外源化学物致癌作用PPT课件.ppt

1、1.引发阶段（引发阶段（Initiation)2.促长阶段（促长阶段（Promotion)3.进展阶段（进展阶段（Progression)DNADNA损伤损伤损伤固定损伤固定遗传性状改变遗传性状改变 突变细胞在内、外因素的作用下，突变细胞在内、外因素的作用下，促进肿瘤细胞的分裂和增生促进肿瘤细胞的分裂和增生突变细胞突变细胞生长速度快生长速度快侵袭性和转移能力强侵袭性和转移能力强生理生化和免疫性状改变生理生化和免疫性状改变（进展）（进展）正常上皮结肠癌的多阶段模型结肠癌的多阶段模型上皮过度增殖早期腺瘤中期腺瘤晚期腺瘤原位癌浸润转移引发引发阶段阶段促长促长阶段阶段进展阶段进展阶段由抑癌基因APC丢

2、失开始，癌基因Ras突变促进克隆的发展，导致腺瘤发生。抑癌基因DCC和p53缺失，促进结肠肿瘤从良性到恶性发展。1.引发阶段（引发阶段（Initiation)2.促长阶段（促长阶段（Promotion)3.进展阶段（进展阶段（Progression)DNADNA损伤损伤损伤固定损伤固定遗传性状改变遗传性状改变 突变细胞在内、外因素的作用下，促突变细胞在内、外因素的作用下，促进肿瘤细胞的分裂和增长进肿瘤细胞的分裂和增长突变细胞突变细胞生长速度快生长速度快侵袭性和转移能力强侵袭性和转移能力强生化学和免疫性状改变生化学和免疫性状改变引发阶段的主要特征引发阶段的主要特征不可逆不可逆 需要通过细胞分裂加

3、以固定需要通过细胞分裂加以固定 剂量剂量-反应显示没有可测定的阈值，无可测定的反应显示没有可测定的阈值，无可测定的最大反应最大反应 存在自发的引发作用存在自发的引发作用 对外源性化学物质和其他化学因素敏感对外源性化学物质和其他化学因素敏感 引发作用必须发生在促长作用之前，引发作用必须发生在促长作用之前，“纯纯”引引发作用在无促长时不导致肿瘤发作用在无促长时不导致肿瘤1.引发阶段（引发阶段（Initiation)2.促长阶段（促长阶段（Promotion)3.进展阶段（进展阶段（Progression)DNADNA损伤损伤损伤固定损伤固定遗传性状改变遗传性状改变 突变细胞在内、外因素的作用下，促

4、突变细胞在内、外因素的作用下，促进肿瘤细胞的分裂和增长进肿瘤细胞的分裂和增长突变细胞突变细胞生长速度快生长速度快侵袭性和转移能力强侵袭性和转移能力强生化学和免疫性状改变生化学和免疫性状改变促长阶段的主要特征促长阶段的主要特征可逆性可逆性 促长剂通常是非致突变物，需要持续和促长剂通常是非致突变物，需要持续和 反复暴露反复暴露促长剂的有效性仅出现在引发作用之后促长剂的有效性仅出现在引发作用之后促长细胞群的存在取决于促长剂的持续存在促长细胞群的存在取决于促长剂的持续存在内源性促长剂可起自发促长作用内源性促长剂可起自发促长作用剂量剂量-反应显示有可测定的阈值，有可测反应显示有可测定的阈值，有可测 定的

5、最大效应定的最大效应对饮食和激素等因素敏感对饮食和激素等因素敏感促长作用的相对效力取决于达到最大效促长作用的相对效力取决于达到最大效 应的时间和剂量速率应的时间和剂量速率引发剂与促癌剂对小鼠皮肤诱发肿瘤的阶段性引发剂与促癌剂对小鼠皮肤诱发肿瘤的阶段性组组 别别 肿瘤肿瘤（1）I I I I I I I I I +反复多次给予引发剂可诱发肿瘤（2）I 引发后无促癌剂则不能发生肿瘤（3）P P P P P P P P 无引发剂，仅有促癌剂也不发生肿瘤（4）I P P P P P P P +引发后，多次给予促癌剂则可发生肿瘤（5）I P P P P 引发后，促癌剂接触次数少不发生肿瘤（6）P P P

6、 P P I 先促癌剂，后引发剂也不发生肿瘤（7）I P P P P P P +引发后经过一定时间再给予促癌剂可发生肿瘤1.引发阶段（引发阶段（Initiation)2.促长阶段（促长阶段（Promotion)3.进展阶段（进展阶段（Progression)DNADNA损伤损伤损伤固定损伤固定遗传性状改变遗传性状改变 突变细胞在内、外因素的作用下，促突变细胞在内、外因素的作用下，促进肿瘤细胞的分裂和增长进肿瘤细胞的分裂和增长突变细胞突变细胞生长速度快生长速度快侵袭性和转移能力强侵袭性和转移能力强生化学和免疫性状改变生化学和免疫性状改变进展阶段的主要特征进展阶段的主要特征不可逆不可逆伴随生长率和

7、侵袭性的增加出现核型异常，核型不稳伴随生长率和侵袭性的增加出现核型异常，核型不稳定性导致细胞基因组结构的形态学改变定性导致细胞基因组结构的形态学改变有可测定的和有可测定的和/或形态学可描述的细胞基因组的改变或形态学可描述的细胞基因组的改变进展的早期阶段对环境因素敏感进展的早期阶段对环境因素敏感可见良性和可见良性和/或恶性肿瘤或恶性肿瘤促进剂可促进细胞进入该阶段，但可能不是引发剂促进剂可促进细胞进入该阶段，但可能不是引发剂可以发生自发的进展作用可以发生自发的进展作用亲电性化合物亲电性化合物DNA,RNA,蛋白质蛋白质亲核基团亲核基团加合物加合物碱基突变、缺失、碱基突变、缺失、插入、交联插入、交联

8、基因结构改变基因结构改变肿瘤肿瘤细胞、血液、尿细胞、血液、尿共价结合共价结合原癌基因原癌基因癌基因癌基因突变突变致癌物致癌物癌变癌变原癌基因与癌基因关系示意图原癌基因与癌基因关系示意图化学致癌物化学致癌物癌基因癌基因抑癌基因抑癌基因DNA修复基因修复基因代谢酶基因代谢酶基因凋亡基因凋亡基因抗凋亡基因抗凋亡基因外源性因素外源性因素 理化生物因素、营养等理化生物因素、营养等内源性因素内源性因素遗传、免疫、激素、精神等遗传、免疫、激素、精神等生物体生物体 引起癌基因、抑癌基因等发生点突变、引起癌基因、抑癌基因等发生点突变、扩增、易位、重排、缺失等使癌基因活化，扩增、易位、重排、缺失等使癌基因活化，抑癌基因失活，导致细胞的增殖、分化、抑癌基因失活，导致细胞的增殖、分化、凋亡异常引起肿瘤。凋亡异常引起肿瘤。代谢酶代谢酶代谢酶代谢酶实验结束时患肿瘤动物的总数实验结束时患肿瘤动物的总数 有效动物总数有效动物总数（最早出现肿瘤时存活动物总数）（最早出现肿瘤时存活动物总数）（六）结果评定（六）结果评定