药物化学学习培训课件.ppt

1、第四十七讲第十章第十章 利尿药及合成降血糖药物利尿药及合成降血糖药物Diuretics and Synthetic Hypoglycemic Drugs 第一节第一节 口服降血糖药口服降血糖药 糖尿病是由于不同病因引起胰岛素糖尿病是由于不同病因引起胰岛素分泌不足或作用减低，导致碳水化合分泌不足或作用减低，导致碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢异常，以慢性物、脂肪及蛋白质代谢异常，以慢性高血糖为主要表现，并伴有血脂、心高血糖为主要表现，并伴有血脂、心血管、神经、皮肤及眼睛等多系统的血管、神经、皮肤及眼睛等多系统的慢性病变的一组综合征。慢性病变的一组综合征。胰岛素绝对不足的胰岛素绝对不足的1型糖尿病型糖

2、尿病 胰岛素相对不足的胰岛素相对不足的2型糖尿病型糖尿病 治疗治疗1型糖尿病主要采取胰岛素补充疗法。型糖尿病主要采取胰岛素补充疗法。约约90%以上的糖尿病人属以上的糖尿病人属2型糖尿病，口服降糖型糖尿病，口服降糖药是主要的治疗手段。药是主要的治疗手段。糖尿病的分类糖尿病的分类口服降血糖药的分类口服降血糖药的分类1、促胰岛素分泌剂：磺酰脲类、促胰岛素分泌剂：磺酰脲类 2、增加外周葡萄糖利用的药物：双胍类、增加外周葡萄糖利用的药物：双胍类3、胰岛素分泌模式调节剂：苯丙氨酸类、胰岛素分泌模式调节剂：苯丙氨酸类4、胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类、胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类5、减少肠道吸收葡萄糖的药物：、减

3、少肠道吸收葡萄糖的药物：-葡萄糖苷葡萄糖苷 酶抑制剂类酶抑制剂类6、以及改善糖尿病并发症的药物、以及改善糖尿病并发症的药物NHHOOHOOHOHOOOHOHOHOHOOHOOHOHHOOH阿卡波糖acarboseNOHOHHOHOOH米格列醇miglitol伏格列波糖vogliboseHOOHOHHONHOHOHHO 食物中的碳水化合物和多糖须经消化，转化为葡食物中的碳水化合物和多糖须经消化，转化为葡萄糖才能由小肠吸收。而萄糖才能由小肠吸收。而-葡萄糖苷酶抑制剂通葡萄糖苷酶抑制剂通过抑制小肠刷状缘上各种过抑制小肠刷状缘上各种-葡萄糖苷酶，减慢淀葡萄糖苷酶，减慢淀粉类分解为麦芽糖并进而分解为葡萄

4、糖的速度，粉类分解为麦芽糖并进而分解为葡萄糖的速度，以及蔗糖分解为葡萄糖的速度，减缓了糖的吸收，以及蔗糖分解为葡萄糖的速度，减缓了糖的吸收，降低餐后血糖，降低餐后血糖，但并不增加胰岛素分泌。此类降但并不增加胰岛素分泌。此类降糖药对糖药对1型和型和2型糖尿病均有效。型糖尿病均有效。甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲 TolbutamideSNHNHOOO 4-甲基甲基-N-(丁氨基丁氨基)羰基羰基苯磺酰胺苯磺酰胺 1、甲苯磺丁脲含磺酰脲结构，具有酸性，可溶甲苯磺丁脲含磺酰脲结构，具有酸性，可溶于氢氧化钠溶液。于氢氧化钠溶液。SNHNHO OONaOHSNNHO OONa+H2O理化性质理化性质2、甲苯磺丁脲结

5、构中脲部分不稳定，在酸、甲苯磺丁脲结构中脲部分不稳定，在酸性溶液中受热易水解。此性质可被用于甲性溶液中受热易水解。此性质可被用于甲苯磺丁脲的鉴定。如在硫酸溶液中加热回苯磺丁脲的鉴定。如在硫酸溶液中加热回流，水解析出对甲苯磺酰胺沉淀，用水重流，水解析出对甲苯磺酰胺沉淀，用水重结晶后结晶后mp.约为约为138。滤液中的硫酸正丁。滤液中的硫酸正丁胺用氢氧化钠溶液加热中和，即产生正丁胺用氢氧化钠溶液加热中和，即产生正丁胺的臭味。胺的臭味。理化性质理化性质SNHNHO OONaOHSNH2O O+H2OH2SO4H2N .H2SO4+CO2H2N 甲苯磺丁脲可由正丁醇氯化、胺化、成盐甲苯磺丁脲可由正丁醇

6、氯化、胺化、成盐后，与对甲苯磺酰脲缩合来制备。后，与对甲苯磺酰脲缩合来制备。SNHNHO OOH2N .1/2H2SO4HOH2NClHClNH3,C2H5OHCH3SO2NHCONH2H2SO4,CH3C6H5合成路线合成路线 磺酰脲类的降糖作用机制磺酰脲类的降糖作用机制刺激胰岛素分泌，减少肝脏对胰岛素的清除；刺激胰岛素分泌，减少肝脏对胰岛素的清除；改善外周组织胰岛素敏感性，增加胰岛素受体数量和改善外周组织胰岛素敏感性，增加胰岛素受体数量和增强胰岛素与受体结合；增强胰岛素与受体结合；增加肌肉细胞内葡萄糖的运转和糖原合成酶活性，减增加肌肉细胞内葡萄糖的运转和糖原合成酶活性，减少肝糖产生。少肝糖

7、产生。甲苯磺丁脲降糖作用较弱但安全有效，甲苯磺丁脲降糖作用较弱但安全有效，用于治疗轻中度用于治疗轻中度2型糖尿病，尤其是老型糖尿病，尤其是老年糖尿病人；注射剂用于诊断胰岛素瘤。年糖尿病人；注射剂用于诊断胰岛素瘤。临床用途临床用途 1942年，在使用磺胺类药物时发现低血糖副年，在使用磺胺类药物时发现低血糖副作用。作用。1955年，第一个磺酰脲类降糖药氨磺丁脲问年，第一个磺酰脲类降糖药氨磺丁脲问世。随之兴起了第一代口服磺酰脲类降糖世。随之兴起了第一代口服磺酰脲类降糖药。药。磺酰脲类口服降糖药发展史磺酰脲类口服降糖药发展史 磺酰脲类口服降糖药具有苯磺酰脲的基本结构，磺酰脲类口服降糖药具有苯磺酰脲的基

8、本结构，不同药物的苯环及脲基末端带有不同取代基。不同药物的苯环及脲基末端带有不同取代基。SNHNHNO OOClSNHNHO OOSNHNHO OOO 上世纪上世纪70年代，开发出第二代口服磺年代，开发出第二代口服磺酰脲类降糖药。酰脲类降糖药。SNHNHO OONHOClOSNHNHNO OO格列本脲格列本脲glibenclamide格列齐特格列齐特gliclazide 80 80年代，开发出第三代口服磺酰脲类年代，开发出第三代口服磺酰脲类降糖药。降糖药。SNHNHO OONHONO格列美脲格列美脲glimepiride格列本脲格列本脲 GlibenclamideCIONHSNHNHOOOON

9、 N-2-4-(-2-4-(环己氨基环己氨基)羰基羰基 氨基氨基 磺酰基磺酰基 苯基苯基 乙基乙基-2-2-甲氧基甲氧基-5-5-氯苯甲酰胺氯苯甲酰胺 第二代药物总体上比第一代吸收更快，第二代药物总体上比第一代吸收更快，血浆蛋白结合率更高，作用更强，毒性更血浆蛋白结合率更高，作用更强，毒性更低。如格列本脲的降糖作用相当于同等剂低。如格列本脲的降糖作用相当于同等剂量甲苯磺丁脲的量甲苯磺丁脲的200倍，属于强效降糖药，倍，属于强效降糖药，用于中、重度用于中、重度2型糖尿病人。型糖尿病人。临床用途临床用途盐酸二甲双胍盐酸二甲双胍Metformin HydrochlorideH2NHNNNHNHHCI

10、1,1-二甲基双胍盐酸盐二甲基双胍盐酸盐1、二甲双胍具强碱性，盐酸盐近中性。、二甲双胍具强碱性，盐酸盐近中性。2、显氯化物的鉴别反应。显氯化物的鉴别反应。3、与与10亚硝基铁氰化钠溶液亚硝基铁氰化钠溶液-铁氰化钾试铁氰化钾试液液-10NaOH溶液，溶液，3min内呈红色。内呈红色。理化性质理化性质双胍类的降糖机制双胍类的降糖机制 增加葡萄糖的无氧酵解和利用，增加骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖增加葡萄糖的无氧酵解和利用，增加骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖氧化和代谢，减少肠道对葡萄糖的吸收，有利于降低餐后血糖；氧化和代谢，减少肠道对葡萄糖的吸收，有利于降低餐后血糖；同时能抑制肝糖的产生和输出，有利于控制空腹血

11、糖。同时能抑制肝糖的产生和输出，有利于控制空腹血糖。并能改善外周组织胰岛素与其受体的结合和受体后作用，改善胰并能改善外周组织胰岛素与其受体的结合和受体后作用，改善胰岛素抵抗。岛素抵抗。二甲双胍二甲双胍为抗高血糖药，对正常人无降糖作为抗高血糖药，对正常人无降糖作用。用。二甲双胍二甲双胍还具有降低血脂、血压，控制体重还具有降低血脂、血压，控制体重的作用，成为肥胖伴胰岛素抵抗的的作用，成为肥胖伴胰岛素抵抗的2 2型糖尿病人型糖尿病人的首选药。近来，的首选药。近来，二甲双胍二甲双胍还用于多囊卵巢综合还用于多囊卵巢综合征和非酒精性脂肪肝的治疗。征和非酒精性脂肪肝的治疗。临床用途临床用途第四十八讲主讲教师

12、：刘银燕学时：56第二节第二节 利尿药利尿药 利尿药是作用于肾脏，增加电解质利尿药是作用于肾脏，增加电解质和水的排出，使尿量增加的药物。和水的排出，使尿量增加的药物。利尿药分类利尿药分类1、按结构分类、按结构分类2、按作用强弱分类、按作用强弱分类3、按对尿钾的影响分类、按对尿钾的影响分类按结构分类：按结构分类：1、多羟基化合物：甘露醇、多羟基化合物：甘露醇 Mannitol2、有机汞类：汞撒利有机汞类：汞撒利 Mersalyl 3、磺酰胺类：呋塞米磺酰胺类：呋塞米 Furosemide 4、含氮杂环类：氨苯蝶啶含氮杂环类：氨苯蝶啶 Triamterene5、,-不饱和酮类：依他尼酸不饱和酮类：

13、依他尼酸 Etacrynic Acid6、抗激素类：螺内酯抗激素类：螺内酯 Spironrlactone按作用强弱分类：按作用强弱分类：高效利尿药：高效利尿药：呋塞米呋塞米 Furosemide 依他尼酸依他尼酸 Etacrynic Acid 中效利尿药：氢氯噻嗪中效利尿药：氢氯噻嗪 Hydrochlorothiazide 低效利尿药：乙酰唑胺低效利尿药：乙酰唑胺 Acetazolamide 螺内酯螺内酯 Spironrlactone 氨苯蝶啶氨苯蝶啶 Triamterene按对尿钾的影响分类：按对尿钾的影响分类：排钾利尿药：呋塞米排钾利尿药：呋塞米 Furosemide 氢氯噻嗪氢氯噻嗪 H

14、ydrochlorothiazide 乙酰唑胺乙酰唑胺 Acetazolamide 留钾利尿药：螺内酯留钾利尿药：螺内酯 Spironrlactone 氨苯蝶啶氨苯蝶啶 Triamterene呋噻米呋噻米 FurosemideSH2NOOClOHONHO2-(2-呋喃甲基呋喃甲基)氨基氨基-5-(氨磺酰基氨磺酰基)-4-氯苯甲酸氯苯甲酸 理化性质理化性质1、显酸性，、显酸性，pKa=3.92、钠盐水溶液钠盐水溶液+CuSO4试液试液 绿色沉淀绿色沉淀3、醇溶液醇溶液+对二甲氨基苯甲醛对二甲氨基苯甲醛 红色红色 本品可用于急性左心衰、肺水肿、脑水肿、高本品可用于急性左心衰、肺水肿、脑水肿、高血压

15、及慢性肾功能不全等。血压及慢性肾功能不全等。临床用途临床用途磺酰胺类利尿药的发展史磺酰胺类利尿药的发展史H2NSNH2OOSNH2OOSH2NOONH2ClSH2NOONClOHOOH磺胺类药物4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺呋塞米1937年利尿作用年利尿作用 利尿作用明显增强利尿作用明显增强利尿活性最好利尿活性最好氢氯噻嗪氢氯噻嗪 Hydrochlorothiazide6-氯氯-3,4-二氢二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪苯并噻二嗪-7-磺酰磺酰胺胺-1,1-二氧化物二氧化物 SOOSOONHNHH2NCl1、显酸性，溶于、显酸性，溶于NaOH、氨、氨水等碱水溶液。水等碱水溶液。2、固

16、体稳定。、固体稳定。3、水溶液易水解开环，生成、水溶液易水解开环，生成芳伯氨基，可发生重氮化芳伯氨基，可发生重氮化偶合反应而显色。偶合反应而显色。理化性质理化性质SOOSOONHNHH2NCl 本品对碳酸酐酶抑制作用很弱，产生利尿作用，本品对碳酸酐酶抑制作用很弱，产生利尿作用，主要是通过抑制髓袢升支粗段皮质部和远曲小管主要是通过抑制髓袢升支粗段皮质部和远曲小管前段对前段对Na+、Cl-和和H2O的再吸收而发挥作用，临的再吸收而发挥作用，临床上用于慢性心功能不全、原发性高血压病、尿床上用于慢性心功能不全、原发性高血压病、尿崩症、高尿钙症及肾钙结石等。崩症、高尿钙症及肾钙结石等。临床用途临床用途噻

17、嗪类利尿药的发展史噻嗪类利尿药的发展史 噻嗪类利尿药的发现是噻嗪类利尿药的发现是20世纪世纪50年代利年代利尿药和降压药研究的重大突破。尿药和降压药研究的重大突破。SO ONH2SOOH2NClNH2SO ONHSOOH2NClNSO ONH2SOOH2NClNHCOR4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺4-酰胺基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺氯噻嗪氢氯噻嗪的构效关系氢氯噻嗪的构效关系SOOSOONHNHH2NCl可用酮基代替被烷基取代延长作用时间引入亲脂性取代基增加活性无双键较有双键活性高引入吸电子基活性更高，尤以氯或三氟甲基活性最高。推电子基如甲氧基等使活性降低除去或被其它基团取代失去利尿活

18、性乙酰唑胺乙酰唑胺 AcetazolamideNSNHNSO ONH2ON-5-(氨磺酰基氨磺酰基)-1,3,4-噻二唑噻二唑-2-基基乙酰胺乙酰胺 1、弱酸性，可与重金属离子生成沉淀。、弱酸性，可与重金属离子生成沉淀。2、与乙醇、硫酸共热，生成乙酸乙酯特殊与乙醇、硫酸共热，生成乙酸乙酯特殊香味香味。理化性质理化性质 主要用于治疗青光眼、脑水肿，与汞剂合用于主要用于治疗青光眼、脑水肿，与汞剂合用于消除心力衰竭性水肿。可口服，时效长达消除心力衰竭性水肿。可口服，时效长达812h。长时间使用碳酸酐酶抑制剂类利尿药，将使尿液长时间使用碳酸酐酶抑制剂类利尿药，将使尿液变得更碱化，而体液酸性上升，以至于发生酸中变得更碱化，而体液酸性上升，以至于发生酸中毒，这时碳酸酐酶抑制剂，就失去利尿作用，直毒，这时碳酸酐酶抑制剂，就失去利尿作用，直到体内重新达到酸碱平衡，所以其的利尿作用是到体内重新达到酸碱平衡，所以其的利尿作用是有限的。它现在主要用于治疗青光眼。有限的。它现在主要用于治疗青光眼。临床用途临床用途螺内酯螺内酯 SpironolactoneOHHOOSHHO17-羟基羟基-3-氧氧-7-乙酰巯基乙酰巯基-17-孕甾孕甾-4-烯烯-21-羧酸羧酸-内酯内酯氨苯蝶啶氨苯蝶啶 Triamterene2,4,7-三氨基三氨基 6-苯基蝶啶苯基蝶啶NNNNNH2NH2H2N