药物性肾损害课件.ppt

1、药物性肾损害认识不足认识不足,尤其是对尤其是对中药中药各种抗生各种抗生素的广泛素的广泛应用或非应用或非合理滥用合理滥用药物药物肾脏解肾脏解剖生理剖生理特点特点肾脏血流丰富肾脏耗氧量大 肾髓质中逆流浓缩系统的作用肾小管细胞对多种药物分泌和重吸收 作用肾衰竭时药物半寿期延长肾衰竭时药物半寿期延长低蛋白血症血循环中游离型药低蛋白血症血循环中游离型药物浓度增加物浓度增加 肾血流量不足的影响肾血流量不足的影响肾储备力不足肾储备力不足,如在小儿或老人如在小儿或老人肾损害直接直接肾毒肾毒性性 免疫免疫炎症炎症反应反应 梗阻梗阻性病性病变变 代谢代谢紊乱紊乱血流动血流动力学影力学影响响 药物急性过敏性间质性肾

2、炎综合征急性肾炎综合征或肾病综合征，蛋白尿、血尿、血压升高及水肿，少数病例呈肾病综合征表现。ARF突然无尿及迅速血尿素氮升高*多种类型肾损害交叉、混合存在多种类型肾损害交叉、混合存在 常见有肾损害倾向的药物分类常见有肾损害倾向的药物分类n抗生素类抗生素类:氨基糖甙类、头孢菌素类、青霉素类等。n非甾体类消炎药非甾体类消炎药:水杨酸类如乙酰水杨酸，类胺类如乙酰胺基酚，吡唑酮类如保泰松，有机酸类如吲哚美辛、布洛芬等。n生物制品生物制品:a一干扰素、疫苗、血清、免疫球蛋白等。n抗肿瘤药抗肿瘤药:顺铂、别嘌呤醇、甲氨蝶呤、环磷酰胺等。n重金属重金属:汞、铅、锂、金、砷等。n利尿剂利尿剂:氨苯蝶啶、呋噻米

3、、噻嗪类、甘露醇、低分子右旋糖酐等。n抗惊厥药抗惊厥药:苯妥英钠、卡马西平等。n止痛剂止痛剂:吗啡、哌替啶等。n免疫抑制剂免疫抑制剂:环孢素、他可莫司等。n抗甲状腺功能亢进药物抗甲状腺功能亢进药物:丙硫氧嘧啶、甲硫咪唑等。n中草药及中药制剂中草药及中药制剂:含马兜铃酸类中药如关木通、广防己、青木香、马钱子、雷公藤、龙胆泻肝丸、朱砂莲等。n用药史:种类、剂量、疗程n全身表现:如急性过敏性间质性肾炎等。但一般药物性肾损害，特别是慢性DIN，比较隐袭、不典型、易忽视。n肾脏表现:少尿和无尿,蛋白尿和管型尿,镜下或肉眼血尿，结晶尿,原因不明的水肿,原因不明的高血压等。n实验室检查:1.尿酶增高、肾小管

4、性蛋白尿是DIN早期敏感指标。2.近端小管功能障碍：糖尿、氨基酸尿和小管性蛋白尿等3.远端小管功能障碍：尿渗透压降低、多尿及低比重尿、碱性尿n肾活检 如临床表现不典型,无法确诊时，可考虑作肾活检。治疗原则治疗原则n停用或减量肾毒性药物。n多饮水，保持尿量，调节尿pH值，增加药物的排泄。n针对ROS系统：抗氧自由基药物如谷胱甘肽，有一定疗效。n必要时以透析疗法挽救病人生命。n应用激素或免疫抑制剂：对免疫炎性肾损害有较好的疗效，对马兜铃酸肾病，可阻止肾损害进展。对于丙硫氧嘧啶、甲硫咪唑引起血管炎，病理表现为新月体肾炎，甲泼尼龙冲击联合细胞毒药物，有较好疗效。nACEI及血管紧张素受体抑制剂：抗炎及

5、抗纤维化作用预防原则预防原则n严格掌握药物使用的适应症，防止滥用或用药种类过多。n对有肾损害高危因素者，药物应慎用或减量。如婴幼儿、营养状况差、肾功能不全者应尽量避免使用本类药物，必须要用的应根据具体情况，减量或延长给药问隔时问，要做好监测工作，加强对肾损害预防，防止不可逆损害。n加强对治疗窗小、肾毒性大的药物浓度监测。定期测量肾毒性大的药物浓度，调整用药，保证适中有效药物质量浓度。n加强药物不良反应观察，加强药物知识的宣传。提高广大患者的用药意识，亦警惕中草药肾损害。n用药时注意事项：剂量、过敏、身体状态及肾功能情况。n注意尿常规、尿蛋白、尿酶、肾功能的监测。急性过敏性间质性肾炎急性过敏性间

6、质性肾炎n与剂量无关，若再次使用同类药物症状会再发或加重。与剂量无关，若再次使用同类药物症状会再发或加重。n用药后两周发生，也有报道在用药后用药后两周发生，也有报道在用药后2-60日内。日内。n全身过敏反应：药物热，药疹，全身淋巴结肿大及关节酸痛，血嗜酸性粒全身过敏反应：药物热，药疹，全身淋巴结肿大及关节酸痛，血嗜酸性粒细胞升高，血细胞升高，血lgE升高。升高。n无菌性白细胞尿或白细胞管型，嗜酸细胞尿无菌性白细胞尿或白细胞管型，嗜酸细胞尿n肾小管功能损害：肾小管功能损害：Fanconi 综合症、肾小管酸中毒、综合症、肾小管酸中毒、Normal or only mildly increased

7、protein excretion(=1 g/day)in most patientsn重症可致急性肾衰。重症可致急性肾衰。病病 理：理：肾间质水肿肾间质水肿,多数嗜酸性多数嗜酸性细胞、淋巴细胞、淋巴-单核细胞浸润单核细胞浸润,也可有浆细胞和嗜碱性细也可有浆细胞和嗜碱性细胞浸润。胞浸润。病程后期肾间质出现纤维病程后期肾间质出现纤维化。化。肾小球和血管无异常病肾小球和血管无异常病理学改变。理学改变。免疫荧光检查为阴性，免疫荧光检查为阴性，但有时可见但有时可见IgG及及C3沿肾沿肾小管基底膜呈线样沉积。小管基底膜呈线样沉积。drug-induced AIN HE 400drug-induced A

8、IN PAS 250drug-induced ATN HE 250NSAID-induced AIN HE 250n及时停药及时停药n应用泼尼松及免疫抑制剂：应用泼尼松及免疫抑制剂：实验和临床资料显示实验和临床资料显示 steroid and cytotoxic therapy 可能有效。无对照试验。可能有效。无对照试验。Prednisone：1 mg/kg per day or 2 mg/kg every other day.in patients with severe renal failure：Pulse intravenous methylprednisolone(1 g/day f

9、or three days).Cyclophosphamide or other immunosuppressive agent(eg,MMF):1.No improvement in the SCr after 2-3 wks of steroid therapy 2.CTX:2 mg/kg per day 3.diagnosis should be confirmed by renal biopsy.4.little documented evidence to support the efficacy of immunosuppressive agents other than cort

10、icosteroids and their use is rarely required.Duration:generally 2-3 mons,with gradual tapering being begun after the plasma creatinine concentration has returned to or near the previous baseline.n n n青霉素类青霉素类青霉素类青霉素类青霉素类青霉素类n n n头孢菌素类头孢菌素类头孢菌素类头孢菌素类头孢菌素类头孢菌素类n n n磺胺类药物磺胺类药物磺胺类药物磺胺类药物磺胺类药物磺胺类药物 n n n

11、利福平利福平利福平利福平利福平利福平 n n n二性霉素二性霉素二性霉素二性霉素二性霉素二性霉素B B B Fig:Relationship between duration of days of aminoglycoside administration and percentage of patients developing nephrotoxicity.(JASN 1993,4(1):81-90)376048341547n n n氨基糖甙类氨基糖甙类氨基糖甙类氨基糖甙类氨基糖甙类氨基糖甙类n青霉素类青霉素类n n n头孢菌素类头孢菌素类头孢菌素类头孢菌素类头孢菌素类头孢菌素类n n n

12、磺胺类药物磺胺类药物磺胺类药物磺胺类药物磺胺类药物磺胺类药物 n n n利福平利福平利福平利福平利福平利福平 n n n二性霉素二性霉素二性霉素二性霉素二性霉素二性霉素B B B n n n氨基糖甙类氨基糖甙类氨基糖甙类氨基糖甙类氨基糖甙类氨基糖甙类n n n青霉素类青霉素类青霉素类青霉素类青霉素类青霉素类n头孢菌素类头孢菌素类n n n磺胺类药物磺胺类药物磺胺类药物磺胺类药物磺胺类药物磺胺类药物 n n n利福平利福平利福平利福平利福平利福平 n n n二性霉素二性霉素二性霉素二性霉素二性霉素二性霉素B B B n主要经肾小管分泌或通过肾小球滤过排泄n代头孢：头孢噻啶（先锋霉素）、头孢噻吩钠

13、（先锋霉素）、头孢孟多等肾毒性较大，如每日剂量大于6-8克，可致ARF，头孢噻啶肾毒性最强，有直接肾毒性作用。n在原有肾功能不全病人，其肾毒性与剂量有关，使用大剂量、与强利尿剂或氨基糖甙类等合用、在失水或休克时使用可加重其肾毒性。一般停药后肾损害可逆转。n肾功能不全病人使用应调整药物剂量。n头孢与青霉素有交叉反应，故对后者过敏者应慎用或忌用头孢菌素类。n n n氨基糖甙类氨基糖甙类氨基糖甙类氨基糖甙类氨基糖甙类氨基糖甙类n n n青霉素类青霉素类青霉素类青霉素类青霉素类青霉素类n n n头孢菌素类头孢菌素类头孢菌素类头孢菌素类头孢菌素类头孢菌素类n磺胺类药物磺胺类药物 n n n利福平利福平利

14、福平利福平利福平利福平 n n n二性霉素二性霉素二性霉素二性霉素二性霉素二性霉素B B B 主要在肾脏排出，尿中含量高，但尿内溶解度低，可在尿路形成结晶(highly insoluble in urine with a pH of 5.5 or less 阻塞性肾损害:尿路刺激症状、肾绞痛、血尿、少尿或无尿，严重者引起ARF 与血浆蛋白结合起半抗原作用，引起过敏反应或抗原抗体反应急性间质性肾炎或肾病综合征 G-6-PD 缺乏者溶血性贫血血红蛋白尿，严重时表现为ARF Sulfonamide crystals:needle-shaped crystals,rosettes,and those

15、resembling shocks of wheatn n n氨基糖甙类氨基糖甙类氨基糖甙类氨基糖甙类氨基糖甙类氨基糖甙类n n n青霉素类青霉素类青霉素类青霉素类青霉素类青霉素类n n n头孢菌素类头孢菌素类头孢菌素类头孢菌素类头孢菌素类头孢菌素类n n n磺胺类药物磺胺类药物磺胺类药物磺胺类药物磺胺类药物磺胺类药物 n利福平利福平 n n n二性霉素二性霉素二性霉素二性霉素二性霉素二性霉素B B B n1971 Poole et al.首次描述。n1971-1995陆续地报道54 例。n1998 De Vriese An S 等案例回顾分析（Am J Kidney Dis1998;31:1

16、08115n1998 Rommania Covic A et al.Rifampicin-induced acute renal failure:a series of 60 patients.Nephrol Dial Transplant1998;13:924929n2001 Wang et al.4 cases reported:acute tubular necrosis in 3 cases and acute interstitial nephritis in 1 case.Zhonghua Nei Ke Za Zhi.2001 Jun;40(6):370-3.n2001 1 cas

17、e reported acute renal failure caused by rifampicin re-exposure with 10-year of interval.Chang Gung Med J.2001 Nov;24(11):729-33.n2002 India Muthukumar TAcute renal failure due to rifampicin:a study of 25 patients.Am J Kidney Dis.2002,40(4):690-6Covic A 等分析 60 例 重服RFP致ARFn41M/19 F,age 2268 years,Ias

18、i Dialysis Centre from 1987 to 1995n16.6%of all ARF casesn The interval from the last RFP treatment：21 days 1 year.nA 0.05%incidence of postrifampin ARF in all 120 132 cases of tuberculosis treated in the same period(19871995)nClinical signs：appeared 2012 h after restarting treatment.gastrointestina

19、l：abdominal pain,nausea,vomiting and diarrhoea flu-like symptoms：fever,generalized aches and pains(100%)Haematological disorders:anemia(96%),Leukocytosis(60.6%),thrombocytopenia(50%),reticulocytosis(100 000/ml)(35/57 anaemic pts)，自身免疫性血管内溶血（发热、贫血、黄疸、血浆游离血红蛋白、总胆红素增高，间接胆红素增高、血红蛋白尿positive direct and i

20、ndirect Coombs tests)was found only in 15 cases,10 of which also had thrombocytopenia.Renal injury:54 patients(96%)were anuric,duration of the anuric phase was on average 11.47 days.Four cases had tubulointerstitial nephritis and one tubular necrosis;no glomerular lesions were seen and IF was negati

21、ve.Hepatic injury:25%n死亡率:1.6%.RFP致ARF在30天内恢复为40%,90天内达96%.Nephrol Dial Transplant(1998)13:924929n间歇或中断服用RFP(报道的最长中断服FRP达22年),连续给药发病率低.n服用RFP 2-3天内出现流感样症状,胃肠道症状n肾损害：少尿、ARFn血液系统表现:自身免疫性溶血、血小板减少、贫血、DIC等n肝损害nRFP 抗体（+）n n n氨基糖甙类氨基糖甙类氨基糖甙类氨基糖甙类氨基糖甙类氨基糖甙类n n n青霉素类青霉素类青霉素类青霉素类青霉素类青霉素类n n n头孢菌素类头孢菌素类头孢菌素类头孢

22、菌素类头孢菌素类头孢菌素类n n n磺胺类药物磺胺类药物磺胺类药物磺胺类药物磺胺类药物磺胺类药物 n n n利福平利福平利福平利福平利福平利福平 n二性霉素二性霉素B n常用来治疗重症、危及生命的真菌感染。随着AIDS 和器官移植患者增加，应用有增加趋势。n肾损害：1.发生率：5%-80%2.临床表现：肾功能不全；肾小管功能损害:远端肾小管酸中毒和肾性尿崩症；尿钾排泄增多,低钾血症；尿镁排泄增多,低镁血症。3.机制:直接作用于髓袢升支、远端小管和集合管，偶可损害近端小管及血管内皮细胞。n预防：1.避免发生二性霉素B 肾损害的危险因素：较大剂量、同时使用其他肾毒性药物，如氨基糖甙类或环孢素。2.

23、盐负荷：在使用二性霉素B 之前或过程中补足生理盐水（1 liter of isotonic over the 60 minutes）3.使用二性霉素B 其他剂型，如lipid formulations of amphotericin B或liposome-encapsulated amphotericin B。或对一些真菌感染可选用非二性霉素B 的其他抗真菌药。n病程：停药后通常可恢复。但若再使用，又会发生肾功能不全。contrast-induced nephropathy，RCINnRCIN是指使用静脉造影剂后引起的急性肾功能下降（排除其他原因）。n临床表现轻重不一，多在造影后2448小时内

24、出现。n轻者仅有蛋白尿、血尿、管型尿、酶尿及肾功能减低(大多是轻度和暂时,在35天开始恢复，710天恢复到原水平)。n重者可发生急性肾功能衰竭，尤其在造影前Scr超过4mg/dl（352molL），Scr可快速升高 5mg/dl(440molL)，甚而需要透析。n不可逆肾衰罕见，与原有肾脏损害有关。RCIN发病率发病率n各家报道不一，0%50%,与研究设计、造影方式、判断标准不同等有关。n据报道，血管造影后RCIN 发生率在肾功能正常人群中为06%14%，在糖尿病和原有肾功能不全病人中达90%.RCIN发病机理发病机理确切机理尚未清楚，可能的机制有：n直接肾毒性：临床观察和动物实验均发现，静脉

25、注射造影剂后，尿酶排出增加，尿钠排泄分数和尿白蛋白排泄分数均增加。电镜下观察到近端肾小管上皮细胞空泡形成。体外肾小管细胞培养进一步证实，造影剂对肾小管上皮细胞有直接毒性作用。n肾缺血、缺氧：可由肾血流量改变、红细胞形态和携氧能力改变及肾内血流由皮质转向髓质引起。n肾小管阻塞：造影剂含电解质较多，可和TH蛋白相互作用形成管型，可能造成肾小管内梗阻。在多发性骨髓瘤病人，高钙血症、尿轻链蛋白排出增加等更易招致肾小管阻塞。大部分造影剂有促进尿酸排泄作用，尿酸结晶曾被认为是肾小管阻塞的原因之一。n免疫因素：有人曾在造影后发生肾功能衰竭患者血中检测出免疫球蛋白(Ig)M 型抗造影剂抗体示可能有免疫机制介入

26、。RCIN危险因素危险因素(1)由多种危险因素造成，这些因素有时并非单独存在。n原有肾脏损害：是最主要的危险因素。l Scr 1.5 mg/dL(132 mol/L)或或 GFR133.6molL)造影后发生肾功能减退的危险性为Scr正常者的29倍l 在接受造影剂后Scr增高与原Scr水平之间存在正相关关系.n糖尿病：肾功能不全的糖尿病肾病患者肾功能不全的糖尿病肾病患者l以往认为糖尿病是RCIN的一个危险因素。l最近研究表明，糖尿病患者在接受造影后肾功能不全的发生直接与当时肾功能损害程度有关：肾功能正常的糖尿病患者发生RCIN 的机会并不多，但伴有中度肾功能不全的糖尿病病人，RCIN发生率高达

27、50%。Scr397.8 molL 的糖尿病患者在使用造影剂后几乎都发生急性肾衰。RCIN危险因素危险因素(2)n肾灌注减少：如充血性心力衰竭或低血容量。禁水是作尿路造影前常规准备方法，胆道造影前常需服用泻药、清洁灌肠及限制水分摄入，这些都可造成体内脱水。在原有肾功能不全者，禁水非但不能使造影良好，而且可使RCIN的发生率增加。n大剂量造影剂：造影剂剂量过大、3天内应用2种造影剂n多发性骨髓瘤(with older contrast agents)ARF 60岁)、高血压、蛋白尿、肝功能异常、高尿酸血症、造影剂腹主动脉注射等亦被列为危险因素。n对于肾功能正常患者，注意防止容量缺失，少有出现对于

28、肾功能正常患者，注意防止容量缺失，少有出现RCIN的危险。的危险。n对于肾功能不全患者，特别是糖尿病，对于肾功能不全患者，特别是糖尿病，Scr 1.5 mg/dL(132 mol/L)或或 GFR60 mL/min.1.73 m2，应采取以下措施：(eg,48 hours apart).抗肿瘤药物的分类n影响蛋白合成，干扰、破坏脱氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)合成、复制的药物；n影响细胞增殖动力学的药物：n周期非特异性药物，主要杀灭增殖细胞群中各期细胞，如抗瘤抗生素类丝裂霉素、博来霉素及环磷酰胺等。n 周期特异性药物，仅对增殖周期中某一期有较强作用，如长春新碱作用于分裂期(M 期)，

29、氟尿嘧啶(5-FU)、6-巯嘌呤(6-MP)作用于DNA 合成期(S期)抗肿瘤药物的肾毒性肾功能损害和出血性膀胱炎1 顺铂顺铂(顺氯氨铂，顺氯氨铂，cisplatin，DDP)；为含铂的重金属复合物，其活性受溶液中氧离子影响，作用机制为抑制蛋白质合成，属于周期非特异性药物，但在DNA合成前期(G 期)最敏感，其抗瘤谱广，活性强，与多种抗肿瘤药物有协同作用，是目前应用最广泛的金属类抗肿瘤药物。n毒性反应主要有胃肠道症状、骨髓抑制、听力损害及肾毒性。n肾毒性主要损害肾小管，产生局灶性肾小管坏死，一般是可逆的，但大剂量或连续用药时可产生不可逆性肾小管坏死，导致急性肾功能衰竭。n 肾毒性与剂量相关，并

30、有蓄积性。n是抗肿瘤药物中肾毒性最突出的。n其预防措施为减少单药剂量，延长给药时间，治疗前、治疗过程中及治疗后充分水化，静脉滴注加氧化钾的生理盐水，并利尿使尿量达每日2 500ml以上。2碳铂(卡铂，JM一8)：为第二代铂类化合物n肾毒性轻微，治疗过程中无需水化及利尿n卡铂不能取代顺铂，但肾功能不全者可先用卡铂，n主要毒副作用为骨髓抑制。3甲氨蝶吟(amethoprerin，MIX)：为叶酸拮抗剂，是周期特异性药物，作用于DNA合成期，抗瘤谱广。nMTX90%以上由肾脏排泄n在酸性境中可呈结晶沉积于肾小管，导致肾小管阻塞。另外，甲氨蝶呤也可使肾小球入球小动脉收缩而造成肾小球滤过率下降并对小管有

31、直接毒性作用。n防治措施包括：用药前开始补液，以维持尿量在150ml/h以上，给与碱性药物使尿液碱化（pH达7.0左右），可增加甲氨蝶呤的溶解度。大剂量使用时，肌酐清除率必须大于70ml/min1.73m2。本药忌与水杨酸、磺胺、苯妥英钠和保泰松合用，因它们能与甲氨蝶呤竞争结合血浆蛋白，而增加甲氨蝶呤血清中游离药物的浓度，使甲氨蝶呤肾毒性增加。此药与蛋白结合率高，不易为透析清除，中毒时宜用血液灌流抢救。4.链脲霉素(链氮霉素，streptozotocin)：是亚硝脲类抗生素，为天然产物，主要影响蛋白质合成，干扰胰岛B细胞代谢，主要用于治疗胰岛细胞癌 n主要毒性反应为肾毒性，发生率45%65%n

32、可引起各种肾损伤，表现为蛋白尿、范可尼综合征(糖尿、尿酸尿、磷酸盐尿)、肾小管酸中毒、肾性尿崩症及肾功能衰竭。肾活检可见小管一间质性肾炎、肾小球萎缩和间质纤维化。5丝裂霉素C(mitomycin，MMC)：通过烷化而抑制DNA合成抗瘤谱较广。主要用于消化道肿瘤，也可作胸腹腔内注射n静注后迅速由血中消失，在肝内代谢失活，约35%由尿中排出。n此药毒性较大，有蓄积性n主要毒副作用为长期骨髓抑制n延迟性肾毒性，表现为蛋白尿、镜下血尿、氯质血症、严重高血压及溶血性尿毒症综合征。7环磷酰胺(cycophosphamide，CTX)：是最常用的氮芥类药物，可抑制DNA合成，为周期非特异性药物，抗瘤谱广，毒

33、性较氮芥低。环磷酰胺未代谢前无烷化剂活性，必须在肝脏转化为具有活性的磷酰胺氮芥才能发挥其细胞毒作用n毒副作用有骨髓抑制、胃肠道反应、脱发、肝损害等。n此药部分以活化型和原型从尿中排出，当大剂量用药和尿液浓缩时可发生出血性膀胱炎，发生率为4%36%，表现为尿频 尿痛和血尿，膀胱镜检可见膀胱内壁有出血点和溃疡。慢性膀胱毒性作用表现为膀胱粘膜血管扩张、充血、出血，膀胱纤维化及容量缩小，甚至出现膀胱输尿管返流。n防治措施包括：避免应用低张溶液和利尿剂，以免加重低钠血症。减少药物剂量、鼓励患者多饮水，以缓解膀胱炎症状。应用美司钠，可与环磷酰胺的活性代谢物(磷酰氮芥及丙烯醛)发生反应，降低出血性膀胱炎的发

34、生率。防治措施防治措施n用药前详细询问有无肾脏病史并检查肾脏功能，合理选择用药n用药过程中定期检查肾脏大小、尿常规、肾小球及肾小管功能，以加强对肾脏损害的预测，防止不可逆性损害n嘱病人多饮水或静脉补液，保持尿量在 2000/ml/d以上。n避免使用头孢菌索族抗生素和庆大霉紊等损害肾脏的药物。Clinical renal syndromes associated with NSAIDsAcute toxicity Hemodynamic acute renal failure Hypertension,edema,congestive heart failure Hyponatremia Hyp

35、erkalemia and metabolic acidosis(type 4 RTA)Acute interstitial nephritis Acute papillary necrosisChronic toxicity Nephrotic syndrome(Minimal change,Membranous)Analgesic nephropathy(papillary sclerosis)Renal cancer临床特征临床特征nNo advantage with respect to hemodynamically-mediated ARFnhemodynamic ARF from

36、 the selective COX-2 inhibitors develops mainly nMore recently,cases of AIN,membranous glomerulopathy,and minimal change disease following treatment with COX-2 inhibitors have been reported 临床特征临床特征Reversible membranous nephropathy associated with the use of nonsteroidal antiinflammatory drugs.JAMA

37、1996;276:466.肾脏病理肾脏病理n坏死的肾乳头和正常组织间有明确的分界线，无炎性细胞浸润，在正常髓质的邻近坏死区域有钙化现象。坏死髓质以上皮质区呈慢性间质性肾炎慢性间质性肾炎改变，主要变化为小管萎缩、扩张，间质区有弥漫或局灶性非特异性圆细胞浸润，并伴间质纤维化。n肾小球可正常或呈局灶节段性硬化，部分肾小球萎缩或透明样变，毛细血管基底膜均匀性增厚，毛细血管硬化发生率较高，占80%以上。n小动脉透明样硬化、大动脉壁管壁增厚及纤维化。CsA肾毒性肾毒性n肾组织学改变根据一组1 500例移植肾活检结果的报告，其中CsA治疗者1 062例发现CsA小管病变占23%，小动脉透明变占285，非弥漫

38、性间质浸润39%，血管内凝血5%。急性肾小管坏死5%。nCsA直接肾毒性：CsA引起线粒体中钙离运输障碍：大量Ca聚集干线粒体中损害其内膜，导致能量代谢障碍，细胞变性、坏死；CsA 沉积于肾小管细胞而形成空泡，沉集于管腔和毛细血管袢发生栓塞。肾近曲管单位损害更甚于远曲管。CsA诱导细胞的脂质过氧化，产生自由基，肾皮质线粒体中产生大量丙二醛后者对细胞膜特别敏感，因而造成近曲管细胞损害。CsA 抑制去氧核糖核酸(DNA)和棱糖核酸(RNA)合成。减弱与细胞膜功能有关的酶如钠一钾一三磷酸腺苷酶(Na 一K 一ATP)的活性因而引起肾小管基底膜损害 突出表现是尿钠排泄量明显减少血浆容量明显增加，导致容

39、量依赖性高血压。此外，肾小管对镁离子重暖收减步而致低镁血症，也与高血压有一定关系。nCsA 起肾血流动力学改变：在动物及临床研究中发现应用CsA后肾血管阻力(RVR)增高，肾血流量(RBF)下降，肾小球滤过率(GFR)降低肾入球小动脉直径明显变细等改变。其机理可能与下列因素有关：血栓素A2(TXA2)前列环素(PGI2)平衡失常。肾素一血管紧张素系统活性增高：应用血管紧张素转换酶抑制剂卡托普利(巯甲丙脯酸，captopril)可预防CsA 肾损害。肾脏交感神经活性增高。肾血管舒缩调节障碍：CsA能增加血管壁内皮细胞合成和释放内皮素(ET)，ET是血管收缩性肽类物质对维持肾血流动力学有重要的生理

40、病理作用。当ET分泌增多时，则刺激内皮细胞产生血管松弛因子(EDRF)，维持血管的顺应性。应用CsA肾血管内皮受损，产生大量ET。但因受损的内皮细胞对ET刺激不敏感，不能释放更多EDRF，故肾血管呈持续痉挛状态，使RVR增高血压升高，GFR降低，与血肌酐呈正相关。近曲小管细胞空泡变性、坏死。重者仅余基膜。小钙化灶，病变以皮髓交界处为重；血管以渗出性病变为主，内皮增生。部分管壁增厚。轻度透明变；肾小球系膜基质轻度增生、充血；间质可见血管充血、水肿、局灶或散在淋巴细胞浸润。电镜超微结构改变为近曲小管细胞线粒体肿胀、巨大线粒体、嵴模糊、外膜破裂、内质阿扩张，细胞核碎裂、核消失或减步。可见微钙化急性急

41、性CsA肾毒性肾毒性n应用CsA治疗后出现急性肾衰，减少剂量后肾功能迅速恢复。这与移植肾排异难以鉴别。有赖于细针穿刺测压、细胞学检查或肾活检。n注意CsA用量及检测血药浓度以防肾毒性慢性慢性CsA 相关性肾病相关性肾病常发生于较长期应用CsA病人(1年以上)临床表现n肾功能不全，GFR下降；高钾；高尿酸；代酸；低磷；低镁n常与起始剂量过大有关。n减量后肾损仍可发展。停药后有些病人肾血流动力学和肾功能可有所改善，但有些病人可继续发展为终末期肾衰。防治：n用小剂量5mg(kgd)或撤去CsA可减轻慢性肾病的严重性和发生率。n钙通道阻滞剂n鱼油npentoxifylline(400 mg PO TI

42、Dn高钾：同其他高钾处理相同；Hydration and a low-potassium diet are preferredCsA相关性高血压：n大多数人表现为轻、中度无症状性高血压少数可发生高血压危象 与CsA剂量呈相关性。常伴有血肌酐升高低镁血症，血浆容量增高而尿铺减少，肾素活性正常或降低，故认为是一种容量依赖性高血压。n防治：限水、盐及利尿，但要注意因此引起低血容量而增加CsA毒性。近报告钙通道阻滞剂如非洛地平(felodipine)、硝苯地平等降压效果较巯甲丙脯酸更好且能提高CsA血药浓度，减少CsA剂量，不会出现琉甲丙脯酸使GFR下降的副作用 CsA 常引起低镁血症而易并发高血压，

43、故应适当补充镁剂尤其在使用利尿剂时。n少数病人可发生溶血性尿毒症综合征，表现为急性肾衰和血小板减少，肾组织见血栓性微血管病变。偶见高钾血症、高血氯性酸中毒、高尿酸血症等。应给于相应的治疗。药物引起的药物引起的ANCAANCA阳性性血管炎阳性性血管炎郭晓慧等。中华医学杂志郭晓慧等。中华医学杂志2003；83（11）：）：932-9352002-12-12 入院2002-12-82002-12-11，入院前1天2002-12-13，入院后1天2002-12-16，入院后4天李李x，F/76，PTU引起的引起的ANCA阳性血管炎，肺间质纤维化。阳性血管炎，肺间质纤维化。治疗前后治疗前后CT的变化的变

44、化治疗前后肺通气功能的变化（治疗前后肺通气功能的变化（1个月）个月）徐旭东等。徐旭东等。中华内科杂志中华内科杂志 2002;41(6):404-407郭晓慧等。郭晓慧等。中华医学杂志中华医学杂志 2003:83(11):932-9352006 UpToDate 6/062006 UpToDate 6/062006 UpToDate 6/062006 UpToDate 6/03指征指征方案方案2003 UpToDate 6/032006 UpToDate 6/03Figure Photos of the material medica of Aristolochiae manshuriensis.Vanherweghem JL,et al.Rapidly progressive interstitial renal fibrosis in young women:association with slimming regimen including Chinese herbs.Lancet 1993;341:38791.急性马兜铃酸肾病急性马兜铃酸肾病急进性马兜铃酸肾病急进性马兜铃酸肾病慢性马兜铃酸肾病慢性马兜铃酸肾病肾小管功能障碍型马兜铃酸肾病肾小管功能障碍型马兜铃酸肾病