药物工艺路线的评价与选择.课件.ppt

1、（一）理想工艺路线的特点：（一）理想工艺路线的特点：l化学合成途径简洁，即原辅材料转化为药物的路线要化学合成途径简洁，即原辅材料转化为药物的路线要简短；简短；l所需的原辅材料品种少且易得，并有足够数量的供应；所需的原辅材料品种少且易得，并有足够数量的供应；l中间体容易提纯，质量符合要求，最好是多步反应连中间体容易提纯，质量符合要求，最好是多步反应连续操作；续操作；第三章第三章 药物合成工艺路线的评价药物合成工艺路线的评价 与选择与选择 一、药物合成工艺路线的评价标准一、药物合成工艺路线的评价标准 第1页，共84页。l反应在易于控制的条件下进行，如安全、无毒；反应在易于控制的条件下进行，如安全、

2、无毒；l设备条件要求不苛刻；设备条件要求不苛刻；l“三废三废”少且易于治理；少且易于治理；l操作简便，经分离、纯化易达到药用标准；操作简便，经分离、纯化易达到药用标准；l收率最佳、成本最低、经济效益最好。收率最佳、成本最低、经济效益最好。（二）实例分析：（二）实例分析：l非甾体抗炎镇痛药布洛芬（非甾体抗炎镇痛药布洛芬（2-2）的合成工艺路线，按）的合成工艺路线，按照原料不同可归纳为照原料不同可归纳为5类类27条。条。第2页，共84页。（1）以）以4-异丁基苯乙酮为原料的合成路线有异丁基苯乙酮为原料的合成路线有11条：条：第3条路线 第3条路线 路线-3:Darzens反应第3页，共84页。（1

3、）以）以4-异丁基苯乙酮为原料的合成路线有异丁基苯乙酮为原料的合成路线有11条：条：路线-7:绿色路线路线-10:简便第4页，共84页。（2）以异丁基苯为原料直接形成）以异丁基苯为原料直接形成C-C键，共有键，共有7条路线条路线：第5页，共84页。（3）以）以4-异丁基苯丙酮的异丁基苯丙酮的3条路线，需特殊试剂：条路线，需特殊试剂：第6页，共84页。（4）以）以4-溴代异丁基苯为原料需特殊设备或试剂：溴代异丁基苯为原料需特殊设备或试剂：第7页，共84页。（5）以）以4-异丁基苯甲醛和异丁基苯甲醛和4-异丁基甲苯为原异丁基甲苯为原 料料：l六种原料中，异丁基苯为基本原料，其它六种原料中，异丁基苯

4、为基本原料，其它5 5个化合物都是以个化合物都是以它为原料合成的。它为原料合成的。l从原料来源和化学反应来衡量和选择工艺路线，以异丁基从原料来源和化学反应来衡量和选择工艺路线，以异丁基苯直接形成碳苯直接形成碳-碳键的第碳键的第3 3条路线最为简洁。条路线最为简洁。l从原辅材料、产率、设备条件等诸因素衡量，以从原辅材料、产率、设备条件等诸因素衡量，以4-4-异丁基异丁基苯乙酮为原料的第苯乙酮为原料的第3 3条路线被确认为工业化路线。条路线被确认为工业化路线。l总之，在评价和选择药物工艺路线时，尤其要注重化学反总之，在评价和选择药物工艺路线时，尤其要注重化学反应类型的选择、合成步骤和总收率以及原辅

5、材料供应等问应类型的选择、合成步骤和总收率以及原辅材料供应等问题。题。第8页，共84页。l通过文献调研可以找到关于一个药物的多条合成路线，通过文献调研可以找到关于一个药物的多条合成路线，它们各有特点。至于哪条路线可以发展成为适于工业生它们各有特点。至于哪条路线可以发展成为适于工业生产的工艺路线，则必须通过深入细致的综合比较和论证，产的工艺路线，则必须通过深入细致的综合比较和论证，选择出最为合理的合成路线，并制定出具体的实验室工选择出最为合理的合成路线，并制定出具体的实验室工艺研究方案。艺研究方案。l当然如果未能找到现成的合成路线或虽有但不够理想时，当然如果未能找到现成的合成路线或虽有但不够理想

6、时，则可参照上一节所述的原则和方法进行设计。则可参照上一节所述的原则和方法进行设计。l在综合药物合成领域大量实验数据的基础上，归纳总在综合药物合成领域大量实验数据的基础上，归纳总结出评价合成路线的基本原则，对于合成路线的评价结出评价合成路线的基本原则，对于合成路线的评价与选择有一定的指导意义。与选择有一定的指导意义。二、药物合成工艺路线的选择二、药物合成工艺路线的选择 第9页，共84页。（一）化学反应类型的选择（一）化学反应类型的选择：l在化学合成药物的工艺研究中常常遇到多条不同的合成路在化学合成药物的工艺研究中常常遇到多条不同的合成路线，而每条合成路线中又由不同的化学反应组成，因此首线，而每

7、条合成路线中又由不同的化学反应组成，因此首先要了解化学反应的类型。先要了解化学反应的类型。l例如向芳环上引入醛基（或称芳环甲酰化），下列化学反例如向芳环上引入醛基（或称芳环甲酰化），下列化学反应可能被采用：应可能被采用：（1）Gattermann 反应反应（2）Gattermann-Koch反应反应 第10页，共84页。（3）Friedel-Crafts反应反应 甲酰氯为酰化剂，在三氟化硼甲酰氯为酰化剂，在三氟化硼催化下向苯环上引入醛基，收率在催化下向苯环上引入醛基，收率在50-78%之间。之间。（4）二氯甲基醚类作甲酰化试剂，进行）二氯甲基醚类作甲酰化试剂，进行Friedel-Crafts反

8、应，反应，收率约在收率约在60%左右。左右。（5）Vilsmeier反应，收率反应，收率70%80%。第11页，共84页。（6）应用三氯乙醛在苯酚的对位上引入醛基，收率仅）应用三氯乙醛在苯酚的对位上引入醛基，收率仅30%35%；这是由于所得产物对羟基苯甲醛本身易聚合的；这是由于所得产物对羟基苯甲醛本身易聚合的缘故。缘故。（7）应用）应用Duff反应在酚类化合物的苯环上引入醛基。甲反应在酚类化合物的苯环上引入醛基。甲酰化发生在羟基的邻位或对位。酰化发生在羟基的邻位或对位。第12页，共84页。l在含有不同取代基的苯环上引入相同的官能团，可有在含有不同取代基的苯环上引入相同的官能团，可有不同的取代方

9、式；相同的取代苯类化合物引入同一个不同的取代方式；相同的取代苯类化合物引入同一个官能团也可有不同的方法。官能团也可有不同的方法。l同时上述实例还可能存在两种不同的反应类型，即同时上述实例还可能存在两种不同的反应类型，即“平顶平顶型型”反应和反应和“尖顶型尖顶型”反应。反应。l对于尖顶型反应来说，反应条件要求苛刻，稍有变化就会使对于尖顶型反应来说，反应条件要求苛刻，稍有变化就会使收率下降，副反应增多；尖顶型反应往往与安全生产技术、收率下降，副反应增多；尖顶型反应往往与安全生产技术、“三废三废”防治、设备条件等密切相关。防治、设备条件等密切相关。第13页，共84页。l如上述例（如上述例（6），应用

10、三氯乙醛在苯酚上引入醛基，反应时），应用三氯乙醛在苯酚上引入醛基，反应时间需间需20 h以上，副反应多、收率低、产品又易聚合，生成大以上，副反应多、收率低、产品又易聚合，生成大量树脂状物，增加后处理的难度。工业生产倾向采用量树脂状物，增加后处理的难度。工业生产倾向采用“平平顶型顶型”类型反应，工艺操作条件要求不甚严格，稍有差异类型反应，工艺操作条件要求不甚严格，稍有差异也不至于严重影响产品质量和收率，可减轻操作人员的劳也不至于严重影响产品质量和收率，可减轻操作人员的劳动强度。动强度。l例（例（7）应用）应用Duff反应合成香兰醛，这是工业生产香反应合成香兰醛，这是工业生产香兰醛的方法之一，反应

11、条件易于控制，这是一个兰醛的方法之一，反应条件易于控制，这是一个“平顶型平顶型”反应的例子。反应的例子。第14页，共84页。l因此，在初步确定合成路线和制定实验室工艺研究方案时，因此，在初步确定合成路线和制定实验室工艺研究方案时，还必须作必要的实际考察，有时还需要设计极端性或破坏还必须作必要的实际考察，有时还需要设计极端性或破坏性实验，以阐明化学反应类型到底属于性实验，以阐明化学反应类型到底属于“平顶型平顶型”还是属还是属于于“尖顶型尖顶型”，为工艺设备设计积累必要的实验数据。，为工艺设备设计积累必要的实验数据。l当然这个原则不是一成不变的，对于当然这个原则不是一成不变的，对于“尖顶型尖顶型”

12、反应，在反应，在工业生产上可通过精密自动控制予以实现。例（工业生产上可通过精密自动控制予以实现。例（2）Gattermann-Koch反应，属反应，属“尖顶型尖顶型”反应类型，且应用反应类型，且应用剧毒原料，设备要求也高；但原料低廉，收率尚好，又可剧毒原料，设备要求也高；但原料低廉，收率尚好，又可以实现生产过程的自动控制，已为工业生产所采用。以实现生产过程的自动控制，已为工业生产所采用。l氯霉素的生产工艺中，对硝基乙苯催化氧化制备对氯霉素的生产工艺中，对硝基乙苯催化氧化制备对硝基苯乙酮的反应也属于硝基苯乙酮的反应也属于“尖顶型尖顶型”反应，也已成反应，也已成功地用于工业生产。功地用于工业生产。

13、第15页，共84页。（二）合成步骤和总收率（二）合成步骤和总收率：l理想的药物合成工艺路线应具备合成步骤少，操作简便，理想的药物合成工艺路线应具备合成步骤少，操作简便，设备要求低，各步收率较高等特点。了解反应步骤数量和设备要求低，各步收率较高等特点。了解反应步骤数量和计算反应总收率是衡量不同合成路线效率的最直接的方法。计算反应总收率是衡量不同合成路线效率的最直接的方法。这里有这里有“直线方式直线方式”和和“汇聚方式汇聚方式”两种主要的装配方式。两种主要的装配方式。l在在“直线方式直线方式”（linear synthesis 或或 sequential approach）中，一个由中，一个由A、

14、B、C、J等单元组成的产物，从等单元组成的产物，从A单单元开始，然后加上元开始，然后加上B，在所得的产物，在所得的产物A-B上再加上上再加上C，如，如此下去，直到完成。此下去，直到完成。第16页，共84页。l由于化学反应的各步收率很少能达到理论收率由于化学反应的各步收率很少能达到理论收率100%，总，总收率又是各步收率的连乘积，对于反应步骤多的直线方收率又是各步收率的连乘积，对于反应步骤多的直线方式，必然要求大量的起始原料式，必然要求大量的起始原料A。当。当A接上分子量相似的接上分子量相似的B得到产物得到产物A-B时，即使用重量收率表示虽有所增加，但时，即使用重量收率表示虽有所增加，但越到后来

15、，当越到后来，当A-B-C-D的分子量变得比要接上的的分子量变得比要接上的E、F、G大得多时，产品的重量收率也就将惊人地下降，致大得多时，产品的重量收率也就将惊人地下降，致使最终产品得量非常少。使最终产品得量非常少。l另一方面，在直线方式装配中，随着每一个单元的加入，另一方面，在直线方式装配中，随着每一个单元的加入，产物产物AJ将会变得愈来愈珍贵。将会变得愈来愈珍贵。l因此，通常倾向于采用另一种装配方式即因此，通常倾向于采用另一种装配方式即“汇聚方汇聚方式式”（convergent synthesis或或 parallel approach）。第17页，共84页。l先以直线方式分别构成先以直线

16、方式分别构成A-B-C，D-E-F，G-H-I-J等各个等各个单元，然后汇聚组装成所需产品。采用这一策略就有可单元，然后汇聚组装成所需产品。采用这一策略就有可能分别积累相当数量的能分别积累相当数量的A-B-C，D-E-F等等单元；当把重等等单元；当把重量大约相等的两个单元接起来时，可望获得良好收率。量大约相等的两个单元接起来时，可望获得良好收率。l汇聚方式组装的另一个优点是：即使偶然损失一个汇聚方式组装的另一个优点是：即使偶然损失一个批号的中间体，比如批号的中间体，比如A-B-C单元，也不至于对整个路单元，也不至于对整个路线造成灾难性损失。线造成灾难性损失。第18页，共84页。l在反应步骤数量

17、相同的情况下，宜将一个分子的两个大在反应步骤数量相同的情况下，宜将一个分子的两个大块分别组装；然后，尽可能在最后阶段将它们结合在一块分别组装；然后，尽可能在最后阶段将它们结合在一起，这种汇聚式的合成路线比直线式的合成路线有利得起，这种汇聚式的合成路线比直线式的合成路线有利得多。多。l同时把收率高的步骤放在最后，经济效益也最好。同时把收率高的步骤放在最后，经济效益也最好。l假定每步的收率都为假定每步的收率都为90%时的两种方式的总收率时的两种方式的总收率，经过，经过9步步直线式路线，总收率为直线式路线，总收率为(0.90)9 100%=38.74%。l 如采用如下的汇聚式路线仅有如采用如下的汇聚

18、式路线仅有5步连续反应，总收率为步连续反应，总收率为(0.90)5100%=59.05%。第19页，共84页。（三）原辅材料供应（三）原辅材料供应：l没有稳定的原辅材料供应就不能组织正常的生产。因此，选没有稳定的原辅材料供应就不能组织正常的生产。因此，选择工艺路线，首先应了解每一条合成路线所用的各种原辅材择工艺路线，首先应了解每一条合成路线所用的各种原辅材料的来源、规格和供应情况，其基本要求是利用率高、价廉料的来源、规格和供应情况，其基本要求是利用率高、价廉易得。易得。l所谓利用率，包括化学结构中骨架和官能团的利用程所谓利用率，包括化学结构中骨架和官能团的利用程度；与原辅材料的化学结构、性质以

19、及所进行的反应度；与原辅材料的化学结构、性质以及所进行的反应有关。为此，必须对不同合成路线所需的原料和试剂有关。为此，必须对不同合成路线所需的原料和试剂作全面地了解，包括理化性质、相类似反应的收率、作全面地了解，包括理化性质、相类似反应的收率、操作难易以及市场来源和价格等。操作难易以及市场来源和价格等。l有些原辅材料一时得不到供应，则需要考虑自行生产，有些原辅材料一时得不到供应，则需要考虑自行生产，同时要考虑到原辅材料的质量规格、贮存和运输等。同时要考虑到原辅材料的质量规格、贮存和运输等。第20页，共84页。l对于准备选用的合成路线，应根据已找到的操作方法，对于准备选用的合成路线，应根据已找到

20、的操作方法，列出各种原辅材料的名称、规格、单价，算出单耗（生列出各种原辅材料的名称、规格、单价，算出单耗（生产产1kg产品所需各种原料的数量），进而算出所需各种产品所需各种原料的数量），进而算出所需各种原辅材料的成本和原辅材料的总成本，以便比较。原辅材料的成本和原辅材料的总成本，以便比较。l例如甲氧苄啶（例如甲氧苄啶（trimethoprim）的重要中间体）的重要中间体3,4,5-三甲三甲氧基苯甲醛，按其原辅材料供应可有两种方案。氧基苯甲醛，按其原辅材料供应可有两种方案。（1）以鞣酸为原料）以鞣酸为原料 鞣酸（单宁酸，鞣酸（单宁酸，tannic acid）是中药五倍）是中药五倍子的主要成分，五

21、倍子为倍蚜科昆虫角倍蚜或倍蛋蚜在其寄子的主要成分，五倍子为倍蚜科昆虫角倍蚜或倍蛋蚜在其寄生的盐肤木、青麸杨或红麸杨等树上形成的虫瘿。在我国原生的盐肤木、青麸杨或红麸杨等树上形成的虫瘿。在我国原料来源充足，制备简便，价格便宜。料来源充足，制备简便，价格便宜。第21页，共84页。鞣酸制备鞣酸制备3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的收率可达三甲氧基苯甲酸甲酯的收率可达95%以以上。由它经上。由它经3,4,5-三甲氧基苯甲酰肼还原得到产物，收三甲氧基苯甲酰肼还原得到产物，收率率76%。(2-111)(2-110)(2-109)R=OOOHOHOHOHHOO2.K3Fe(CN)61.H2NNH2.H2OCH

22、OOCH3OCH3CH3OCOOCH3OCH3OCH3CH3OMe2SO4/NaOHOCH2ORHORHHORORHHOR第22页，共84页。（2）以香兰醛为原料。香兰醛的来源有天然和合成两）以香兰醛为原料。香兰醛的来源有天然和合成两条途径。天然来源系从木材造纸废液中回收木质素水条途径。天然来源系从木材造纸废液中回收木质素水解产物解产物木质磺酸钠，经氧化可得（木质磺酸钠，经氧化可得（2-112）。木）。木质磺酸钠是个资源丰富、价格便宜的原料，值得在化质磺酸钠是个资源丰富、价格便宜的原料，值得在化学制药工业中加以利用。学制药工业中加以利用。（2-112）的另一个来源途径是化学合成，以邻氨基苯甲醚

23、）的另一个来源途径是化学合成，以邻氨基苯甲醚为原料，经愈创木酚（为原料，经愈创木酚（2-113）得到（）得到（2-112）。香兰醛）。香兰醛（2-112）经溴代、水解可得）经溴代、水解可得5-羟基香兰醛（羟基香兰醛（2-114），甲），甲基化得到基化得到3,4,5-三甲氧基苯甲醛（三甲氧基苯甲醛（2-109）。溴化、水解和）。溴化、水解和甲基化三步反应的收率分别为甲基化三步反应的收率分别为99.4%、83.3%和和90%，总，总收率为收率为74.5%。这是一条反应步骤最短，收率高的合成路。这是一条反应步骤最短，收率高的合成路线。线。第23页，共84页。第24页，共84页。第25页，共84页。第

24、26页，共84页。第27页，共84页。(2-131)+ClSOClSOClSOClNa2S2NaNO2/HClCOOHSSHOOCCOOHN2+.Cl-SOClCOOHNH2第28页，共84页。COOHNH2SOClCOOHN2+.Cl-NaNO2/HCl(2-131)HSClCOOHSClH2SO4SClNCH3CH3(2-130)第29页，共84页。第30页，共84页。第31页，共84页。第32页，共84页。/ZnCl2OHHOOCOHHOOHHOOHODMF/POCl3NH2HOOCNO2HOOCNO2NCCNHNO3/H2SO4NaOH/H2OFe/HCl1.NaNO2/H2SO42.

25、H2SO4OHOOHO(2-132)第33页，共84页。第34页，共84页。第35页，共84页。第36页，共84页。第37页，共84页。第38页，共84页。第39页，共84页。第40页，共84页。第41页，共84页。(2-115)(2-118)(2-117)(2-116)OORC2H5OH/HClONH3CH5C2OH3CNOC2H5OCHOHH3CNH2.HClOC2H5OH3CCOOHNH2HCONH2P2O5/CHCl3(R=H,i-C3H7,n-C3H7)NOOROEtOH3CNOORHOH3CNCH2OHCH2OHH3CHO第42页，共84页。第43页，共84页。(2-121)(2-

26、119)(2-117)C2H5OH/HClONH3CH5C2OCO2C2H5H3CNH2.HClOC2H5OH3CCOOHNH2POCl3/Et3NCOOHCOOHCOOC2H5COOC2H5NHOC2H5OOOOC2H5H3CNa2CO3ONH3CH5C2OCOOH(2-120)+ONH3CH5C2O第44页，共84页。第45页，共84页。第46页，共84页。(2-135)O +C2H5OHOOH2C5OOHOOH2C5OClOOSOCl2(2-135)(2-134):OC2H5OOR=CH3CH3CH3HOOHCH3OOOOOHCH3CH3CH3ONMe2CH3ROOCH3OHCH3OCH

27、3OCH3CH3CH3HOOHCH3OOOOOHCH3CH3CH3ONMe2CH3HOOCH3OHCH3OCH3O第47页，共84页。第48页，共84页。(2-141)(2-140)(2-138)(2-137)(2-139)/NNH2(CH3)2SO4Na/EtOHClCH2CO2C2H5/DMFNaHCO3HCl/NH3.H2OCl2/SO2/CuSO4NaNO2/H2SO4NaOCl/CH3OHNH3.H2O/NaOHSNOHCO2EtOOCH3SNOOOOC2H5OSN-.Na+.2 H2OOOOSNHOOOSN-.NH4+OOOSNHOHCO2EtOOSNCH3OHNNOHOO(2-1

28、36)SO2ClOCH3OSO2HOCH3ON2+.HSO4-OCH3OCO2CH3NH2COONaCONH2OOO甲苯二甲苯甲苯第49页，共84页。第50页，共84页。第51页，共84页。第52页，共84页。第53页，共84页。第54页，共84页。OOOOOOOOOOOOOOOOOO二苯 基18冠618冠6二环 已 基18冠6第55页，共84页。SSSOOOROOOROOORSOOORSOOORSOOOR第56页，共84页。第57页，共84页。Na+Y-+Q+X-水相 Q+Y-+RX Q+X-+RY 有机相 第58页，共84页。NaY X 水相Q+Y-+RX Q+X-+RY 有机相第59页，

29、共84页。第60页，共84页。第61页，共84页。第62页，共84页。第63页，共84页。CH2COOHCHCOOCH3CH3(CH3)2SO4,KOH/TEBAC第64页，共84页。第65页，共84页。CH2CNCOOCH3C3H7CC3H7CNCOOCH31-溴丙烷，碳酸 钾，季 铵 盐90第66页，共84页。CH2COCHCOOCH3RCH3COCH2COOCH3RXTBABR=-CH3-C2H5i-C3H7n-C4H9X=I+收 率 80847090第67页，共84页。1.2.O1.2.O烷基化反应烷基化反应第68页，共84页。ROH+(CH3)2SO4TBAI,50%NaOHROCH

30、3Na+(CH2OSO3)-H2O+第69页，共84页。OHClCH2CHCH2OOCH2CHCH2OOCH2CHCH2NHC3H7OH+i-C3H7NH2HCl第70页，共84页。OOHOAcOAcOAcCH2OAcOOAcOAcOAcCH2OAcBrOHCHOOOAcOAcOAcCH2OAcOCHOOOHOHOHCH2OHOCH2OHP,BrNaOH,丙酮 PTCKBH4CCH3ONa/CH3OH第71页，共84页。第72页，共84页。NNNNNaOOCH3CH3Br(CH2)4COCH3NNNNCH3CO(CH2)4OOCH3CH3+TEBA/甲 苯第73页，共84页。NHOHCH3NN

31、HClCH2NHNNOHCH3CH2+PTC第74页，共84页。NH2R1OX2NHRR1OX2NR2R1OX2+第75页，共84页。NHHNHROOCH3OCHCOOBu(t)BrNHNHROOHOMeCOOHNOHONH2HHOOCTEBA,KOH+R=第76页，共84页。应用季铵盐类相转移催化剂于吩噻类药物制备，也应用季铵盐类相转移催化剂于吩噻类药物制备，也取得了很好的效果。取得了很好的效果。Cl(CH2)3NNCH2CH2OHSNHCF3CH2CH2CH2NNCH2CH2OHSNCF3+DMF,NaOH第77页，共84页。第78页，共84页。二氯卡宾的生成及其反应CHCl3NaOHN+

32、N+N+N+ClClCCl3-Na+CCl3-Na+Cl-+CCl3-Cl-CCl3-+NaCl:CCl2+:CCl2+orgwwH2Oorgorgorg第79页，共84页。CHOCHCOOHOHCHCl3,TEBA,50%NaOH75%第80页，共84页。OOCH2COCH3OOCH2CH3NH2CONH2OOCH2CH3NH2COOHCHCl3,NH3,TEBA,CH2Cl2+第81页，共84页。氧化反应和还原反应氧化反应和还原反应第82页，共84页。CH3(CH2)7CH=CH2KMnO4CH3(CH2)6CH2COOHC6H6/水，TOMAC4045+第83页，共84页。OOCHOOOCOOHPTC,C6H6/H2O相转移催化用于还原反应有很大的局限性。第84页，共84页。