妊娠期和哺乳期用药(医学PPT课件).ppt

1、药理教研室药理教研室 沈磊沈磊妊娠期和哺乳期妇妊娠期和哺乳期妇女用药女用药掌握：妊娠期临床用药在药效与药动学方面的特点掌握：妊娠期临床用药在药效与药动学方面的特点，常见的致畸药物和预防原则。，常见的致畸药物和预防原则。熟悉：药物在胎盘的转运。熟悉：药物在胎盘的转运。了解：药物的乳汁转运，药物对胎儿了解：药物的乳汁转运，药物对胎儿.新生儿的不良新生儿的不良反应，哺乳期临床合理用药。反应，哺乳期临床合理用药。目的要求目的要求概述概述胚胎形成：受精后胚胎形成：受精后 2w.内的卵子称为孕卵；内的卵子称为孕卵；受精后的第受精后的第 3-8w.称为胚胎；称为胚胎；第第 8w.末开始称为胎儿。末开始称为胎

2、儿。妊娠期：卵子与精子结合至分娩的妊娠期：卵子与精子结合至分娩的40周周1-3月月早期早期4-6月月中期中期7月月-分娩分娩晚期晚期妇女妊娠前6个月内用药 15%妊娠第2-3个月用药 20%妊娠期平均用药3.8个处方 （Heinonen等，1983）妊娠期曾用药者3-10种 75%（Qairk等，1986）妊娠期用药数量妊娠期用药数量概述概述药物对妊娠妇女的影响药物对妊娠妇女的影响一、妊娠期母体药动学特点一、妊娠期母体药动学特点吸收吸收分布分布代谢代谢排泄排泄母体生理性改变对药动学的影响母体生理性改变对药动学的影响生理变化生理变化药动学影响药动学影响血药浓度血药浓度胃排空延长，胃肠道平滑肌张力

3、减退,胃酸分泌减少吸收/F或或心输出量血流局部给药血浆容积，细胞外液表观分布容积白蛋白，球蛋白蛋白结合率游离浓度肝脏代谢增强或减弱,受高雌激素水平影响代谢或或肾清除率（晚期）排泄（晚期）（晚期）药物对妊娠妇女的影响药物对妊娠妇女的影响（一）基本原则：（一）基本原则：1.必须有明确的诊断和用药指针；必须有明确的诊断和用药指针；2.权衡利弊；权衡利弊；3.必须用药时应尽量选择对孕妇及胎儿无害或毒性必须用药时应尽量选择对孕妇及胎儿无害或毒性小的药物，最好进行血药浓度监测；小的药物，最好进行血药浓度监测；4.尽量避免使用新药或擅自使用偏方或秘方尽量避免使用新药或擅自使用偏方或秘方药物对妊娠妇女的影响药

4、物对妊娠妇女的影响二、妊娠期妇女用药注意二、妊娠期妇女用药注意（二）妊娠早期（二）妊娠早期（1-3个月）用药个月）用药 受精的受精的2周内，受精卵着床前期，药物对胚胎的周内，受精卵着床前期，药物对胚胎的影响是影响是“全全”或或“无无”的。的。在妊娠早期在妊娠早期（3-12 w），），当受精卵着床后，胚当受精卵着床后，胚胎处于分化发育阶段，属胚胎发生期胎处于分化发育阶段，属胚胎发生期(embryopener)“致畸高度敏感期致畸高度敏感期”致畸高度敏感期：致畸高度敏感期：受精后受精后3-12w(停经停经5-14w)是胚胎各器官分化形成是胚胎各器官分化形成时期，极易受药物等外界因素影响而导致胎儿畸

5、形。时期，极易受药物等外界因素影响而导致胎儿畸形。药物对妊娠妇女的影响药物对妊娠妇女的影响致畸高度敏感期：致畸高度敏感期：神经组织于神经组织于1525日；日；心脏于心脏于2040日；日；肢体于肢体于2446日；日；眼畸形在眼畸形在2439日日外生殖器在外生殖器在3655日。日。同时由于许多器官是同期形成的，所以同时由于许多器官是同期形成的，所以一种药物可造成多发畸形。一种药物可造成多发畸形。药物对妊娠妇女的影响药物对妊娠妇女的影响（三）中晚孕期（三）中晚孕期（4个月至分娩）用药个月至分娩）用药 受精第受精第9周后，除周后，除 CNS 和女性生殖器官及牙齿和女性生殖器官及牙齿仍在继续分化外，多数

6、器官及系统已完成分化发育仍在继续分化外，多数器官及系统已完成分化发育阶段，妊娠中期和晚期用药问题，药物对胎儿的致阶段，妊娠中期和晚期用药问题，药物对胎儿的致畸可能性减少，但仍值得关心，慎重用药。畸可能性减少，但仍值得关心，慎重用药。有些药物对胎儿的致畸不良影响是在若干年后有些药物对胎儿的致畸不良影响是在若干年后才显示出来。如孕妇服用己烯雌酚致生殖道畸形或才显示出来。如孕妇服用己烯雌酚致生殖道畸形或阴道腺癌阴道腺癌(青春期青春期)药物对妊娠妇女的影响药物对妊娠妇女的影响药物对妊娠的影响药物对妊娠的影响“全全”或或“无无”的影响，即自的影响，即自然流产或无影然流产或无影响。响。是大多数器官是大多数

7、器官分化分化、发育发育、形成的阶段，形成的阶段，最易受药物影最易受药物影响，发生严重响，发生严重畸形。畸形。仍有一些结构仍有一些结构和器官未完全和器官未完全形成，会造成形成，会造成某些畸形（腭某些畸形（腭和生殖器）。和生殖器）。主要表现为主要表现为功能异常或功能异常或出生后生存出生后生存适应不良。适应不良。药物药物药物对妊娠妇女的影响药物对妊娠妇女的影响（四）分娩前两周用药（四）分娩前两周用药 孕妇于分娩前两周用药要孕妇于分娩前两周用药要 慎重。有的药物会对胎慎重。有的药物会对胎儿产生影响，如心动过快或过缓、黄疸、溶血性贫血儿产生影响，如心动过快或过缓、黄疸、溶血性贫血、低血糖等。、低血糖等。

8、（五）分娩期用药（五）分娩期用药 哌替啶于胎儿娩出前哌替啶于胎儿娩出前1h应用较为恰当；缩宫素和应用较为恰当；缩宫素和麦角制剂用于引产，但胎儿娩出前不宜使用；硫酸镁麦角制剂用于引产，但胎儿娩出前不宜使用；硫酸镁是目前预防和控制子痫发作的首选药物，但用药过程是目前预防和控制子痫发作的首选药物，但用药过程应密切观察，若镁离子中毒，可用钙制剂。应密切观察，若镁离子中毒，可用钙制剂。药物对妊娠妇女的影响药物对妊娠妇女的影响一、胎盘对药物的转运和代谢一、胎盘对药物的转运和代谢（一）胎盘（一）胎盘（placenta）的结构：）的结构：胎盘是将母体血与胎儿血隔开的屏障，由三胎盘是将母体血与胎儿血隔开的屏障，

9、由三个部分组成：个部分组成：羊膜羊膜底蜕膜底蜕膜绒毛膜绒毛膜为半透明薄膜，向胎儿面的，无血管无神经，为半透明薄膜，向胎儿面的，无血管无神经，光滑光滑是胎盘组成的母体部分是胎盘组成的母体部分为中间层，是胎盘主要功能部分为中间层，是胎盘主要功能部分,起着物起着物质交换和分泌某些激素的作用，是胎盘质交换和分泌某些激素的作用，是胎盘的循环部位。的循环部位。从受孕第从受孕第13天，绒毛开始形成血管，子宫内膜螺天，绒毛开始形成血管，子宫内膜螺旋动脉伸入绒毛间隙，到第旋动脉伸入绒毛间隙，到第4-5周。周。胎盘循环开始胎盘循环开始，并逐步完善（绒毛中逐渐长出血管，形成绒毛膜。并逐步完善（绒毛中逐渐长出血管，形

10、成绒毛膜。胎儿的血液与母体的血液之间只隔着很薄的绒毛胎儿的血液与母体的血液之间只隔着很薄的绒毛壁，且绒毛中的表面积又很大，总共有壁，且绒毛中的表面积又很大，总共有 15m2）药物对胎儿的影响药物对胎儿的影响药物对胎儿的影响药物对胎儿的影响（二）胎盘的药物转运：（二）胎盘的药物转运：药物的跨膜屏障转运机制分类：药物的跨膜屏障转运机制分类：被动转运被动转运 滤过滤过 主动转运主动转运 胞饮胞饮脂溶性高的药物脂溶性高的药物（大多数）（大多数）胎盘细胞膜的膜孔直径约胎盘细胞膜的膜孔直径约 1nm,分子量小于分子量小于 100 的药物可通过的药物可通过如氨基酸如氨基酸,Na+、K+、水溶性、水溶性维生素

11、维生素,免疫球蛋白等免疫球蛋白等药物通过分体细胞吞饮药物通过分体细胞吞饮胎体，胎体，如蛋白质类、抗体等（大分子如蛋白质类、抗体等（大分子药、分子量大于药、分子量大于 1000 很少通过）很少通过）药物对胎儿的影响药物对胎儿的影响（三）药物转运的部位：（三）药物转运的部位：主要在绒毛血管内皮细胞靠近分体细胞薄区，即主要在绒毛血管内皮细胞靠近分体细胞薄区，即血血管合体膜管合体膜（vasculo-syncytical membrane,VSM）药物通过胎盘的速度与药物通过胎盘的速度与 VSM 的厚度及面积有关：的厚度及面积有关：与厚度呈负相关与厚度呈负相关与面积呈正相关与面积呈正相关早孕期较厚（早孕

12、期较厚（25m）临产时变薄（临产时变薄（2m)随孕月的增加，绒毛膜的数随孕月的增加，绒毛膜的数目越来越多，母儿接触表面目越来越多，母儿接触表面积越来越大，药物转运积越来越大，药物转运药物对胎儿的影响药物对胎儿的影响（四）影响药物胎盘转运的因素：（四）影响药物胎盘转运的因素：药物对胎儿的影响药物对胎儿的影响1、药物因素：、药物因素：脂溶性、分子大小、解离度、与蛋白结合率；脂溶性、分子大小、解离度、与蛋白结合率；2、胎盘血流量、胎盘血流量3、绒毛膜表面积和厚度、绒毛膜表面积和厚度二、胎儿的药动学特点二、胎儿的药动学特点羊水肠道循环（羊水肠道循环（aminoenteric recirculation

13、）（口）（口肾羊水循环）：肾羊水循环）：从妊娠期第从妊娠期第 12-15周，胎儿开始吞周，胎儿开始吞饮羊水，饮羊水，故可使羊水中药物进入消化道而被吸收入故可使羊水中药物进入消化道而被吸收入胎儿血循环，其代谢产物由尿排，又可被胎儿重吸胎儿血循环，其代谢产物由尿排，又可被胎儿重吸收入胎儿血循环收入胎儿血循环首关消除：首关消除：经胎盘转运入脐静脉的药物，在未进入经胎盘转运入脐静脉的药物，在未进入胎儿全身循环之前，大部分先流经胎儿肝，有些经胎儿全身循环之前，大部分先流经胎儿肝，有些经肝代谢灭活。肝代谢灭活。1、吸收：、吸收：药物对胎儿的影响药物对胎儿的影响2、分布：、分布：胎儿胎儿肝、脑肝、脑等器官相

14、对较大，血流量多，药物等器官相对较大，血流量多，药物胎盘胎盘脐静脉脐静脉肝。肝。胎儿血脑屏障较差，药物易胎儿血脑屏障较差，药物易 CNS约约 60-80 的血流入肝的血流入肝静静脉导管分流脉导管分流妊娠妊娠32周内的胎儿，体内脂肪较少，而影响亲脂性周内的胎儿，体内脂肪较少，而影响亲脂性药物的分布，如硫喷妥钠等。药物的分布，如硫喷妥钠等。药物对胎儿的影响药物对胎儿的影响3、代谢：、代谢：胎儿药物代谢的主要器官：肝脏胎儿药物代谢的主要器官：肝脏代谢方式和步骤：代谢方式和步骤：第一步：氧化、还原、水解，主要是氧化（羟化）第一步：氧化、还原、水解，主要是氧化（羟化）第二步：结合第二步：结合特别是特别是

15、葡萄葡萄糖醛酸转移酶糖醛酸转移酶，药物对胎儿的影响药物对胎儿的影响4、排泄：、排泄：妊娠妊娠1114周，胎肾开始有排泄功能周，胎肾开始有排泄功能妊娠妊娠36周胎肾已基本发育成熟，但小球滤过面积和周胎肾已基本发育成熟，但小球滤过面积和小管容积都相对不足，故药物排泄缓慢，易小管容积都相对不足，故药物排泄缓慢，易蓄积蓄积药物在胎儿体内代谢药物在胎儿体内代谢极性大、脂溶性低的代谢产极性大、脂溶性低的代谢产物，不易通过胎盘转运到母体血中，若其代谢产物物，不易通过胎盘转运到母体血中，若其代谢产物有毒性，则极易有毒性，则极易胎儿中毒；如反应停水溶性代谢胎儿中毒；如反应停水溶性代谢产物产物蓄积中毒蓄积中毒药物

16、对胎儿的影响药物对胎儿的影响三、药物对胎儿的损害三、药物对胎儿的损害 在妊娠在妊娠16周后，胎儿宫内生长迟缓的发生率增高。周后，胎儿宫内生长迟缓的发生率增高。母体用药可直接或间接导致胎儿生长发育迟缓，母体用药可直接或间接导致胎儿生长发育迟缓，大剂量应用可对胎儿致死或致畸，小剂量使用具有大剂量应用可对胎儿致死或致畸，小剂量使用具有致胎儿生长发育迟缓的作用，如苯妥英钠、乙醇、致胎儿生长发育迟缓的作用，如苯妥英钠、乙醇、抗癌药、香豆素类等抗癌药、香豆素类等（一）药物致胎儿生长发育缓慢（一）药物致胎儿生长发育缓慢药物对胎儿的影响药物对胎儿的影响药物对胎儿危害的分类标准：药物对胎儿危害的分类标准：FDA

17、关于药物对胎儿危险度的分类关于药物对胎儿危险度的分类FDA于于1979 年，根据动物实验和临床实践经验对胎年，根据动物实验和临床实践经验对胎儿的不良影响，药物分为儿的不良影响，药物分为 A、B、C、D、X 五类：五类：A类：早、中、晚孕期用药，类：早、中、晚孕期用药，最安全最安全的一类，可以选的一类，可以选用。用。B类：动物实验中未见对胎仔有损害，但尚缺乏临床类：动物实验中未见对胎仔有损害，但尚缺乏临床对照观察资料；或动物实验中观察到对胎仔有损害，对照观察资料；或动物实验中观察到对胎仔有损害，但临床对照观察未能证实，可以但临床对照观察未能证实，可以适当适当选用。选用。药物对胎儿的影响药物对胎儿

18、的影响（二）药物的致畸作用（二）药物的致畸作用C类：动物实验中观察到对胎仔有损害，但缺乏临床类：动物实验中观察到对胎仔有损害，但缺乏临床对照观察资料；或动物实验和临床对照观察资料皆对照观察资料；或动物实验和临床对照观察资料皆缺，也可缺，也可适当适当选用。选用。D类：已证实对人类胎儿有危害，类：已证实对人类胎儿有危害，一般不选用一般不选用，但治，但治疗孕妇疾病的疗效肯定，又无替代药物，在无其他疗孕妇疾病的疗效肯定，又无替代药物，在无其他良好有效的治疗措施下，其效益明显超过其危害时良好有效的治疗措施下，其效益明显超过其危害时，不得不，不得不冒险应用冒险应用。X类：动物实验和临床资料证明对胎儿危害大

19、，明显类：动物实验和临床资料证明对胎儿危害大，明显超过治疗应用能取得的有利效应，归为超过治疗应用能取得的有利效应，归为禁忌禁忌之列。之列。药物对胎儿的影响药物对胎儿的影响分类分类 代表药代表药 可能损害可能损害A 维生素维生素E、叶酸叶酸B 青霉素类、头孢菌素类、青霉素类、头孢菌素类、甲硝唑甲硝唑C 万古霉素、磺胺类、万古霉素、磺胺类、异烟肼、抗哮喘药异烟肼、抗哮喘药药物对胎儿的影响药物对胎儿的影响分类分类 代表药代表药 可能损害可能损害D 四环素类四环素类 牙齿骨骼牙齿骨骼 卡那霉素卡那霉素 内耳损伤内耳损伤 苯妥英钠苯妥英钠 唇裂、腭裂、智力低下唇裂、腭裂、智力低下 三环类抗抑郁剂三环类抗

20、抑郁剂 血细胞损害血细胞损害 口服降血糖剂口服降血糖剂 畸形畸形 三甲双酮三甲双酮 骨畸形、小头骨畸形、小头 锂锂 心血管畸形心血管畸形药物对胎儿的影响药物对胎儿的影响分类分类 代表药代表药 可能损害可能损害 X 抗叶酸、抗代谢药抗叶酸、抗代谢药 脑和四肢畸形脑和四肢畸形 香豆素类香豆素类 五官、智力、五官、智力、心脏损害心脏损害 性激素类性激素类 生殖器官变化生殖器官变化 沙利度胺沙利度胺 海豹肢畸形海豹肢畸形药物对胎儿的影响药物对胎儿的影响妊娠期可安全使用的药物妊娠期可安全使用的药物尽量选用尽量选用A类类据病情适当应用据病情适当应用 B 类，注意用药时间不宜过长。类，注意用药时间不宜过长。

21、早孕期尽量避免不必要的用药早孕期尽量避免不必要的用药妊娠期对胎儿危害大、应禁忌的药物：妊娠期对胎儿危害大、应禁忌的药物：X 类和若类和若干干 D 类，部分类，部分 C 类及子宫兴奋药等类及子宫兴奋药等药物对胎儿的影响药物对胎儿的影响分类分类 用药注意用药注意 抗生素抗生素 多属于多属于A、B类药物；禁用四环素、氯霉素、链霉类药物；禁用四环素、氯霉素、链霉素、卡那霉素、磺胺、呋喃类；慎用青霉素素、卡那霉素、磺胺、呋喃类；慎用青霉素抗癫痫类抗癫痫类 多数禁用（苯巴比妥较安全）多数禁用（苯巴比妥较安全）解热镇痛药解热镇痛药 慎用阿司匹林、吲哚美辛慎用阿司匹林、吲哚美辛抗高血压药抗高血压药 常用普萘洛

22、尔治疗常用普萘洛尔治疗成瘾性镇痛药成瘾性镇痛药 多数禁用或慎用多数禁用或慎用麻醉药和催眠药麻醉药和催眠药 禁用戊巴比妥、挥发性麻醉药禁用戊巴比妥、挥发性麻醉药抗凝血药抗凝血药 选用肝素，其他禁用选用肝素，其他禁用外用药物外用药物 禁用或慎用禁用或慎用药物对胎儿的影响药物对胎儿的影响哺乳期妇女用药哺乳期妇女用药母乳喂养有利于母乳喂养有利于乳儿的生长发育，乳儿的生长发育，可增进母婴感情；可增进母婴感情；相当多的药物可通过乳相当多的药物可通过乳汁转运为乳儿吸收，有汁转运为乳儿吸收，有些药物可影响乳汁的分些药物可影响乳汁的分泌和排泄。泌和排泄。一、药物的乳汁转运一、药物的乳汁转运（一）血乳屏障（一）血

23、乳屏障（blood-milk barrier）即药物经毛细血管内皮、透过基底膜、细胞膜即药物经毛细血管内皮、透过基底膜、细胞膜进入细胞内，然后再从腺上皮细胞的尖端细孔转运至进入细胞内，然后再从腺上皮细胞的尖端细孔转运至腺腔乳汁中。腺腔乳汁中。（二）转运量：（二）转运量：一般都有限，不超过母亲用量的一般都有限，不超过母亲用量的1-2%，而，而 SMZ等脂溶性高的药易进入乳汁（乳汁脂肪含量较高）等脂溶性高的药易进入乳汁（乳汁脂肪含量较高）哺乳期妇女用药哺乳期妇女用药（三）影响因素：（三）影响因素：与母体血药浓度（最重要的决定因素）、药物分子与母体血药浓度（最重要的决定因素）、药物分子量、脂溶性、血

24、浆蛋白结合率、量、脂溶性、血浆蛋白结合率、PH值等有关。值等有关。（四）（四）M/P值：值：反映药物向乳汁中转运的量反映药物向乳汁中转运的量哺乳期妇女用药哺乳期妇女用药二、药物对泌乳的影响二、药物对泌乳的影响1、雌激素类药物：己烯雌酚小剂量促进乳腺分泌，、雌激素类药物：己烯雌酚小剂量促进乳腺分泌，大剂量抑制催乳素分泌；大剂量抑制催乳素分泌；2、类固醇类避孕药：使哺乳妇女乳房胀痛，乳汁分、类固醇类避孕药：使哺乳妇女乳房胀痛，乳汁分泌减少；泌减少；3、多巴胺及溴隐亭：抑制生理性泌乳、多巴胺及溴隐亭：抑制生理性泌乳哺乳期妇女用药哺乳期妇女用药三、哺乳期用药注意事项三、哺乳期用药注意事项1、哺乳用药应

25、具有明确的指征；、哺乳用药应具有明确的指征；2、在不影响治疗的情况下，选用进入乳汁最少的、在不影响治疗的情况下，选用进入乳汁最少的药物；药物；3、用药时间宜选在哺乳刚结束后，与下次哺乳时、用药时间宜选在哺乳刚结束后，与下次哺乳时间间隔间间隔4h；4、需要大剂量、长时间用药且对胎儿产生不良影、需要大剂量、长时间用药且对胎儿产生不良影响时，需暂停哺乳响时，需暂停哺乳哺乳期妇女用药哺乳期妇女用药1、妊娠期妇女药物代谢动力学具有哪些特点？、妊娠期妇女药物代谢动力学具有哪些特点？2、妊娠的不同时期对药物的敏感性有何区别？、妊娠的不同时期对药物的敏感性有何区别？3、影响药物胎盘转运的因素有哪些？、影响药物胎盘转运的因素有哪些？4、依据对胎儿危害的分类标准，药物分成哪、依据对胎儿危害的分类标准，药物分成哪5类，类，各举两个代表药。各举两个代表药。思考题思考题