空气阻断(空气阻断的法规背景常见缺陷及解决方案)GMP培训课件.pptx

1、空气阻断的法空气阻断的法规背规背景景 常见缺陷及解常见缺陷及解决方决方案案制药制药企业及企业及药药品监品监管管机机构构代表代表 国际国际研讨研讨会会斯德斯德哥尔哥尔摩摩1984年年9月月11日日-10月月12日日药品生产管理药品生产管理规范及规范及质质量保量保证证（培（培训原始训原始材材料）料）网网上上信息信息 实施实施新新版版GMP技技术性术性问问题题答答疑疑500题题 本本答疑答疑将将分次分次在在中中国国医药医药设设备备工工程程协协会网站会网站 和中国西和中国西部医药信部医药信息息网网同时登同时登出。现出。现先先登登出出无无 菌药菌药品部品部分分，包括，包括通通则则附附录录等等；非非 无菌

2、无菌药品药品部部分将分将在在随随后后登出登出。凡凡有有援援引引者，务者，务 请注请注明出处明出处并并同时同时登登出本说出本说明明。本讲座要点本讲座要点 欧美欧美空气阻空气阻断断（air break）体）体现了现了风风险险 管理管理的二大的二大原原则：则：与保护患者相与保护患者相关联：关联：安安全第一全第一，凭数据凭数据说话说话 合理使用资源合理使用资源（节电（节电、节水节水）项目项目设计的设计的科科学管学管理理思思想想，尤，尤其其讨讨论论空空 气阻气阻断的形断的形式式和要求和要求GMP-2010 引入国际标准引入国际标准 新版新版GMP附附录录1:无菌药品无菌药品 第七第七章章 厂房厂房 第二

3、第二十九十九条条无菌无菌生产的生产的A/B级级洁洁净净区区内内禁止禁止设设置置 水池水池和地漏和地漏。在其在其它它洁洁净净区内区内，水水池池或或地地漏应当漏应当 有适有适当的设当的设计计、布、布局局和和维维护，护，并并安安装装易易于于清洁且清洁且 带有带有空气阻空气阻断断功能功能的的装装置置以防以防倒倒灌灌；同同外外部排水部排水 系统系统的连接的连接方方式应式应当当能能够够防止防止微微生生物物的的侵侵入。入。问题问题：什么什么是是空气空气阻阻断断的的国际国际标标准准，如如何何评估风评估风 险，险，如何节如何节能能、节水、节水内容内容 空气阻断的历空气阻断的历史背史背景景 对配液罐对配液罐、冻冻

4、干机、灭菌柜、过滤器清干机、灭菌柜、过滤器清洗洗等风险等风险 设计设计/改造中所见改造中所见的缺的缺陷陷 缺陷及原因缺陷及原因 风险分析及适风险分析及适用范用范围围 对灭对灭菌菌/交交叉污染影响叉污染影响，非无菌药非无菌药品品交交叉污叉污染染 工程解决方案工程解决方案 按风险设按风险设置置空空气阻断的方式气阻断的方式欧美药欧美药难难-空空气阻断气阻断历历史背景史背景70年代污年代污染染LVP药难的影药难的影响因响因素：素：设计设计-工程工程-灭灭菌菌等等灭菌柜排水灭菌柜排水 管直接与地管直接与地 漏相连接漏相连接!空气蒸 汽 档 板排放蒸汽进热蒸汽在上热蒸汽在上 冷空气在下冷空气在下 蒸汽挤空

5、气蒸汽挤空气冷空气冷空气配液罐、过滤配液罐、过滤器清洗器清洗池池、洗瓶、洗瓶机机、洗塞、洗塞机机 等被污染，带等被污染，带来什么来什么风风险险？！？！温温度度压力压力同一温度和压同一温度和压力情况力情况下下，空气，空气的的比重是比重是蒸蒸汽的汽的1.5倍！倍！风险的识别及风险的识别及评评估估关键设备关键设备不不应应直直 接与地漏接与地漏相接相接!污水管路污水管路不同不同房间的房间的排排水，水，可可能能是是同一同一总总管管；不不同同贮罐贮罐可可能能在在不同不同房房间，间，或同或同一室内一室内，安装安装高高度度可可能不能不同同。问：当问：当T1已清已清洁洁待待用用时时，底阀底阀不不关关，T3的在的

6、在SIP可能可能将将总总管管路水路水 压入压入已清洁已清洁贮贮罐，罐，造造成成污污染；染；有有抽抽真真空空功功能贮能贮罐罐也也有有风险！风险！300L配液500L配液T1T2500L配液T3：断开点：断开点（）（）（）:水封水封（）地漏对清洗池地漏对清洗池的风的风险险 欧盟无菌欧盟无菌药药品品-2008第第50 条，我国条，我国无无菌菌药品附药品附录录 29条条，WHO要求一致要求一致 欧盟条款欧盟条款的的sink如左图如左图 所示。所示。滤芯及灌滤芯及灌装装器器具直接具直接接接 触药液，触药液，它它的的污染直污染直接接 造成药液造成药液的的污污染，应染，应有有 措施预防措施预防这这样样的风险

7、的风险。超声波超声波 清洗池清洗池工器具工器具 清洗池清洗池止回止回阀阀+地漏对灭地漏对灭菌影菌影响响分分析析采用风险管理采用风险管理的方的方式式从理解原理从理解原理鉴别鉴别/寻寻找找关键风关键风险险点点SIP System Design Three critical elements of an SIP design Steam Distribution System Continuous elimination of condensate Removal of Non-Condensable Gases 在线灭菌设计在线灭菌设计的的 3 个关键要素个关键要素 有适当的有适当的蒸蒸汽汽分配系

8、分配系统统 连续不断连续不断排排除除冷凝冷凝水水 去除不冷去除不冷凝凝性性气体气体/空气空气在线灭菌系统在线灭菌系统的设的设计计冷凝水和不可冷凝水和不可冷凝气冷凝气体体的影的影响响冷凝水初冷凝水初始始温温度与蒸度与蒸汽汽 相同，它相同，它在在灭灭菌过程菌过程中中 逐步降温逐步降温并并会会：阻碍阻碍热传热传导导润湿润湿/阻阻塞过滤器塞过滤器灭菌过程灭菌过程中中的的不凝性不凝性气气 体体+冷凝水冷凝水会会：阻碍阻碍热量的热量的传传递递蒸汽蒸汽薄薄 层层 空空 气气冷冷 凝凝 水水不不 锈锈 钢钢 表表 面面热传导热传导请问：你有止请问：你有止回阀安回阀安全全性的验性的验证证数据吗数据吗？存在影响存

9、在影响SIP并有并有污染风污染风险险的因素的因素：不应安不应安装装！止回阀所致的止回阀所致的风风险险阀体阀体阀座阀座预压预压弹簧弹簧 阀芯阀芯导导向孔向孔阀盖阀盖固固定座定座旋启式止旋启式止回回阀阀升降式止升降式止回回阀阀止回阀，可能止回阀，可能成为微成为微生生物物“接种接种”的的通道通道地地漏漏/水封所水封所致致的的风风险险 如何从技如何从技术术上上去理解法规的要去理解法规的要 求？求？疏水器疏水器 止回阀止回阀 地地漏漏/水封水封：对灭菌影响：对灭菌影响接疏水器接疏水器后，后，SIP时，冷凝水时，冷凝水 和空气受和空气受到到2000帕帕+止回阀背止回阀背压，后果？压，后果？交叉污染交叉污染

10、风风险险（已讨论）（已讨论）Machine or sink设备或洗池 产品止回阀地/楼面疏水器20mm主排主排 污管污管灭菌不完灭菌不完全全风风险险演示者演示者2013-04-16 00:45:53-从 实 现 灭 菌 完 全 的 目 标 出 发 ，合 理 的 设 计 原 则 是 让 空 气及 冷 凝 水 尽 快 排 放，加 止回 阀 后，将 造 成 负 面 影 响；如 止 回 阀 有 泄 漏 或 故 障，还 会 带 来 污 染 的 风 险 。工程工程解解决方决方案案方案示例方案示例ASME BPE要求要求 ASME American Society of Mechanical Enginee

11、rs 美国机械美国机械工工程程师协师协会会 BPE Bioprocessing Equipment 生物生物工艺设工艺设备备的涵意的涵意 通俗通俗说来，说来，即即是卫是卫生生工艺工艺 设备设备：从技：从技术术上考上考虑虑防止防止 微生微生物、交物、交叉叉污染污染的的要求要求Bioprocessing EquipmentASME BPE-2009(Revision of ASME BPE-2007)AN INTERNATIONAL STANDARD演示者演示者2013-04-16 00:45:54-书 封 面 是 示 意 图，以 压 缩 文 件 大 小。小 字 是“一 项 国 际 标 准”。排水

12、管路应有排水管路应有空气隔空气隔断断 ASME BPE（07）Fig.SD-23-1Physical Break in Point-of-use pipingGeneral Note:H=2d or H=1 in.(25mm)if d1/2 in.(13mm)Hd说明说明：通：通常常H=2d；如；如d0.01 Mpa筒筒 体体支架支架出水口出水口入口入口排污排污接疏接疏 水器水器接贮罐接贮罐破解冷凝水爬破解冷凝水爬高的难高的难题题闪蒸闪蒸+冷凝水冷凝水演示者演示者2013-04-16 00:46:07-冷 凝 水 出 疏 水 器 后，S I P 的 疏 水 器 处 关 闭 状 态，不 可 能

13、返 回 进 入 已 灭 菌 的 SIP管路 ，此 时，闪 蒸 的 压 力 及SIP 的 尾 汽 即 成 了 冷 凝 水爬 高 的 动 力。温控温控波波纹纹缝隙缝隙排冷排冷凝凝水水+及不及不凝凝性气体性气体冷凝水冷凝水+气体气体阀芯阀芯121：SIP-灭菌灭菌115：疏疏水水器器+爬高器工爬高器工作原作原理理支架支架出水口出水口入口入口筒体筒体排污排污接疏接疏 水器水器接贮罐接贮罐演示者演示者2013-04-16 00:46:07-steam trap 疏 水 器，中 间 是 水 和 醇 的 混 合 物，其 热 胀 冷 缩 率 要 适 应 灭 菌 的 要 求 。从 图 看，接 触 面 是 锥 形

14、 的。排 冷 凝 水 的 温 度 是 示 例，假 设 的，没 有 实 际 测 试。为 什 么 要 爬 高 器？PV=nRT，当 不 量 比 较 小 时，例 如 只 有 10ml 115 的 冷 凝 水，变 成 1大 气 压 时 ，何 种 扩 大 了，但 产 生 的 压力 爬 得 不 够 高，进 不 了 贮罐，因 此，要 根 据 冷 凝 水量 作 一 个 简 单 的 工 程 计 算，购 一 定 规 格 的 爬 高 器 。冷凝水爬高的冷凝水爬高的驱动驱动力力在大在大气压下气压下将将水加水加热热，只只能达到能达到100最最高高温温度。度。再再加热加热 可将可将水转化水转化成成蒸汽蒸汽，但但水水温不温

15、不会会升升高高。水水升至升至沸沸点点前前所所 吸收吸收的热叫的热叫“显热显热”；水；水由由100转化转化成成蒸汽蒸汽所所吸吸收收或或 放出放出的热量的热量叫叫“潜潜热热”。121 下作下作SIP时时，约约2大大气气压压，每克每克蒸蒸汽汽潜潜热热=540卡；卡；疏水疏水器排冷器排冷凝凝水时水时，水水温温可能可能在在115，蒸，蒸汽汽尾尾汽汽+冷冷 凝水凝水突然进突然进入入爬高爬高器器时时（通大通大气），气），部部分分显热显热释释放放出出来，来，使冷使冷凝水再凝水再次次蒸发蒸发，得得 “闪闪蒸蒸”蒸蒸汽汽并产并产生生一一定定压力。压力。每次每次排水量排水量小小，需，需适适当当规规格的格的爬爬高高器

16、器。疏水疏水器关闭，器关闭，SIP蒸汽蒸汽的的尾汽尾汽+“闪蒸闪蒸”压压力力，驱，驱动动冷凝冷凝 水爬水爬高，进高，进入入比地比地面面高高的的贮罐贮罐；脉脉冲冲式式爬爬高！高！演示者演示者2013-04-16 00:46:08-潜 热，相 变 潜 热 的 简 称，指 单 位 质 量 的 物 质 在 等 温 等 压 情 况 下，从 一 个 相 变 化 到 另 一 个 相 吸 收 或 放 出 的 热 量。热水型溴化锂热水型溴化锂制冷机制冷机实实物物图图在蒸发器中，在蒸发器中，低温、低温、低低压压 (绝对压绝对压力力6mmHg，4)条条 件下，制冷件下，制冷剂剂/水大量水大量蒸蒸发发，以相变方式，以

17、相变方式吸收热吸收热量（量（599Kcal/kg)，用于制冷；用于制冷；高浓度溴化锂高浓度溴化锂有强烈有强烈的吸的吸 湿作用，能将湿作用，能将蒸发出蒸发出来的来的 水蒸汽大量吸水蒸汽大量吸收并维收并维持蒸持蒸 发器的真空和发器的真空和低温，低温，实现实现 连续蒸发制冷连续蒸发制冷的目的的目的。高浓度溴化锂高浓度溴化锂大量吸大量吸水水余热的综合利用余热的综合利用将溴将溴化锂溶化锂溶液液中水中水蒸蒸发发 用回收热用回收热水水作作为溴化锂浓缩为溴化锂浓缩 的能源。的能源。进进水水温度通常需要温度通常需要 80100之间之间，现个别公司，现个别公司 甚至可以甚至可以实现实现65热水进水热水进水 条件，

18、将条件，将水水不不断蒸发，溴化断蒸发，溴化 锂不断浓锂不断浓缩缩。水蒸水蒸汽冷汽冷凝凝 室外室外25 凉水凉水使水蒸汽在使水蒸汽在 冷凝器冷冷凝器冷凝凝。致冷致冷-循环循环 抽真空，抽真空，水水迅迅速蒸发致冷，速蒸发致冷，浓缩溴化浓缩溴化锂锂吸吸收水蒸汽。收水蒸汽。快速快速 蒸发蒸发 冷却冷却热蒸发热蒸发汽冷凝汽冷凝水蒸发水蒸发致冷致冷抽真空抽真空送往表送往表冷器冷器吸收式溴化锂吸收式溴化锂制冷原制冷原理理演示者演示者2013-04-16 00:46:11-此过程需外源能量消耗。热水 型溴化锂制冷机见图示。欧洲及国产地欧洲及国产地漏照漏照片片排放液排放液地地 面面 水水密密 封封 式式 地地

19、漏漏国国 产产 漏漏 地地国产改进地国产改进地漏漏/双双水水封封）（水水 封封ABCD特点：加特点：加工工精精细、液位比较深；细、液位比较深；易清易清洁，洁，有有改改进进不足：排不足：排水水管管多加了一液封，影响排放多加了一液封，影响排放E水水 封封演示者演示者2013-04-16 00:46:13-改 进 型 的 地 漏 见 图，现 是 倒 置 的，安 装 时 要 按 箭 头 倒 过来 ，可 由 胶 圈 基 本 与 下 水管 密 封，水 封 的 孔 小，排水 量 小 。在 排 水 管 下 方 还有 一 个 机 构 水 封，结 果 配制 罐 大，下 设 双 重 地 漏 时，大 量 的 水 外

20、溢 到 了 地 面 设 计 时 没 有 计 算 排 水 量。改进地漏水封改进地漏水封侧视侧视图图 改进后，改进后，有有易易清洗清洗的的 优点优点 注意水封注意水封位位置置 孔是决定孔是决定因因素素，应，应有有 足够的排足够的排水水能能力力！不需要双不需要双重重水水封，封，不不 让孔影响让孔影响排排水水！排水管排水管孔板孔板空空 管管水水 封封下接下接另一水封另一水封空气阻断安装空气阻断安装形形式式蒸汽蒸汽以以水水 冷却冷却，保保 持环持环境境温温 湿度湿度方方案案C示示意（除蒸汽，非意（除蒸汽，非综综合利用）合利用）喷淋喷淋可使蒸可使蒸汽汽体体积缩小积缩小1700倍倍!生生 产产 设设 备备T

21、放放 空空自自 来来 水水水封水封空气空气 阻断阻断溢流溢流地地 漏漏 示示 意意 不凸出地面不凸出地面有凸出地面有凸出地面 的专用形式的专用形式演示者演示者2013-04-16 00:46:14-有 蒸 汽 时，可 用 自 来 水 冷 却 后 排 放；如 管 长 冷 凝 水 温 度 不 高 时，可 能 不 需 要 冷 却。这 是 一 种 符 合 要 求，但 不 理 想 的 做 法。争议问题：防争议问题：防微生物微生物污染污染（）设备设备通气通气补水补水溢流管溢流管水封水封空气阻断空气阻断不天不天天使用，天使用，水可水可能长能长菌菌不接入不接入 水中！水中！汽水分离器汽水分离器空气阻断变通空气

22、阻断变通方案示方案示意意小小结结-1 根据对产根据对产品品/工艺的风险，生工艺的风险，生产产设备的排放管路通常有设备的排放管路通常有 以下三种以下三种方方式式：类别类别形式形式示例说明示例说明备注备注配液罐、配液罐、冻冻干干、洗胶、洗胶塞塞有污染产有污染产品品风风险时，要设空险时，要设空 气阻断气阻断无菌区用无菌区用工工衣衣的洗衣机通常的洗衣机通常 也用空气也用空气阻阻断断机、灭菌机、灭菌柜柜、洗瓶洗瓶机机.1空气阻断空气阻断等，尤其等，尤其是是具具有在线有在线清清洁和在线洁和在线灭菌灭菌/CIP+SIP功能的设备功能的设备2阀门控制阀门控制次重要的次重要的设设备备，如一般不直，如一般不直 接

23、接触产接接触产品品器器具的洗具的洗糟糟/池池指设专用指设专用排排放放阀，只有排放阀，只有排放 放时才允放时才允许许打打开的贮罐、洗开的贮罐、洗 糟等糟等3可接地漏可接地漏废液罐，废液罐，辅辅助助系统贮系统贮罐罐按对产品按对产品风风险险确确定定演示者演示者2013-04-16 00:46:17-可 接 地 漏 时，一 般 不 可 能 是 有 CIP及 SIP的 设 备小小结结-2 重大药难重大药难事事件件导致空气阻断国际标准，导致空气阻断国际标准，参参见见ASME-2009，关键及，关键及主主要要设备，包设备，包括括无菌及非无菌无菌及非无菌液液体产品体产品 设备，均设备，均应应设设空气阻断，防止

24、污染及交空气阻断，防止污染及交叉叉污染。污染。洗手池、洗手池、废废液液罐等可用排放阀方式。罐等可用排放阀方式。为确保关为确保关键键设设备无污染风险，不应采用备无污染风险，不应采用止止回阀方式：回阀方式：环境温湿环境温湿度度问问题可与废水、汽等综合利题可与废水、汽等综合利用用一并考虑一并考虑（蒸汽变成蒸汽变成水水时时，体积缩小，体积缩小1700多倍）。多倍）。按按GEP的项目设的项目设计，计，兼兼顾风险及费用（节能、节顾风险及费用（节能、节水水）演示者演示者2013-04-16 00:46:18-另 地 下 管 路 设 置 要 注 意 因 热 胀 冷 缩 毁 坏 洁 净 区 地 面。Tunnel

25、 sterilizer隧道灭菌器风隧道灭菌器风险？投险？投入入？回报？回报？洗瓶有强排风洗瓶有强排风除湿，除湿，预预热段有热段有弱弱排风除排风除湿湿，注意对，注意对B-D的压的压差差运行时运行时B级对级对D压差不能压差不能过大，过大，否否则影响则影响高高温温段段关机时关机时B级区对机级区对机应有应有正正压，保压，保持持洁净室洁净室洁洁净净度度因此，洁净区因此，洁净区送风须送风须随随设备运设备运行行状态调状态调整整。手段。手段，自动补自动补偿偿或风门或风门联联锁锁。湿汽湿汽瓶子流向瓶子流向HC BHC D隧道隧道式灭菌式灭菌柜柜关键关键控控制点制点湿汽湿汽HEPA Filter进瓶进瓶?楚天：楚

26、天：5-12 Pa2-5 Pa 5-12 Pa单向流单向流?BOSCH：对洗瓶机保持对洗瓶机保持：25 Pa运行时运行时:风帘起作用风帘起作用。停机停机:压差决定风速压差决定风速?当第一批当第一批瓶瓶子子进经传送带进入冷却区时进经传送带进入冷却区时，传送带已同时灭菌，事实传送带已同时灭菌，事实上上，传送带，传送带 的灭菌会的灭菌会更更早早些，因此，不建议以灭菌些，因此，不建议以灭菌方方式处理传送带。式处理传送带。如系水冷如系水冷，冷冷凝水处可能长霉菌，解决凝水处可能长霉菌，解决方方案：用热水加热除湿，降案：用热水加热除湿，降低低环境的生环境的生 物负荷，物负荷，但但不不一定用灭菌方法了。一定用

27、灭菌方法了。演示者演示者2013-04-16 00:46:19-BLUE GALAXY 550 FL的隧道 灭菌器由意大利LIBRA公司 生产。SSPC的程序：330 with the belt speed 8.6 cm/min。预热段抽风，可改 成与排水汽风机一起排走。BOSCH：设 备，运 行 时，高 温 度 段 对 D区 有 压 差，对 冷 却 段 也 有 压 差；停 机 时 ，B区 对 D有 风 速，可 测 试 一下。升 温 有 一 个 过 程，当 瓶 子 进 到 冷 却 段 时，所 有 的 传 输 带 均 有 单 向 流 且 经 过 高 温“灭 菌”了。隧道灭菌器的隧道灭菌器的干热灭

28、干热灭菌菌循环风机循环风机加加 热热 元元 件件排水汽排水汽 电电机机初效初效 新风新风 补充补充 4 加加热热7元元 件件7HEPA 5HEPA 586 干热灭菌由空干热灭菌由空气循环气循环完完成成。低频电低频电机机3吸入传吸入传送带下送带下的的冷冷空空 气，向上经加气，向上经加热元热元件件7加加热。热。高温空气高温空气经经HEPA-5以以层流层流方方 式向下，将空式向下，将空气中的气中的微微粒过粒过滤滤 后，吹向传送后，吹向传送带上的带上的瓶瓶子，子，使使 其升温至灭菌其升温至灭菌温度温度。瓶中残留水分瓶中残留水分向上蒸向上蒸发发，电，电机机6 将水汽抽走，将水汽抽走，同时，同时，新新鲜空

29、鲜空气气 经预过滤经预过滤器器8进入进入腔室补腔室补充。充。演示者演示者2013-04-16 00:46:20-水汽排放管路，本图没有表出。91012131411冷却过程示意图冷却过程示意图瓶冷瓶冷却由冷却由冷风风循环循环方方式式实实现。现。低频低频电电机机9吸入吸入空空气，气，经经高高效效过过 滤器滤器-10，以无菌空，以无菌空气气冷冷却却瓶子瓶子传送传送带下的带下的电电机机11吸入吸入空空气，气，迫使迫使其通过其通过预预过滤器过滤器13。水冷水冷式热交式热交换换器器14冷却冷却经经预过预过 滤的滤的空气，空气，部部分排分排出出，大大部分部分 冷空冷空气再次气再次进进入低入低频频风风机机。可

30、通可通过维护点过维护点-12，取出，取出留留在循在循 环管环管道中的道中的玻玻璃碎璃碎片片。Cooling section演示者演示者2013-04-16 00:46:21-当 第 一 批 瓶 子 进 经 传 送 带 进 入 冷 却 区 时，才 者 已 同 时 灭 菌，因 此，不 建 议 对 冷 却 段 整 个 再 灭 菌 的 方 法 处 理 传 送 带。如 系 水 冷 却，冷 凝 水 处 可 能 长 霉 菌，解 决 方 案：用 热 水 加 热 除 湿 ，不 用 灭 菌 手 段 处 理 冷 却 输送 带。冷 却 段 如 要 加 灭 菌，过 滤 器 要 从 H14更 换 成 13，价 格 不 同，高 温 下 ，H14的 性 能 受 损，你 要 选 什 么？