COVID-19疫苗研发的应用及其进展课件.pptx

1、正文目录正文目录1 SARS 和和 MERS 研研发发经经验为验为 COVID-19 疫苗疫苗研研发快发快速速推进提推进提供供较好较好基础基础 42 传传统疫统疫苗苗研发研发平平台技台技术成术成熟，创熟，创新新研发研发平平台台的的加加入入提高提高 COVID-19 疫苗疫苗研研发成发成功功概概率率 63 SARS 动物动物模模型中型中肺肺部浸部浸润和润和 ADE 效效应值应值得得 COVID-19 疫疫苗开苗开发发时警时警惕惕 74 我我国国开展开展 COVID-19 疫疫苗苗研发的研发的技技术路术路线线多，多，进进展展较快较快 91.腺病毒载体疫苗研发进展 92.灭活疫苗研发进展 105 总

2、总结和结和展望展望 1212图表目录图表目录图图表表 1 SARS 疫疫苗苗研研发发概况概况 4图图表表 2 MERS 疫疫苗苗研研发发概况概况 5 图图表表 3 COVID-19 研发研发技技术术平平台台概概况况 6 图图表表 4 COVID-19 示意图示意图 8 图图表表 5 康希诺康希诺与与军军科科院院 COVID-19 腺腺病毒病毒疫疫苗苗进进展时展时间间表表 9 图图表表 6 AD5-NCOV II 期期临临床床试试验验方方案案 9 图图表表 7 国药集国药集团团中中国国生物生物 COVID-19 灭灭活活疫疫苗进苗进展展时间表时间表 10 图图表表 8 COVID-19 灭活灭活

3、疫疫苗苗 II 期期临临床床试试验验方案方案 11 图图表表 9 科兴中维科兴中维 SARS-COV-2 灭灭活疫活疫苗苗进进展展时时间间表表 11 图图表表 10 SARS-COV-2 灭活灭活疫疫苗苗 I/II 期期临临床床试试验验方方案案 111 SARS 和和 MERS 研发经验为研发经验为 COVID-19 疫苗研疫苗研 发快发快速速推进提供较推进提供较好好基础基础针对重症急性呼吸道综合症冠状病毒（SARS），对其减毒或灭活、重组病毒载体、DNA、病毒样颗粒（VLP）和可溶性蛋白的疫苗进行临床前研究，其中北京科兴的灭 活疫苗、美国疫苗研究中心和传染病研究中心基于 SARS 的棘突 S

4、 的可溶性蛋白和DNA 疫苗进入临床 I 期。图表图表 1 SARS 疫疫苗苗研研发发概概况况疫苗靶点结果报道的副作用现状灭活的 SARS 病毒（-丙内酯，福尔马 林，紫外线照射）所有病毒 结构蛋白人：在两次免疫后诱导显著的中和抗体滴度（参与者的血清转化率为 100%）。疫苗 耐受性良好，无严重不良反应；动物模型：两次给药后对小鼠模型的完全保护作 用（根据肺部病毒载量测定）；两次给药 后对恒河猴的完全保护作用（也没有证据 表明接种疫苗后对猕猴有不良反应影响）人：少数病例有轻微不良反应，但在 24 小时内（局部疼痛、红斑、腹痛和腹泻）消失。在 32 个人中有 4 个人报告在一定剂量下ALT(谷丙

5、转氨酶）水平升高动物模型：小鼠模型接种后，某 种程度上的肺免疫病理学证据临床前和 期临床试验减毒/适应宿主的减 毒活病毒所有基因组（包膜 蛋白除 外）小鼠中和抗体的诱导及 CD4/CD8+T 细胞 的反应无报告临床前减毒活重组病毒（副 流感病毒，水泡性口 腔炎病毒，委内瑞拉 马脑炎病毒，新城疫 病毒）S 糖蛋白，核 衣 壳（N）蛋白非洲绿猴肺内病毒复制和病毒脱落防护的诱导小鼠肺病毒复制的短期和长期保护作用 仅使用 CD4+T 细胞肽即可诱导长期保护，对小鼠的 MERS-CoV 也具有交叉保护 作用当使用委内瑞拉马脑炎病毒编码 的 N 蛋白时，接种后增强的肺免 疫病理学临床前重组改良 MVA 疫

6、苗棘 突 糖 蛋 白 或 核 衣 壳（N）蛋白小鼠肺中和抗体的诱导及对 SARS 病毒复制的保护作用兔和恒河猴中和抗体的诱导不能防止 SARS 病毒在雪貂体内复制和脱落，在该动物模型中诱导抗 S 而非 N 蛋白 的中和抗体高水平 ALT，表示 SARS 诱导雪 貂肝脏 S 蛋白表达及对肝炎的影 响临床前重组非复制腺病毒S 糖蛋白/核衣壳（N）蛋 白与小鼠肌肉内免疫相比，鼻内和舌下免疫后肺部细胞免疫应答更高减少小鼠和雪貂的病毒复制和病毒脱落（不完全保护）在小鼠中，通过鼻内给药将载体 重新定向至嗅球临床前DNA 疫苗全 棘 突 糖 蛋 白 或 片 段人：接种 2-3 次，诱导中和抗体（8/10 受

7、试者）和 T 细胞反应（10/10 受试者）动物模型：在小鼠中诱导中和抗体和CD4+CD8+T 细胞反应。防止肺病毒复制 取决于体液反应而非 T 细胞反应小鼠模型接种后某种程度上的肺 免疫病理学证据临床前和 期临床试验3可溶性蛋白/佐剂全棘突糖蛋白或片 段对仓鼠和小鼠肺部病毒复制和肺炎的保护作用诱导兔中和抗体疫苗诱导增强病毒进入仓鼠和小 鼠 B 细胞的证据临床前和 期临床试验病毒样颗粒（VLP）/佐剂棘突糖蛋白诱导小鼠中和抗体并防止 SARS 病毒在肺中复制小鼠模型接种后某种程度上的肺免疫病理学证据临床前疫苗方法组合（DNA/肽，DNA/重组病毒载体，病毒 载体/肽）棘突糖蛋 白或片段诱导有效

8、滴度的中和抗体和 T 细胞反应无报道临床前资料来源：Infect Dis Ther，华安证券研究所针对中东呼吸综合征冠状病毒（MERS），人们对其灭活和减毒、重组病毒载体、纳米颗粒、DNA 和可溶性蛋白质的疫苗进行开发并主要在动物模型中进行了测试，其 中基于 Inovio 公司 DNA 疫苗技术平台的 MERS 棘突 S 的 DNA 疫苗完成 I 期临床，牛津大学 Saudi Arabia 实验室的腺病毒载体疫苗（同时基于该平台参与了 COVID-19 的 研发）和德国菲利普大学等机构基于 MERS 棘突 S 的安卡拉改良痘苗病毒（一种减弱 且复制缺陷的病毒疫苗）进入临床 I 期。图表图表 2

9、 MERS 疫疫苗研苗研发概发概况况资料来源：Infect Dis Ther，华安证券研究所4疫苗靶点结果报道的副作用现状减毒 MERS 活疫苗（E 胞膜蛋白缺失）所有病毒结 构蛋白（除E 蛋白未进行生物测试无报道研究阶段化学或物理灭活疫苗S 糖蛋白和S 亚单位诱导高滴度中和抗体，对人源化小鼠肺部 感染的病理学损伤有保护导致肺部嗜酸性粒细胞的渗透临床前重组非复制腺病毒(痘病毒，腺病毒，麻 疹，狂犬病）S 糖蛋白和S 亚单位诱导动物模型中和抗体反应和 T 细胞免 疫；减弱人源化小鼠中肺部 MERS 的复 制；去除骆驼中病毒量使用腺病毒载体 S1 亚单位疫苗导 致肺部病理临床期可溶性蛋白疫苗/佐

10、剂S 糖蛋白和 片段动物模型中诱导中和抗体和 T 细胞免疫；减弱人源化小鼠中肺部 MERS 的复制；去除骆驼中病毒量；对恒河猴有部分保护作 用无报道临床前纳米颗粒疫苗S 糖蛋白 诱导中和抗体，减少小鼠肺部病毒复制无报道临床前DNA 疫苗S 糖蛋白和S 亚单位人：接种后诱导中和抗体（48%受试者）和 T 细胞免疫（76%受试者）；动物模型：观察肺部病毒载量和肺炎中对 非人灵长类中起部分保护作用；诱导中和 抗体和 T 细胞免疫期临床中症状轻微临 床 I/IIa 期（韩国）；临 床 II 期（中东）结合疫苗（蛋白和 DNA）S 糖蛋白和S 亚单位诱导作用持久的中和抗体，防止非人灵长 类肺部炎症无报道

11、临床前COVID-19 是与 SARS 和 MERS 结构相似，同属于-冠状病毒，具有较高的传染 性和一定的致死率。COVID-19 全基因组序列上与 SARS 有 79%左右的相似性，且感染 路径形同，都是通过通过细胞受体血管紧张素转化酶 II（ACE2）进入宿主细胞，只是 COVID-19 与 ACE2 亲和力高于 SARS，导致其感染性强。SARS 和 MERS 期间开发的 转基因小鼠模型等动物模型，为 COVID-19 疫苗开发前期快速推进提供了基础。2 传统疫苗研发平传统疫苗研发平台台技术成熟，技术成熟，创创新研新研发发平台平台的加的加入入提高提高 COVID-19 疫苗研发成疫苗研

12、发成功功概率概率过去 20 年，包括 RNA 和 DNA 疫苗在内的疫苗研发技术取得较大进步。根据WHO 披露，目前全球上市预防性疫苗约 70 种，可预防 37 种疾病。基于成熟疫苗开发技术如减毒疫苗、灭活疫苗及基因工程疫苗，和通过 SARS 和 MERS 的疫苗研发积累 的对冠状病毒疫苗研发经验，COVID-19 在获取毒株和基因组序列公布后，迅速进入 疫苗开发阶段。目前，代表性技术路径、优劣势等如图表 3 所示。图表图表 3 COVID-19 研发研发技技术平术平台台概况概况平台靶点该平台已获批有疫 苗获批优势劣势相关公司RNA 疫苗S 蛋白 无无病毒需要处 理，疫苗通常是 免疫原性的，生

13、 产快速有报道免疫 原性的安全 性问题Moderna/NIAID（美国），CureVac（德国），伦敦帝国学 院（英国），Arcturus Therapeutics/杜克国立医学院（美国），复旦大学/上海交通大学/RNACure Biopharma（中 国），中国疾病预防控制中心/同济大学/Stermina（中国），BioNTech/Fosum Pharma/Pfizer（德国/中国/美国）DNA 疫苗S 蛋白 无无病毒需要处理，生产成本 低，易扩产，稳 定性高，SRAS 中有测试，可能 快速生产。诱导B 细胞和 T 细胞 免疫疫苗接种需 要特殊装置 才能达到较 好免疫效果Inovio Pha

14、rmaceuticals（美国），Zydus Cadila（印度），Takis Biotech/Applied DNA Sciences/Evvivax（美国/意大利），Sanofi Pasteur/BARDA（法国/美国）重组蛋白 疫苗S 蛋白大肠杆菌（如 流 感 疫 苗）可 表达无需处理病毒本 身，安全性高，佐剂可增强免疫 效果全球产能有 限，抗原/表 位完整性需 确定，收益 率需足够高WRAIR/USAMRIID（美国），Clover 生物制药公司/GSK（中国/英国），Vaxil Bio（以色列），Generex/EpiVax/乔 治亚大学（加拿大/美国），赛诺菲巴斯德（法国），昆士

15、兰大学（澳大利亚），贝勒医学院/纽约血液中心（美国），复旦大学（中国），iBio Pharma/CC-Pharming（美国/中国），AJ 疫苗（丹麦），Heat Biologics/迈阿密大学（美 国）载体蛋白 疫苗S 蛋白VSV（埃 博拉疫 苗），Ad5（埃无需处理病毒本身，包括 MERS 在内许多病毒临 床前和临床数据 较好对载体免疫可能导致疫 苗有 效 性 较 差（取决于 载体选择）Altimmune（美国），牛津大学（英国），CanSino Biologics/北京生物技术研究所（中国），Vaxart（美国），Greffex（美国），Janssen Pharmaceutical（比利

16、时），GeoVax/BravoVax（美国/中国）5博拉，中国）减毒疫苗全病毒是已有人用疫苗品 种获批，现有设 施可利用基因组较大，为减毒 疫苗种子创 建感染性克 隆需要时 间，安全测 试成本高Codagenix/印度血清研究所（美国/印度）灭活疫苗全病毒是已有人用疫苗品 种获批，现有设 施可利用，SARS 中有测试，佐剂 可增强免疫反应需处理传染性病毒量较 大（可通过 减毒种子病 毒缓解），抗原/表位完 整性需确定中国生物、科兴中维病毒样颗 粒（VLP）RBD、S 蛋白 或 S1 蛋白酵母（HBV 和 HPV疫苗）可 表达粘膜接种途径保护效力优于肌 肉接种，多聚体 或病毒样颗粒结 构可有效增

17、强其 免疫原性，佐剂 增强免疫效率全球产能有 限，抗原/表 位完整性需 确定，收益 率需足够高Medicago（加拿大），ExpreS2ion Biotechnologies ApS（丹 麦），Griffith University（澳大利亚）蛋白质纳米颗粒/Matrix-MS 蛋白未知不易降解，较可溶性蛋白诱导免 疫反应强未知Novavax/Emergent Biosolutions（美国）资料来源：Infect Dis Ther，APJAI，Cell，Nature Communications，华安证券研究所3 SARS 动物模型中动物模型中肺肺部浸润和部浸润和 ADE 效应值得效应值得

18、COVID-19 疫苗开发疫苗开发时时警惕警惕动物模型选择和评价中，我们可以选择转基因模式动物进行临床前疫苗接种后安 全性及抗体产生的有效性研究，但模式动物本身对病毒的症状和人类感染后严重程度 不同，疫苗接种后感染防护持续时间不长，以及适应性 T 细胞反应（免疫系统的另一 个分支，可减少炎症反应带来的细胞浸润和损伤）是否也能在提供保护方面发挥作用 等问题并无满意答案，因此，疫苗诱导的保护可能取决于不同的因素，如选择的疫苗 接种平台、抗原、动物模型和疫苗接种途径。更甚者，接种疫苗后的动物模型出现肺 部病理性免疫，以及 ADE 效应等。如前期 SARS 疫苗研究发现如果候选疫苗诱导产 生针对病毒的

19、非中和抗体，会引起抗体依赖感染增强效应(Antibody-dependent enhancement,ADE)，且 ADE 效应短期内不易被发现，机制是病毒特异抗体 Fc 段通 过与巨噬细胞 Fc 受体结合，从而使得 SARS-CoV 可以感染不含 ACE2 受体的巨噬6细胞，增强了病毒的感染性，出现疫苗接种反而加重病毒感染的问题，而中和抗体水 平越低感染越严重，该现象在其他冠状病毒中较为常见，而且也在登革病毒、人类免 疫缺陷病毒(HIV)和埃博拉病毒等病原上存在。Plos-one2012 年发表文章表明动物试 验 SARS 中包含 N 蛋白制成的疫苗易引起肺部浸润的病理性免疫反应，这对包含

20、COVID-19 N 蛋白的灭活和减毒疫苗开发引起警惕。SARS 中 S 蛋白疫苗也引起动物模 型轻微的该病理免疫现象，但证据并不明显。目前，COVID-19 疫苗在小鼠和非人灵长类实验的研究还没有发现有关 ADE 或肺 部病理免疫的证据。2020 年 5 月 6 日，中国医学科学院秦川团队联合中国疾控中心、科兴生物等多家机构的研究显示，在接种 COVID-19 灭活疫苗 29 天后，没有引起模式 动物恒河猴的包括肺、心、脾、肝、肾和脑在内的各种器官组织显著的病理学特征，表明候选疫苗在恒河猴中具有安全性。此外，流行病和冠状病毒专家 Ralph Baric 在 PNAS 上表示，相比潜在 ADE

21、 效应，更大的问题是接种疫苗可能带来的 Th2 型免疫反应（导致肺部病理性免疫反应）的发 生。而Regalado 等在综述中表示，使用相同蛋白的截短形式，解决了动物试验中COVID-19 使用 S 糖蛋白诱导 ADE 的问题，即使用受体结合域（RBD）或 S 糖蛋白的 S1 亚单 位可以在避免 ADE 的同时诱导中和抗体的产生，4 月 20 日 NATURE 有文章研究也证 明 COVID-19 康复者血浆中产生了抗 S1 和抗 RBD 的抗体。Hotezs 等团队和公司正 利用 NIH 的基金进行 COVID-19 中 S 蛋白 RBD 的生产和临床准备。佐剂就是一种能够增强对疫苗组分抗原特

22、异性免疫应答或者改变免疫反应的物 质。它的主要作用有：把无抗原性的物质转变为有效的抗原、增强细胞介导的超敏反 应能力、增强循环抗体的水平或者产生更有效的保护性免疫、保护抗原不受体内酶的 分解,尤其对 DNA、RNA 具有重要的保护作用。铝佐剂作为一种吸附性的药剂，能够 从溶液中强烈吸附蛋白质抗原，并形成沉淀。在它接种到其它机体后就会形成一个抗 原库，在被应用的过程中，缓慢的将抗原释放出来，延长抗原作用的时间，加强免疫 系统的免疫能力。Tseng 在 Plos-one 文章中表述，铝佐剂对灭活和 VLP 疫苗中和抗体 产生影响小，而与 S 蛋白疫苗中和抗体产生正相关。同时，Suh-Chin Wu

23、 在疫苗实验中 显示，铝佐剂促进 Th2 型免疫反应，导致肺部浸润和损伤，但促进 Th1 免疫反应的佐 剂与铝佐剂是否更能避免病理和 ADE 效应的说法仍有待验证。图表图表 4 COVID-19 示意图示意图资料来源：Cell，Infect Dis Ther，华安证券研究所74 我国开展我国开展 COVID-19 疫苗研发的疫苗研发的技技术路线术路线 多，多，进进展较快展较快我国目前有5 条预防性疫苗研发技术路线和1 条治疗性疫苗技术路线在同步开展，分别是灭活疫苗、重组基因工程疫苗、腺病毒载体疫苗、流感病毒载体疫苗、核酸疫 苗和 DC 治疗疫苗/抗原特异性 aAPC。进展较快的分别是是康希诺与

24、军事医学研究院 合作的腺病毒载体疫苗（Ad5-nCoV，临床二期）；中国生物武汉生物制品研究所和中 国科学院武汉病毒研究所联合申请的新冠病毒灭活疫苗，北京科兴中维生物技术有限 公司研制的灭活疫苗（临床一期），及治疗性疫苗（临床一期）。其他 3 种类型疫苗由 厦门大学、四川大学、清华大学、北京大学等高校科研团队，协同科研院所和相关企 业加快开展新冠病毒疫苗的科研公关。康泰生物与艾棣维欣合作的 DNA 疫苗处于临 床前；智飞生物的基因工程亚单位疫苗处于临床前。4.1 腺病毒载腺病毒载体体疫疫苗苗研发进展研发进展4.1.1 进进展详情展详情4.1.2 临临床方案床方案图表图表 5 康康希希诺诺与与军

25、军科院科院 COVID-19 腺腺病病毒毒疫苗疫苗进展进展时间表时间表时间事项2020/3/17公告披露临床申请2020/3/18公告披露获批进入临床和临床方案2020/3/31I期临床试验的108位志愿者陆续结束集中观察，还需要在接种疫苗后的第28天、第3个月、第6个月进行血液样本采集2020/4/9公告披露基于I期临床初步安全数据，于近期开展II期临床试验2020/4/10披露II期临床试验方案军事科学院军事医学研究院陈薇院士透露，目前，腺病毒载体重组新冠病毒疫2020/4/25苗二期临床实验的508个志愿者已经注射完毕，现在正处于观察期，如果一切顺 利将在今年5月揭盲 2020/4/27

26、申请加拿大临床试验获受理资料来源：公司公告、华安证券研究所图表图表 6 Ad5-nCoV II 期临期临床试床试验验方案方案临床试验题目 重组新型冠状病毒(2019-COV)疫苗（腺病毒载体）随机、双盲、安慰剂对照设 计的II期临床试验正式科学名称 在18周岁及以上健康成人中开展重组新型冠状病毒(2019-nCOV)疫苗（腺病毒载体）随机、双盲、安慰剂对照设计的期临床试验研究目的评价18周岁及以上健康成人接种重组新型冠状病毒(2019-COV)疫苗（腺病毒载体）的免疫原性和安全性研究设计随机、双盲、平行对照临床试验实验分组分三个剂量组；中剂量组（1E11vp，250人）；低剂量组（5E10vp

27、，125人）；入组人数共500人研究实施时间 2020/4/21 至 2021/1/31主要检测指标 0-14天内不良反应，第28天抗COVID-19 S蛋白抗体滴度，第28天抗COVID-19中和抗体滴度0-28天内不良反应事件，6个月内严重不良反应；第14天、第6个月抗COVID-19S次要临床指标 蛋白抗体滴度；第14天、第6个月抗COVID-19S中和抗体滴度；第28天、第6个 月抗Ad5载体中和抗体滴度资料来源：中国临床注册中心、华安证券研究所8腺腺病病毒毒载载体体疫苗疫苗模模拟拟病病毒入毒入侵侵人人体，体，但但无无传传染染性，性，通过通过刺刺激激 B 细细胞胞及及 T 细细胞胞（T

28、 辅辅 助助细细胞胞/杀杀伤伤 T 细细胞胞）来来诱诱发发人人体体免免疫疫力力。有有埃埃博博拉疫拉疫苗苗成成功功的的先先例例，前前期期对对受试者受试者 风风险险小，小，技技术术路线路线成成功功概概率率大，大，最最终终保保护护效果效果需需临临床床数数据据验验证。证。相相对对于康于康希希诺的诺的 Ad5，牛牛津津大大学学的的黑猩黑猩猩猩腺腺病病毒毒（非非人人灵灵长类长类）和和强强生的生的 Ad26 在在人人群群中中血血清阳清阳性性率率较较低低（即即 载载体体免免疫疫原原性低性低），），其其中牛中牛津津大大学学于于 4 月月 23 日日开开始始临临床床试试验验。腺腺病毒病毒载载体体 2019 冠病冠

29、病 疫疫苗苗的的人人体体试验试验只只安安排排了了 1 剂，剂，美国美国同同时时开开展的展的 mRNA 疫疫苗苗，则则需需要要间间隔隔 1 个个月月接种接种2 剂。剂。目目前前掌掌握握的的信息信息，其其他他技技术术路线的路线的 2019 冠病疫冠病疫苗苗估估计计都都至至少需要少需要 2 剂剂。所所以以，腺腺病病毒毒载载体体疫苗疫苗在在节节约约疫疫苗苗、节节约约医医疗疗资资源源、减减少少受受种者种者就就医医成成本本方方面具面具有有明明显显优优势势。4.2 灭活疫苗灭活疫苗研研发发进展进展4.2.1 国国药集药集团团中中国国生物生物（1）进展详情（2）临床方案图表图表 7 国国药药集集团团中中国国生

30、生物物 COVID-19 灭灭活疫活疫苗进苗进展时展时间间表表时间事项2020/1/5中科院武汉病毒所成功分离新冠病毒毒株，新冠灭活疫苗的研发工作由此开始国药集团中国生物成立科研攻关领导小组，布局三个研究院所，在两条技术路2020/1/19 线上开发新冠疫苗。灭活疫苗由武汉生物制品研究所与中科院武汉病毒所、北 京生物制品研究所与中国疾控中心病毒病预防控制所分别在武汉与北京两地开 展研发，基因工程疫苗则由中国生物技术研究院牵头推进国药集团中国生物作为牵头单位，获得了科技部国家重点研发计划“公共安全2020/2/1风险防控与应急技术装备”重点专项“2019-nCoV灭活疫苗”项目的紧急立项，科研攻

31、关团队加班加点将工作向前推进2020/2/14科研攻关团队获得了纯化抗原2020/2/16开始在大鼠、小鼠、豚鼠及恒河猴、食蟹猴等多种试验动物身上开展疫苗的免疫原性研究开始疫苗的保护性研究，通过动物攻毒试验，证明疫苗能够使动物体内的病毒2020/2/25载量下降，不发病。保护性研究一直进行到4月7日，在恒河猴等动物身上的试 验证明，疫苗有很好的保护效果2020/2/28建立了三级毒种库，开始临床注册批生产疫苗，并在3月18日完成了三批疫苗的生产2020/3/8-科研攻关团队开展了动物的安全性评价工作，研究结果非常理想，动物2020/4/7没有出现任何异常反应和不良反应2020/4/4武汉生物制

32、品研究所生产的灭活疫苗自检合格2020/4/9获得了中国食品药品检定研究院的检定合格报告2020/4/10武汉生物制品研究所将最终版的申报材料按要求进行了提交2020/4/12国家药监局分别批准了武汉生物制品研究/武汉病毒所联合申请的新冠病毒灭活疫苗临床试验2020/4/24完成第一阶段前三个年龄组96人的疫苗接种，目前接种情况显示安全性良好。并正式进入期临床研究资料来源：华安证券研究所整理94.2.2 科科兴中维兴中维（1）进展详情（2）临床方案灭灭活活疫疫苗苗上上市品市品种种较较多多，因，因为为技技术术路路径径成熟成熟，历历史史品种品种安安全全性性和和有有效性效性数数据据较较多，进多，进

33、展展较较快快。但在。但在 SARS 开开发过发过程程中中，灭灭活活疫苗疫苗产产生生动动物模物模型型肺肺部部浸浸润润的病的病理理学学免免疫现象疫现象 和和 ADE 效效应，应，随随着着临临床试床试验验推推进进，该该风险风险值值得得警警惕。惕。图表图表 8 COVID-19 灭活灭活疫疫苗苗 II 期期临临床床试试验方案验方案临床试验题目 评价新型冠状病毒灭活疫苗(2019-CoV)(Vero细胞)在3岁及以上健康人群中接种的安全性和免疫原性的随机、双盲、安慰剂平行对照/期临床试验通过对不同年龄人群接种不同剂量新型冠状病毒灭活疫苗（Vero细胞）后的观研究目的察，评价新型冠状病毒灭活疫苗（Vero

34、细胞）在相应年龄健康人群中的安全 性，并初步探索免疫原性和持久性研究设计随机平行对照实验分组II期低剂量、中剂量、高剂量、安慰剂入组人数合计1648人研究实施时间 2020/4/28 至 2021/11/28主要检测指标 0-7天内的不良反应次要临床指标 0-28/30天内的不良反应/事件、首剂接种开始至全程免疫后 12个月内严重不良 反应、抗新型冠状病毒血清抗体4倍增长率、抗体水平和细胞免疫等资料来源：中国临床注册中心、华安证券研究所图表图表 9 科科兴兴中中维维 SARS-CoV-2 灭活灭活疫疫苗苗进进展展时时间表间表时间事项4月13日，国家药品监督管理局批准科兴中维研制的新型冠状病毒灭

35、活疫苗开展2020/4/13 随机、双盲、安慰剂对照的、期临床试验，以科学、系统地评价新型冠状 病毒灭活疫苗的安全性和免疫原性北京科兴中维生物技术有限公司研制的新型冠状病毒灭活疫苗期临床研究在2020/4/16 江苏省徐州市睢宁县正式启动，首批志愿者已经顺利入组并完成首针疫苗接种.第一阶段共招募144名18岁至59岁的健康志愿者资料来源：华安证券研究所整理图表图表 10SARS-CoV-2 灭灭活疫苗活疫苗 I/II 期期临临床床试试验验方方案案临床试验题目 评价SARS-CoV-2灭活疫苗在1859岁健康人群中接种的安全性和免疫原性的随 机、双盲、安慰剂平行对照I/II期临床试验研究目的评价

36、SARS-CoV-2灭活疫苗的安全性和免疫原性研究设计随机、双盲、安慰剂平行对照临床试验实验分组紧急接种（第0/14天）和常规接种（第0/28天）两类，各包含高剂量、中剂量、安慰剂三组入组人数合计744人（I期临床试验144人，II期临床试验600人）研究实施时间 2020/4/11 至 2021/11/10主要检测指标 0-28天内的不良反应、0-14天应急接种/0-28天常规接种计划中和抗体血清转化率次要临床指标 0-7天内的不良反应/事件、实验室安全检查异常发生、6个月内严重不良反应、中和抗体血清转化率等资料来源：华安证券研究所整理10115 总结和展望总结和展望前期 SARS 和 ME

37、RS 的研发为 COVID-19 疫苗较快推进提供了基础，但 SARS 和MERS 并无疫苗上市，且 COVID-19 毕竟是新病毒，研究时间短，前期安全性仍有待 验证。WHO 和 CEPI 协调和领导促进各国家和研发企业分享技术、经验和进展，或许 是首次使用“大科学”的方法进行全球合作的疫苗开发。研究表明细胞免疫反应在清 除冠状病毒和被感染细胞过程中起着关键作用，而且粘膜免疫反应相比血清中和抗体 在机体保护中更具优势。DNA 疫苗可诱导生成体液和细胞免疫，亚单位疫苗可诱导 体液免疫和粘膜免疫，目前两者走在独自开发的路径上，未来如能结合，有望弥补各 自不足，达到更好的免疫效果。开发者靶点临床进

38、展该平台过往案例附：国内外疫苗开发进展 临床中的候选疫苗（11 个）平台候选疫苗类型非复制病毒载体Ad5-nCoV研究所康希诺/北京生物技术 S蛋白临床II期：ChiCTR2000031781临 床 I 期：ChiCTR2000030906Ebola非复制病毒载体ChAdOx1(黑猩猩腺 病毒)牛津大学MERS,influenza,COVID-19 临床I/II期：NCT04324606 TB,Chikungunya,Zika,MenB,plagueDNA电穿孔DNA 质粒疫 Inovio 苗S蛋白临床I期：NCT04336410（INO-4800)Lassa,，Nipah，HIV，Filov

39、irus，HPV，Cancer indications，Zika，Hepatitis B灭活疫苗灭活疫苗武汉生物制品研究所北京生物制品研究所/全病毒临 床 II 期：ChiCTR2000032459灭活疫苗灭活疫苗+铝佐剂临床I期：NCT04352608SARSRNALNP-包裹mRNA北京科兴全病毒Moderna/NIAIDS蛋白临床I期完成：NCT04283461，准备进入临 Zika、H7N9等多个候选疫苗 床II期RNAmRNABioNTech/Fosun Pharma/PfizerCOVID-19（BNT162）临床I/II期：NCT04368728 转移黑色素瘤等免疫治疗DC治疗性

40、疫苗、抗 原特异性aAPC深圳基因免疫治疗所COVID-19临床I期：NCT04276896 临床I期：NCT04299724肿瘤疫苗纳米颗粒疫苗）亚单位疫苗（重组 Matrix M佐剂增强SARs CoV-2 重组全 长糖蛋白纳米颗粒NovavaxCOVID-19临床I期：NCT04368988RSV;CCHF,HPV,VZV,EBOV细菌载体口服疫苗Symvivo CorporationS1蛋白临床I期：NCT04334980实体瘤资料来源：截止 2020 年 5 月 10 日，NATURE，CEPI，各公司官网，华安证券研究所临床前候选疫苗（70 个,不完全统计）平台候选疫苗类型开发者靶

41、点临床进展该平台过往案例DNA电穿孔DNA 质粒疫苗Karolinska Institute/Cobra Biologics (OPENCORONA Project)COVID-19临床前DNADNA 质粒疫苗Osaka University/AnGes/Takara Bio COVID-19临床前DNADNATakis/Applied DNA Sciences/Evvivax COVID-19临床前DNADNA 质粒疫苗(无针头提送系Immunomic Therapeutics,Inc./COVID-19临床前 SARS 统）EpiVax,Inc./PharmaJet,Inc.DNADNA

42、质粒疫苗Zydus CadilaCOVID-19临床前DNADNA 质粒疫苗BioNet AsiaCOVID-19临床前DNADNA 质粒疫苗University of WaterlooCOVID-19临床前疫苗灭活TBDOsaka University/BIKEN/NIBIOHNCOVID-19临床前疫苗减毒优化减毒活疫苗Codagenix/Serum Institute of IndiaHAV,InfA,ZIKV,FMD,SIV,RSV,DENV病毒减毒麻疹病毒载体表达的S蛋白和N蛋 DZIF German Center for白Infection ResearchZika,H7N9,CH

43、IKV非复制病毒载体牛痘病毒样颗粒疫苗)MVA encoded VLP(改良的安卡拉 GeoVax/BravoVaxCOVID-19临床前S蛋白和N蛋白 临床前 COVID-19临床前LASV,EBOV,MARV,HIV非复制病毒载体Ad26(alone or with MVA boost)非复制病毒载体复制缺陷猴腺病毒(GRAd)编码 SARS-CoV-2 S蛋白Janssen Pharmaceutical CompaniesCOVID-19临 床 前 Ebola,HIV,RSV ReiTheraS蛋白临床前非复制病毒载体改良安卡拉牛痘病毒载体编码S蛋 DZIF German Center

44、for白Infection Research非复制病毒载体基于NasoVAX腺病毒表达的S蛋白 AltimmuneS蛋白临 床 前 ManyS蛋白临 床 前 influenza非复制病毒载体Ad5 S(GREVAX platform)GreffexS蛋白临 床 前 MERS非复制病毒载体口服疫苗VaxartCOVID-19临 床 前 InfA,CHIKV,LASV,NORV;EBOV,RVF,HBV,VEE非复制病毒载体改良安卡拉牛痘病毒载体编码的 Centro Nacional Biotecnologa(CNB-结构蛋白CSIC),SpainCOVID-19临床前HIV,HCV,chikun

45、gunya,Ebola,zika,malaria,leishmania非复制病毒载体基于树突细胞疫苗University of ManitobaCOVID-19临床前12续表：亚单位疫苗13昆虫细胞Drosophila S2 表达病毒 样颗粒iExpreS2ion BiotechnologiesCOVID-19临床前亚单位疫苗脂质纳米颗粒包裹的多肽抗原IMV IncCOVID-19临床前亚单位疫苗s蛋白WRAIR/USAMRIIDs蛋白临床前亚单位疫苗s蛋白+佐剂JapanNational Institute of Infectious Disease,s蛋白临 床 前 Influenza亚单

46、位疫苗重组病毒样颗粒+佐剂Osaka University/BIKEN/National Institutes of Biomedical Innovation,JapanCOVID-19临床前亚单位疫苗原生三聚体s蛋白疫苗三叶草生物制药有限公司/GSK/Dynavaxs蛋白临 床 前 HIV,REV Influenza亚单位疫苗微针S1亚单位阵列Univ.of Pittsburghs1蛋白临 床 前 MERS亚单位疫苗多肽Vaxil BioCOVID-19临床前亚单位疫苗佐剂增强蛋白亚单位 (RBD)Biological E LtdRBD临床前亚单位疫苗多肽Flow Pharma IncCO

47、VID-19Ebola,Marburg,HIV,Zika,临 床 前 Influenza,HPV therapeuticvaccine,BreastCA vaccine亚单位疫苗S蛋白AJ Vacciness蛋白临床前亚单位疫苗Ii-Key 多肽Generex/EpiVaxCOVID-19临 床 前 Influenza,HIV,SARS-CoV亚单位疫苗S蛋白EpiVax/Univ.of Georgias蛋白临床前H7N9亚单位疫苗S 蛋白(大肠杆菌表达)Sanofi Pasteur/GSKs蛋白临 床 前 Influ+A27:F49enza,SARS-CoV亚单位疫苗（重组 Matrix M

48、佐剂增强SARs CoV-2 重纳米颗粒疫苗）组全长糖蛋白纳米颗粒NovavaxCOVID-19临床前RSV;CCHF,HPV,VZV,EBOV纳米颗粒疫苗）亚单位疫苗（重组 gp-96 backboneHeat Biologics/Univ.Of MiamiCOVID-19临 床 前 NSCLC,HIV,malaria,Zika纳米颗粒疫苗）亚单位疫苗（重组 分子钳稳定的S蛋白University of Queensland/GSK/Dynavax纳米颗粒疫苗）亚单位疫苗（重组 S1 或RBD蛋白Baylor College of Medicines蛋白临 床 前 Nipah,influen

49、za,Ebola,LassaS1 或RBD蛋白 临床前 SARS纳米颗粒疫苗）亚单位疫苗（重组 亚单位（植物表达）iBio/CC-PharmingCOVID-19临床前亚单位疫苗（重组 纳米颗粒重组蛋白（基于S蛋白或 Saint-Petersburg scientific research 纳米颗粒疫苗）其他多肽）institute of vaccines and serumsS蛋白或其他多肽临床前纳米颗粒疫苗）亚单位疫苗（重组 S蛋白截断体XWG-03Innovax/Xiamen Univ./GSKS蛋白截断体 临床前 HPV纳米颗粒疫苗）亚单位疫苗（重组 佐剂增强多肽微球VIDO-Inte

50、rVac,University of SaskatchewanCOVID-19临床前纳米颗粒疫苗）亚单位疫苗（重组 合成s蛋白和m蛋白长多肽OncoGens蛋白和m蛋白 临床前纳米颗粒疫苗）亚单位疫苗（重组 口服大肠杆菌表达S蛋白和M蛋白 MIGAL Galilee Research Institutes蛋白和m蛋白 临床前纳米颗粒疫苗）亚单位疫苗（重组 S蛋白University of AlbertaS蛋白临床前Hepatitis C复制病毒载体麻疹病毒载体Zydus CadilaCOVID-19临床前复制病毒载体麻疹病毒载体Institute Pasteur/Themis/Univ.of