抗真菌作用和机制与两性霉素相似课件.ppt

1、1 抗真菌药抗真菌药Antifungal Drugs2抗真菌药物抗真菌药物(antifungal agents)(antifungal agents)是指具有抑制或杀是指具有抑制或杀死真菌生长或繁殖的药物。死真菌生长或繁殖的药物。根据化学结构的不同可分为根据化学结构的不同可分为 抗生素类抗生素类(antibiotic)如两性霉素如两性霉素B B 唑类唑类(azole)如酮康唑如酮康唑丙烯胺类丙烯胺类(allylamine)如特比奈芬如特比奈芬嘧啶类嘧啶类(pyrimidine)如氟胞嘧啶等。如氟胞嘧啶等。棘白菌素类（棘白菌素类（echinocandins）如卡泊芬净等）如卡泊芬净等抗真菌药抗真

2、菌药3两性霉素两性霉素B(B(amphotericinamphotericin B)B)两性霉素两性霉素B B几乎对所有真菌均有抗菌活性，为几乎对所有真菌均有抗菌活性，为广谱抗广谱抗真菌药真菌药。对新隐球菌、白色念珠菌、芽生菌、荚膜组。对新隐球菌、白色念珠菌、芽生菌、荚膜组织胞浆菌、粗球孢子菌、孢子丝菌等有较强抑菌作用，织胞浆菌、粗球孢子菌、孢子丝菌等有较强抑菌作用，高浓度时有杀菌作用。高浓度时有杀菌作用。两性霉素两性霉素B B可选择性与真菌细胞膜中的可选择性与真菌细胞膜中的麦角固醇麦角固醇结合，结合，形成微孔或通道，增加膜通透性，引起真菌细胞内小形成微孔或通道，增加膜通透性，引起真菌细胞内小

3、分子物质分子物质(如氨基酸、甘氨酸等如氨基酸、甘氨酸等)和电解质和电解质(特别是钾离特别是钾离子子)外渗，导致真菌生长停止或死亡。外渗，导致真菌生长停止或死亡。抗生素类抗真菌药抗生素类抗真菌药 4 静脉滴注用于治疗静脉滴注用于治疗深部真菌感染深部真菌感染。真菌性脑膜炎时，除静脉滴注外，还需鞘内注射。真菌性脑膜炎时，除静脉滴注外，还需鞘内注射。如对新隐球菌病的治愈率为如对新隐球菌病的治愈率为7575，死亡率下降，死亡率下降25253030。口服仅用于肠道真菌感染。口服仅用于肠道真菌感染。局部应用治疗皮肤、黏膜及眼角膜等表浅部真菌感局部应用治疗皮肤、黏膜及眼角膜等表浅部真菌感染。染。临床应用临床应

4、用 5较多，常见寒战、发热、头痛、呕吐、厌食、贫血、较多，常见寒战、发热、头痛、呕吐、厌食、贫血、低血压、低血钾、低血镁、血栓性静脉炎、肝功能损低血压、低血钾、低血镁、血栓性静脉炎、肝功能损害、肾功能损害等。害、肾功能损害等。如事先给予解热镇痛抗炎药、抗组胺药及糖皮质激如事先给予解热镇痛抗炎药、抗组胺药及糖皮质激素，可减少治疗初期寒战、发热反应的发生。素，可减少治疗初期寒战、发热反应的发生。应定期进行血尿常规、肝肾功能和心电图等检查以应定期进行血尿常规、肝肾功能和心电图等检查以便及时调整剂量。便及时调整剂量。不良反应不良反应 6两性霉素脂质体制剂两性霉素脂质体制剂均能减轻两性霉素均能减轻两性霉

5、素B的毒性的毒性尤其是肾脏毒性明显减少尤其是肾脏毒性明显减少与输液有关的毒性反应如发热、寒战、恶心仍可发生与输液有关的毒性反应如发热、寒战、恶心仍可发生但发生率要比传统两性霉素但发生率要比传统两性霉素B低低7近年来已有近年来已有3种两性霉素脂质体供临床使用：种两性霉素脂质体供临床使用：脂质体剂型（脂质体剂型（AmBisome），用脂质体将两性），用脂质体将两性 霉素霉素B包裹而成包裹而成 胶样分散（胶样分散（ABCD），用硫酸胆固醇与等量的），用硫酸胆固醇与等量的 两性霉素两性霉素B混合包裹脂质体混合包裹脂质体 复合物（复合物（ABLC），是脂质体与两性霉素），是脂质体与两性霉素B交织交织 而

6、成而成8抗真菌作用和机制与两性霉素抗真菌作用和机制与两性霉素B B相似相似，对念珠菌属，对念珠菌属的抗菌活性较高，且不易产生耐药性。的抗菌活性较高，且不易产生耐药性。制霉素主要制霉素主要局部外用局部外用治疗皮肤、黏膜浅表真菌感染。治疗皮肤、黏膜浅表真菌感染。口服吸收很少，仅适于肠道白色念珠菌感染。注射口服吸收很少，仅适于肠道白色念珠菌感染。注射给药时制霉素毒性大，故给药时制霉素毒性大，故不宜用做注射不宜用做注射。局部应用时不良反应少见。口服后可引起暂时性恶局部应用时不良反应少见。口服后可引起暂时性恶心、呕吐、食欲不振、腹泻等胃肠道反应。心、呕吐、食欲不振、腹泻等胃肠道反应。制霉菌素制霉菌素(n

7、ystatin)9灰黄霉素杀灭或抑制各种皮肤癣菌如表皮癣菌属、灰黄霉素杀灭或抑制各种皮肤癣菌如表皮癣菌属、小芽孢菌属和毛菌属，小芽孢菌属和毛菌属，对生长旺盛的真菌起杀灭作对生长旺盛的真菌起杀灭作用，而对静止状态的真菌只有抑制作用用，而对静止状态的真菌只有抑制作用。对念珠菌。对念珠菌属以及其他引起深部感染的真菌没有作用。属以及其他引起深部感染的真菌没有作用。可沉积在皮肤、毛发及指可沉积在皮肤、毛发及指(趾趾)甲的角蛋白前体细胞甲的角蛋白前体细胞中，中，干扰侵入这些部位的敏感真菌的微管蛋白聚合干扰侵入这些部位的敏感真菌的微管蛋白聚合成微管，抑制其有丝分裂成微管，抑制其有丝分裂。灰黄霉素灰黄霉素(g

8、rifulvin)10灰黄霉素主要用于各种皮肤癣菌的治疗。对头癣疗效较灰黄霉素主要用于各种皮肤癣菌的治疗。对头癣疗效较好，指好，指(趾趾)甲癣疗效较差。甲癣疗效较差。常见有头痛、头晕等反应，恶心、呕吐等消化道反应，常见有头痛、头晕等反应，恶心、呕吐等消化道反应，皮疹等皮肤反应以及白细胞减少等血液系统反应皮疹等皮肤反应以及白细胞减少等血液系统反应。临床应用与不良反应临床应用与不良反应11 唑类唑类(azoles)抗真菌药可分成：抗真菌药可分成：咪唑类咪唑类(imidazoles)和三唑类和三唑类(triazoles)。咪唑类咪唑类包括：酮康唑、咪康唑、益康唑、克包括：酮康唑、咪康唑、益康唑、克霉

9、唑和联苯苄唑等，酮康唑等可作为治疗霉唑和联苯苄唑等，酮康唑等可作为治疗表表浅部真菌感染首选药浅部真菌感染首选药。三唑类三唑类包括：伊曲康唑、氟康唑和伏立康唑包括：伊曲康唑、氟康唑和伏立康唑等，可作为治疗等，可作为治疗深部真菌感染首选药深部真菌感染首选药。唑类唑类（azoles）抗真菌药抗真菌药 12 唑类唑类(azoles)可干扰真菌细胞中可干扰真菌细胞中麦角固醇麦角固醇的生物合成，的生物合成，使真菌细胞膜缺损，增加膜通透性，进而抑制真菌生使真菌细胞膜缺损，增加膜通透性，进而抑制真菌生长或使真菌死亡。长或使真菌死亡。作用机制作用机制 13 酮康唑是第一个口服酮康唑是第一个口服广谱抗真菌药广谱抗

10、真菌药，口服可有效，口服可有效地治疗地治疗深部、皮下及浅表真菌感染深部、皮下及浅表真菌感染。亦可局部用。亦可局部用药治疗表浅部真菌感染。药治疗表浅部真菌感染。如与食品、抗酸药或抑制胃酸分泌的药物同服，如与食品、抗酸药或抑制胃酸分泌的药物同服，可降低酮康唑的生物利用度。可降低酮康唑的生物利用度。口服酮康唑不良反应较多。口服酮康唑不良反应较多。酮康唑酮康唑(ketoconazole)14咪康唑为广谱抗真菌药。咪康唑为广谱抗真菌药。口服时生物利用度很低。口服时生物利用度很低。目前临床主要局部应用治疗阴道、皮肤或指甲的真菌目前临床主要局部应用治疗阴道、皮肤或指甲的真菌感染。感染。因皮肤和黏膜不易吸收，

11、无明显不良反应。因皮肤和黏膜不易吸收，无明显不良反应。咪康唑咪康唑(miconazole)15克霉唑为广谱抗真菌药。克霉唑为广谱抗真菌药。口服不易吸收，血药峰浓度较低，代谢产物大部口服不易吸收，血药峰浓度较低，代谢产物大部分由胆汁排出，分由胆汁排出，1%由肾脏排泄。由肾脏排泄。t1/2均为均为3.55.5h。局部用药治疗各种浅部真菌感染。局部用药治疗各种浅部真菌感染。克霉唑克霉唑(clotrimazole)16 联苯苄唑抑制联苯苄唑抑制24-24-甲烯二氢羊毛固醇转化为脱甲基甲烯二氢羊毛固醇转化为脱甲基固醇，也抑制羟甲基戊二酰辅酶固醇，也抑制羟甲基戊二酰辅酶A A转化为甲羟戊酸，转化为甲羟戊酸

12、，从而从而双重阻断麦角固醇的合成双重阻断麦角固醇的合成，使抗菌活性明显，使抗菌活性明显强于其他咪唑类抗真菌药，具有广谱高效抗真菌强于其他咪唑类抗真菌药，具有广谱高效抗真菌活性。活性。临床用于治疗皮肤癣菌感染。临床用于治疗皮肤癣菌感染。不良反应包括接触性皮炎、一过性轻度皮肤变红、不良反应包括接触性皮炎、一过性轻度皮肤变红、烧灼感、瘙痒感、脱皮及龟裂。烧灼感、瘙痒感、脱皮及龟裂。联苯苄唑联苯苄唑(bifonazole)17伊曲康唑抗真菌谱较酮康唑广，伊曲康唑抗真菌谱较酮康唑广，体内外抗真菌活体内外抗真菌活性较酮康唑强性较酮康唑强5 5100100倍，可有效治疗深部、皮下倍，可有效治疗深部、皮下及浅

13、表真菌感染，已成为治疗罕见真菌如组织胞及浅表真菌感染，已成为治疗罕见真菌如组织胞浆菌感染和芽生菌感染的首选药物浆菌感染和芽生菌感染的首选药物。口服吸收良好，生物利用度约口服吸收良好，生物利用度约55%55%。不良反应发生率低，主要为胃肠道反应、头痛、不良反应发生率低，主要为胃肠道反应、头痛、头昏、低血钾、高血压、水肿和皮肤瘙痒等。头昏、低血钾、高血压、水肿和皮肤瘙痒等。伊曲康唑伊曲康唑(itraconazole)18氟康唑具有广谱抗真菌包括隐球菌属、念珠菌属和氟康唑具有广谱抗真菌包括隐球菌属、念珠菌属和球孢子菌属等作用。球孢子菌属等作用。是是治疗艾滋病患者隐球菌性脑膜炎的首选药，与氟治疗艾滋病

14、患者隐球菌性脑膜炎的首选药，与氟胞嘧啶合用可增强疗效胞嘧啶合用可增强疗效。口服和静脉给药均有效。口服和静脉给药均有效。不良反应发生率低，常见恶心、腹痛、腹泻、胃肠不良反应发生率低，常见恶心、腹痛、腹泻、胃肠胀气、皮疹等。因氟康唑可能导致胎儿缺陷，禁用胀气、皮疹等。因氟康唑可能导致胎儿缺陷，禁用于孕妇。于孕妇。氟康唑氟康唑(fluconazole)19伏立康唑为广谱抗真菌药，对多种条件性真菌和伏立康唑为广谱抗真菌药，对多种条件性真菌和地方流行性真菌均具有抗菌活性，抗真菌活性为地方流行性真菌均具有抗菌活性，抗真菌活性为氟康唑的氟康唑的1010500500倍。倍。对多种耐氟康唑、两性霉素对多种耐氟康

15、唑、两性霉素B B的真菌深部感染有显的真菌深部感染有显著治疗作用著治疗作用。不良反应主要为胃肠道反应，其发生率较氟康唑不良反应主要为胃肠道反应，其发生率较氟康唑低，患者更易耐受。低，患者更易耐受。伏立康唑伏立康唑(voriconazole)20丙烯胺类丙烯胺类抗真菌药抗真菌药 抑制角鲨烯环氧化酶（抑制角鲨烯环氧化酶（squalene epoxidase），），使角鲨烯经此关键酶催化生成麦角固醇受抑制，使角鲨烯经此关键酶催化生成麦角固醇受抑制，真菌细胞壁真菌细胞壁成分成分麦角固醇合成障碍麦角固醇合成障碍，而产生抑菌，而产生抑菌或杀菌效应。或杀菌效应。具有抗真菌谱广、杀菌作用强、毒性小，与其他具有

16、抗真菌谱广、杀菌作用强、毒性小，与其他药物相互作用小等特点。药物相互作用小等特点。目前，临床用药物有特比萘芬和布替萘芬。目前，临床用药物有特比萘芬和布替萘芬。21活性高、毒性低和口服有效的丙烯胺类衍生物。活性高、毒性低和口服有效的丙烯胺类衍生物。对曲霉菌、镰孢和其他丝状真菌具有良好抗菌活对曲霉菌、镰孢和其他丝状真菌具有良好抗菌活性。性。外用或口服治疗甲癣和其他一些外用或口服治疗甲癣和其他一些浅表部真菌感染浅表部真菌感染。对深部真菌感染如曲霉菌感染、假丝酵母菌感染对深部真菌感染如曲霉菌感染、假丝酵母菌感染和肺隐球酵母菌感染等，需与唑类药物或两性霉和肺隐球酵母菌感染等，需与唑类药物或两性霉素素B

17、B合用，才可获良好结果。合用，才可获良好结果。尤适合皮肤癣菌尤适合皮肤癣菌。不良反应轻微，常见胃肠道反应，较少发生肝炎不良反应轻微，常见胃肠道反应，较少发生肝炎和皮疹。和皮疹。特比萘芬特比萘芬(terbinafine)22氟胞嘧啶氟胞嘧啶(flucytosine)氟胞嘧啶在敏感真菌的细胞内，脱去氨基而形成抗氟胞嘧啶在敏感真菌的细胞内，脱去氨基而形成抗代谢物代谢物5-5-氟尿嘧啶，再由尿苷氟尿嘧啶，再由尿苷-5-5-磷酸焦磷酸化酶磷酸焦磷酸化酶转变为转变为5-5-氟尿嘧啶脱氧核苷，抑制胸腺嘧啶核苷合氟尿嘧啶脱氧核苷，抑制胸腺嘧啶核苷合成酶，阻断尿嘧啶脱氧核苷转变为胸腺嘧啶核苷，成酶，阻断尿嘧啶脱

18、氧核苷转变为胸腺嘧啶核苷，影响影响DNADNA合成合成。窄谱窄谱，主要用于隐球菌感染、念珠菌感染和着色霉，主要用于隐球菌感染、念珠菌感染和着色霉菌感染，疗效不如两性霉素菌感染，疗效不如两性霉素B B。由于易透过血脑屏。由于易透过血脑屏障，障，对隐球菌性脑膜炎有较好疗效，但不主张单独对隐球菌性脑膜炎有较好疗效，但不主张单独应用，常与两性霉素应用，常与两性霉素B B合用合用。嘧啶类抗真菌药嘧啶类抗真菌药 23氟胞嘧啶口服吸收良好，生物利用度为氟胞嘧啶口服吸收良好，生物利用度为82%82%。血浆。血浆蛋白结合率不到蛋白结合率不到5%5%，广泛分布于深部体液中。口，广泛分布于深部体液中。口服服2h2h

19、后血中浓度达高峰，后血中浓度达高峰，90%90%通过肾小球滤过由尿通过肾小球滤过由尿中排出。中排出。T T1/21/2为为3.5h3.5h。在肾功能衰竭时在肾功能衰竭时t t1/21/2可延长可延长至至200h200h。不良反应为恶心、呕吐、腹泻、皮疹、发热、转不良反应为恶心、呕吐、腹泻、皮疹、发热、转氨酶升高、黄疸、贫血、白细胞减少、血小板减氨酶升高、黄疸、贫血、白细胞减少、血小板减少、尿素氮升高等。用药期间注意检查血象和肝、少、尿素氮升高等。用药期间注意检查血象和肝、肾功能，如有异常立即停药，孕妇禁用。肾功能，如有异常立即停药，孕妇禁用。24棘白菌素类棘白菌素类抗真菌药抗真菌药 常用药物有

20、卡泊芬净（常用药物有卡泊芬净（caspofungin）、米卡芬）、米卡芬净（净（micafungin）和阿尼芬净（）和阿尼芬净（anidulafungin）等，等，供静脉注射用供静脉注射用。作用机制作用机制为为抑制真菌细胞壁生成抑制真菌细胞壁生成，通过非竞争性，通过非竞争性抑制葡聚糖合成酶，导致真菌细胞生长过程中细抑制葡聚糖合成酶，导致真菌细胞生长过程中细胞壁葡聚糖缺乏，渗透压失常而最终产生真菌细胞壁葡聚糖缺乏，渗透压失常而最终产生真菌细胞溶解；在胞溶解；在酵母细胞中还见到细胞膜麦角固醇含酵母细胞中还见到细胞膜麦角固醇含量减少量减少，稀醇化酶向生长中的细胞壁整合受抑制。，稀醇化酶向生长中的细胞

21、壁整合受抑制。25卡泊芬净（卡泊芬净（caspofungin）对于念珠菌，曲霉菌等有良好的抑制活性，对于一对于念珠菌，曲霉菌等有良好的抑制活性，对于一些双相真菌如组织胞浆菌、粗球孢子菌、皮炎芽生些双相真菌如组织胞浆菌、粗球孢子菌、皮炎芽生菌等也有抑制作用。菌等也有抑制作用。临床临床用于用于侵袭性念珠菌病或用于不能耐受或其它抗侵袭性念珠菌病或用于不能耐受或其它抗真菌药物疗效不佳曲霉菌病。真菌药物疗效不佳曲霉菌病。在治疗念珠菌病时，在治疗念珠菌病时，卡泊芬净的疗效与二性霉素卡泊芬净的疗效与二性霉素B 相似，而毒性更低相似，而毒性更低。不良反应不良反应有有发热、静脉输注的并发症、恶心、呕吐发热、静脉输注的并发症、恶心、呕吐以及皮肤潮红。以及皮肤潮红。26抗真菌药物作用机制抗真菌药物作用机制27学习要求学习要求1抗深部真菌感染药抗深部真菌感染药 两性霉素两性霉素B、氟胞嘧啶、酮康唑的抗菌作用及临、氟胞嘧啶、酮康唑的抗菌作用及临床应用。床应用。2抗浅表真菌感染药抗浅表真菌感染药 特比萘芬、咪康唑、克霉唑抗菌作用及临床应用。特比萘芬、咪康唑、克霉唑抗菌作用及临床应用。3.抗真菌药物的作用机制抗真菌药物的作用机制28谢谢 谢！谢！