材料2222玻璃玻璃3030金属金属8 8橡胶橡胶1111其他（包其他（包括陶瓷）括陶瓷）3 3方法方法4646总计总计130130涉及材料最多，涉及的药品剂型包装形式最广涉及材料最多，涉及的药品剂型包装形式最广,在国际上独树一帜在国际上独树一帜。u中检所药用辅料及包材室，可以承担中检所药用辅料及包材室，可以承担9292的品种检验的品种检验（国家食品药品监督管理局药监注函国家食品药品监督管理局药监注函200330号号）u 国家食品药品监督管理局认可的直属药包材检测单位(2000年)：u 国家食品药品监督管理局药包材科研检测中心（上海）国家食品

25、药品监督管理局药包材科研检测中心（上海）u 国家食品药品监督管理局浙江药包材质量检测站国家食品药品监督管理局浙江药包材质量检测站u 国家食品药品监督管理局济南药包材检测中心国家食品药品监督管理局济南药包材检测中心u 各省所刚刚组建的药包材室（各省所刚刚组建的药包材室（正在正在）一、药包材生产和使用单位主体责任意识不强一、药包材生产和使用单位主体责任意识不强1,1,制剂厂商和药包材企业的各自的制剂厂商和药包材企业的各自的主体责任感不足主体责任感不足。2,2,制剂生产企业选用药包材，责任主体体现不够，常制剂生产企业选用药包材，责任主体体现不够，常 推托责任推托责任(如头孢菌素制剂与丁基胶塞相容性问

26、题如头孢菌素制剂与丁基胶塞相容性问题)。3,3,药包材与制剂的审评分属两个单位或部门，信息交流药包材与制剂的审评分属两个单位或部门，信息交流脱节，要求不统一，审批出品种混乱。脱节，要求不统一，审批出品种混乱。1 1，药包材药包材注册批准与市场监管脱节，缺乏统一协调。注册批准与市场监管脱节，缺乏统一协调。2 2，药包材企业不实行药包材企业不实行GMPGMP生产管理。生产管理。生产现场检查和生产现场检查和GMPGMP检查局限于已注册的原料药和制剂企业，对实际生产检查局限于已注册的原料药和制剂企业，对实际生产所用药包材缺乏延伸，原始物料和生产过程对药品质量的影所用药包材缺乏延伸，原始物料和生产过程对

27、药品质量的影响可控性差，药品质量责任的可追溯性差。响可控性差，药品质量责任的可追溯性差。(仅靠企业自律仅靠企业自律或注册时的一次性现场核查或注册时的一次性现场核查)3 3，1313号令第五十六条规定：号令第五十六条规定：国家食品药品监督管理局和省国家食品药品监督管理局和省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门应当对药包材的生产、使应当对药包材的生产、使用组织抽查检验，并将抽查检验结果予以公告用组织抽查检验，并将抽查检验结果予以公告。20092009年以前没有进行全国大规模的药包材抽验，威慑年以前没有进行全国大规模的药包材抽验，威慑力不够。力不够。去年开

28、始第一次全国的药包材抽验工作去年开始第一次全国的药包材抽验工作(卤化丁基胶塞卤化丁基胶塞)。三、从市场上看，国内药品与进口药品相比定价三、从市场上看，国内药品与进口药品相比定价偏低，造成药包材企业互相压价，企业低水平偏低，造成药包材企业互相压价，企业低水平竞争。竞争。四、药包材企业启步晚、门槛低，企业从事人员四、药包材企业启步晚、门槛低，企业从事人员参差不齐，导致参差不齐，导致我国药品包装整体水平明显落我国药品包装整体水平明显落后于发达国家。后于发达国家。(胶塞：股份制企业年销售胶塞：股份制企业年销售3030亿只，有的亿只，有的小企业却等订单小企业却等订单,频于破产频于破产)五、在药包材技术研

29、究方面：五、在药包材技术研究方面：1 1，各方面基础研究不足各方面基础研究不足 我国药品包装材料的发展起步晚，研究和生产的我国药品包装材料的发展起步晚，研究和生产的能力相对薄弱，能力相对薄弱，从材料学研究到机械制造的开发从材料学研究到机械制造的开发都与发达国家有着不小的差距。都与发达国家有着不小的差距。由于研究投入少，我国药品包装材料在研究方面由于研究投入少，我国药品包装材料在研究方面缺少缺少创新性和前瞻性创新性和前瞻性。缺少对缺少对药包材制作的工艺最低要求药包材制作的工艺最低要求以及多种药包以及多种药包材材料的材材料的组合使用时配合性能组合使用时配合性能的技术要求的基本的技术要求的基本验证。

30、验证。(密闭性、密闭性、刺五加事件刺五加事件)五、在药包材技术研究方面：五、在药包材技术研究方面：2，药物相容性研究经验不足药物相容性研究经验不足 虽然我国于虽然我国于20022002年在世界上年在世界上首先首先制定出药包材与制定出药包材与药物相容性的药物相容性的指导原则指导原则(YBB00142002:(YBB00142002:药品包药品包装材料与药物相容性试验指导原则装材料与药物相容性试验指导原则)，但由于药包，但由于药包材生产企业材生产企业研究人员水平低研究人员水平低，制剂使用单位人员，制剂使用单位人员缺少研究经验缺少研究经验，以及对药物相容性问题，以及对药物相容性问题认识不足认识不足，

31、以致相容性研究常被药物稳定性研究所代替，以致相容性研究常被药物稳定性研究所代替,研研究结果不足以指导药包材的合理应用究结果不足以指导药包材的合理应用(如丁基胶塞如丁基胶塞的相容性问题的相容性问题)。药包材与药物的相容性药包材与药物的相容性 药品药品 迁移迁移吸附吸附 安全性：安全性：迁移和渗透迁移和渗透 保护性：保护性：药物的稳定药物的稳定性、吸附、逸出和渗入性、吸附、逸出和渗入 包材的稳定性：包材的稳定性：对于对于药物影响的耐老化性、药物影响的耐老化性、抗氧化性等抗氧化性等 包材的功能性：包材的功能性：适合适合的包装的包装渗透渗透逸出逸出包装材料包装材料高高中中低低最高最高高高低低药包材安全

32、性的关注程度药包材安全性的关注程度六、药包材标准亟待完善：六、药包材标准亟待完善：(国家局准备委托我所对现行药包材标准进行一次全面修订国家局准备委托我所对现行药包材标准进行一次全面修订)l六辑药包材标准文字错误六辑药包材标准文字错误l GB/T2828GB/T2828检验原则与监督抽验协同问题检验原则与监督抽验协同问题l 检测方法适用范围缺乏全面验证检测方法适用范围缺乏全面验证l 引用的方法标准滞后引用的方法标准滞后(GB)(GB)l 缺少检验的对照品缺少检验的对照品(图图)和对照物和对照物l 采用的检测方法落后采用的检测方法落后(透氧、透湿透氧、透湿)l标准缺乏系统性、整体性、协调性标准缺乏

33、系统性、整体性、协调性l 生物检测方面需要进一步规范生物检测方面需要进一步规范七、药包材科研检测水平有待提高：七、药包材科研检测水平有待提高：目前除几个国家级的药包材检测机构外，其它的目前除几个国家级的药包材检测机构外，其它的由各省级药检所组建的药包材室均是刚刚组建由各省级药检所组建的药包材室均是刚刚组建,检检验人员基本都是从药品检验转行而来验人员基本都是从药品检验转行而来,因此存在如因此存在如下问题下问题:(:(包括药包材生产企业包括药包材生产企业)1 1，专业人员少。，专业人员少。(化学检测技能强、物理检测技能弱化学检测技能强、物理检测技能弱)2 2，仪器设备落后。，仪器设备落后。3 3，

34、检验经验偏少。，检验经验偏少。4 4，科研水平不高。，科研水平不高。5 5，各检测机构检测数据，各检测机构检测数据缺少比对验证缺少比对验证。玻璃中玻璃中碱金属（碱金属（K、Na）离子的析出）离子的析出，导致药，导致药液的液的pH值升高：值升高：是药用玻璃最常见的问题是药用玻璃最常见的问题低质玻璃或受偏碱性药液的长时间浸蚀可能产低质玻璃或受偏碱性药液的长时间浸蚀可能产生生脱片脱片：玻璃脱片可能堵塞血管造成血栓的隐患玻璃脱片可能堵塞血管造成血栓的隐患 玻璃中有害物质的析出：玻璃中有害物质的析出：因玻璃生产工艺的需要配因玻璃生产工艺的需要配方中可能加入方中可能加入砷、锑砷、锑等有害物质等有害物质玻璃

35、中析出的玻璃中析出的铝离子对生物制剂铝离子对生物制剂产生不良影响产生不良影响药包材对药品质量的影响药包材对药品质量的影响 对策：对策：1 1、选择材质优良的玻璃品种选择材质优良的玻璃品种：如低碱玻璃、低铝玻璃、无：如低碱玻璃、低铝玻璃、无砷或低砷玻璃，砷或低砷玻璃，中、高硼硅玻璃中、高硼硅玻璃。2 2、玻璃生产企业改进生产工艺：玻璃生产企业改进生产工艺：如配方相同的硼硅玻璃在如配方相同的硼硅玻璃在退火时的温度和时间控制不同退火时的温度和时间控制不同导致玻璃分相程度不同、管导致玻璃分相程度不同、管制瓶的成型温度、时间不同都将导致玻璃在析碱性能上有制瓶的成型温度、时间不同都将导致玻璃在析碱性能上有

36、较大的差异较大的差异3 3、对于低质玻璃（如钠钙玻璃）进行中性化处理，降低碱对于低质玻璃（如钠钙玻璃）进行中性化处理，降低碱金属离子在玻璃表面的浓度，因而减少向药液中的析出金属离子在玻璃表面的浓度，因而减少向药液中的析出4 4、通过、通过内表面镀膜内表面镀膜阻隔碱金属离子及阻隔碱金属离子及铝离子铝离子的析出的析出5 5、根据药品的具体特性进行、根据药品的具体特性进行相容性相容性试验确定药品的包装试验确定药品的包装药包材对药品质量的影响药包材对药品质量的影响选择药用玻璃包装的基本原则u注射剂、输液剂应选用化学稳定性较高的药用玻璃（中、高硼硅玻璃）。u水针剂药品相对粉针剂药品对药用玻璃化学性能的要

37、求应更高。u强酸、偏碱的水针剂对药用玻璃的化学稳定性要求应最高。药包材对药品质量的影响药包材对药品质量的影响l 情况：在使用时可能会出现泄漏或有絮状物现象。情况：在使用时可能会出现泄漏或有絮状物现象。l 原因原因:软袋受到撞击后，软袋受到撞击后，共挤膜的内层容易产生微小的层共挤膜的内层容易产生微小的层间脱离间脱离。导致运输过程中，发现个别产品产生泄漏。导致运输过程中，发现个别产品产生泄漏的情况；的情况；个别的个别的微孔太小微孔太小肉眼看不见肉眼看不见(挤压无明显漏液挤压无明显漏液)，但微，但微生物可透过此孔进入药液，生物可透过此孔进入药液，导致产品染菌，出现絮导致产品染菌，出现絮状物。状物。运

38、输、储存过程中运输、储存过程中,温度变化引起分子间结构变化温度变化引起分子间结构变化,使使微孔变大，造成泄漏。微孔变大，造成泄漏。2 2，非，非PVC五层共挤膜的检漏五层共挤膜的检漏药包材对药品质量的影响药包材对药品质量的影响洁净度要求洁净度要求药包材品种药包材品种万级、局部百级万级、局部百级塑料输液瓶、输液用丁基胶塞、塑料输液袋以及其他塑塑料输液瓶、输液用丁基胶塞、塑料输液袋以及其他塑料输液容器料输液容器万级万级塑料输液膜塑料输液膜十万级十万级铝塑组合盖铝塑组合盖、滴眼剂瓶、气（喷）雾剂阀门、滴眼剂瓶、气（喷）雾剂阀门三十万级三十万级固体、液体药用塑料瓶、复合膜（片）、复合膜（袋）固体、液体

39、药用塑料瓶、复合膜（片）、复合膜（袋）药用（复合）硬片药用（复合）硬片、铝箔、药用软膏管、铝箔、药用软膏管如果用于特殊用途或更高洁净级别的场合，该生产工序的洁净级别必须与之适应。如果用于特殊用途或更高洁净级别的场合，该生产工序的洁净级别必须与之适应。其中，药包材生产的环境要求如下：其中，药包材生产的环境要求如下：药包材对药品质量的影响药包材对药品质量的影响4.1,药包材材料的适应性药包材材料的适应性 材质材质潜在危害潜在危害包材包材阻隔性能阻隔性能适宜药物适宜药物低密度聚乙烯低密度聚乙烯低低瓶、袋瓶、袋低低部分水溶性部分水溶性液体液体高密度聚乙烯高密度聚乙烯低低瓶、袋瓶、袋较好较好固体、液体固

40、体、液体聚丙烯聚丙烯低低瓶、袋瓶、袋较好较好固体、液体固体、液体聚酯聚酯中中瓶瓶较好较好固体、液体固体、液体聚氯乙烯聚氯乙烯较高较高硬片、袋硬片、袋低低固体固体玻璃玻璃低低瓶瓶好好固体、液体固体、液体使用、运使用、运输不方便输不方便药包材对药品质量的影响药包材对药品质量的影响4.2,药包材与药物适应性关系药包材与药物适应性关系包材的材质包材的材质药物剂型和化学性质药物剂型和化学性质包材的形式包材的形式 1,与药物相容性与药物相容性2,功能安全性功能安全性 3,使用方便性使用方便性药包材对药品质量的影响药包材对药品质量的影响5.15.1、吸附的问题：、吸附的问题：蛋白质被吸附也是一个较大的难题蛋

41、白质被吸附也是一个较大的难题,很多由生物技术制备很多由生物技术制备的含蛋白质的药物会被瓶塞吸附，而导致药物失效。的含蛋白质的药物会被瓶塞吸附，而导致药物失效。5.25.2、浊度问题、浊度问题(焦点问题焦点问题)（1 1）浸出物问题）浸出物问题:尽管丁基胶塞的化学稳定性是很好的尽管丁基胶塞的化学稳定性是很好的,而而且配方中所用的材料也是精细的，但是，毕竟加入大量且配方中所用的材料也是精细的，但是，毕竟加入大量的的添加剂添加剂，由于，由于浓度梯度的关系浓度梯度的关系，实际上也在缓缓地向，实际上也在缓缓地向外渗出，污染或破坏被包装药物，以至降低药效。外渗出，污染或破坏被包装药物，以至降低药效。药包材

42、对药品质量的影响药包材对药品质量的影响 5.2,5.2,浊度问题：浊度问题：（2 2）硅油问题：）硅油问题：胶塞供应商在生产胶塞时需加入一定量胶塞供应商在生产胶塞时需加入一定量硅油便于运输、储存和硅油便于运输、储存和上塞上塞。硅油虽然是一种惰性材料，但对其药液浊度影响很大。硅油虽然是一种惰性材料，但对其药液浊度影响很大。药品稀药品稀释后因硅油本身就不溶于水，所以容易出现遇水产生浑浊和药释后因硅油本身就不溶于水，所以容易出现遇水产生浑浊和药粉难溶的现象。粉难溶的现象。同时输液产品高温灭菌，同时输液产品高温灭菌，胶塞表面的硅油在高温时分子热运动胶塞表面的硅油在高温时分子热运动加剧加剧，胶塞表面的硅

43、油脱落后附于瓶壁，而造成玻璃瓶上挂油，胶塞表面的硅油脱落后附于瓶壁，而造成玻璃瓶上挂油珠、药液不澄清及微粒超标等现象。珠、药液不澄清及微粒超标等现象。已经发现硅油与已经发现硅油与浊度具有相关性。浊度具有相关性。药包材对药品质量的影响药包材对药品质量的影响u 5.35.3、胶塞的穿刺落屑：、胶塞的穿刺落屑：丁基胶塞虽然在许多方面都明显优越于丁基胶塞虽然在许多方面都明显优越于天然胶塞，但是胶塞的天然胶塞，但是胶塞的耐穿刺落屑性能却不突出耐穿刺落屑性能却不突出。穿刺落屑的。穿刺落屑的问题也是困扰着丁基胶塞企业和制药企业。问题也是困扰着丁基胶塞企业和制药企业。这可能与硅藻土的量有关。这可能与硅藻土的量

44、有关。u 5.45.4、微粒污染：、微粒污染：微粒超标是经常困扰输液生产质量的难题，微粒超标是经常困扰输液生产质量的难题，微粒超标的原因较多，有胶丝、胶屑、杂质、控制悬浮物、纤微粒超标的原因较多，有胶丝、胶屑、杂质、控制悬浮物、纤维、毛边等，维、毛边等，按形成原因分为内源性微粒污染、外源性污染、按形成原因分为内源性微粒污染、外源性污染、摩擦产生的微粒污染和生物微粒污染四方面摩擦产生的微粒污染和生物微粒污染四方面。药包材对药品质量的影响药包材对药品质量的影响u5.55.5、ATR法红外鉴别法鉴别胶塞质量均一的优势法红外鉴别法鉴别胶塞质量均一的优势 采取包装材料红外光谱测定法采取包装材料红外光谱测

45、定法(YBB00262004)(YBB00262004)第四法第四法 测定测定,即衰减全反射法即衰减全反射法(ATR法法),),可以可以初步判断初步判断：1 1、胶塞产品配方的改变胶塞产品配方的改变(可与第一次样品比较，每次比较可与第一次样品比较，每次比较)2 2、胶塞填充物的均一性；胶塞填充物的均一性；3 3、胶塞添加剂的纯度。胶塞添加剂的纯度。药包材对药品质量的影响药包材对药品质量的影响丁基胶塞特征丁基胶塞特征甲基亚甲基甲基亚甲基伸缩振动伸缩振动辅料辅料丁基橡胶塞红外光谱图（丁基橡胶塞红外光谱图（ATR法法)亚甲基弯曲振动亚甲基弯曲振动甲基弯曲振动甲基弯曲振动（偶合双峰）（偶合双峰）聚异戊

46、二烯链段聚异戊二烯链段红外图谱鉴别红外图谱鉴别红外图谱鉴别红外图谱鉴别相同批次相同批次1010个橡胶塞的红外图谱（个橡胶塞的红外图谱（ATR）4000.03600320028002400200018001600140012001000800600.064.1666870727476788082848688909294969899.9cm-1%T 丁基橡胶特征峰丁基橡胶特征峰（1467cm-1）Si-O振动峰（振动峰（10851076cm-1）可变区域可变区域红外图谱鉴别红外图谱鉴别同批次同批次10个不同橡胶塞红外图谱（个不同橡胶塞红外图谱（ATR）（丁基橡胶特征峰（丁基橡胶特征峰1467cm-

47、1，误差为，误差为0.4cm-1）1482.914801475147014651460145514501445.874.2474.575.075.576.076.577.077.578.078.578.84cm-1%T 1467.461466.891466.801466.761467.161466.691467.161467.861467.061467.016，胶塞与药物相容性试验，胶塞与药物相容性试验u中检所将部分中检所将部分20092009年检验的药用卤化丁基橡胶塞年检验的药用卤化丁基橡胶塞与与头孢曲松钠、头孢唑啉钠头孢曲松钠、头孢唑啉钠进行混合倒置放置在一定温进行混合倒置放置在一定温度、

48、一定时间后，分别测定两种药物的溶液澄清度，度、一定时间后，分别测定两种药物的溶液澄清度，发现与不同生产企业胶塞接触的药物的溶液澄清度存发现与不同生产企业胶塞接触的药物的溶液澄清度存在很大差异在很大差异，而且浑浊程度随着放置温度的升高以及，而且浑浊程度随着放置温度的升高以及放置时间的加长而增加。放置时间的加长而增加。药包材对药品质量的影响药包材对药品质量的影响范围范围 全国药用胶塞生产厂家全国药用胶塞生产厂家2626家共家共102102个品种。个品种。方式方式 从生产企业自检合格入库的样品中随机抽样。从生产企业自检合格入库的样品中随机抽样。规格规格注射用无菌粉末用注射用无菌粉末用的卤化丁基胶塞规

49、格为的卤化丁基胶塞规格为2020（冠部直（冠部直径，径，mmmm）。）。注射液用卤化丁基胶塞注射液用卤化丁基胶塞规格为规格为2626(冠部直径，冠部直径，mm)mm)。特点：特点：只从胶塞生产企业中取样只从胶塞生产企业中取样。检验样品基本信息检验样品基本信息检验标准检验标准此次检验用标准此次检验用标准 YBBYBB标准：标准：YBB00042005 YBB00042005 注射液用卤化丁基橡胶塞注射液用卤化丁基橡胶塞 YBB00052005 YBB00052005 注射用无菌粉末用卤化丁基橡胶塞注射用无菌粉末用卤化丁基橡胶塞 企业注册标准企业注册标准检验标准检验标准检验项目检验项目检验项目检验

50、项目外观外观化学性能（化学性能（1）澄清度与颜色）澄清度与颜色 （2）pH变化值变化值 （3）紫外吸收度）紫外吸收度 （4）不挥发物）不挥发物 （5）易氧化物）易氧化物 （6）重金属）重金属 （7）铵离子）铵离子 （8）锌离子）锌离子 （9）电导率）电导率 生物项目：急毒生物项目：急毒 热原热原 溶血溶血 (共共23项目项目)鉴别（鉴别（1）化学鉴别）化学鉴别 （2）红外鉴别）红外鉴别穿刺力穿刺力穿刺落屑穿刺落屑胶塞与容器密合性、自密封胶塞与容器密合性、自密封性（性（YBB00052005)胶塞与容器的保持性胶塞与容器的保持性（YBB00042005)不溶性微粒不溶性微粒 易挥发性硫化物易挥发