结构生物学第十一讲-1-药物基因组学及其研究进展课件.ppt

1、治疗领域有效性（）早老性痴呆早老性痴呆(Alzheimer(Alzheimers)s)30止痛(Analgesics)80哮喘(Asthma)60心率失常(Cardiac arrythmias)60抑郁症(Depression)62糖尿病(Diabetes)57丙肝(HCV)47肿瘤肿瘤(Oncology)(Oncology)24骨质疏松症(Osteoporosis)48风湿性关节炎(Rheumatoid arthritis)50精神分裂症(Schizophrenia)60 环境因素环境因素 基因多态性基因多态性 受体受体 离子通道离子通道 药物代谢酶药物代谢酶 药物运输蛋白药物运输蛋白Fri

2、edrich Vogel 一般说来一般说来,药物在药物在体内要经历下列过程：体内要经历下列过程：吸收、经血液运输如与吸收、经血液运输如与血浆蛋白结合分布、与血浆蛋白结合分布、与受体在靶组织相互作用受体在靶组织相互作用产生药效、经代谢酶等产生药效、经代谢酶等作用发生生物转化、由作用发生生物转化、由肾等排泄。这一过程涉肾等排泄。这一过程涉及了一系列的酶、受体及了一系列的酶、受体、转运蛋白等。、转运蛋白等。Pharmacokinetic 药效学（药效学（PharmacodynamicPharmacodynamic）和每种药物作用的特异的靶相关 G G蛋白偶联受体蛋白偶联受体 离子通道离子通道 核激素

3、受体核激素受体 蛋白酶蛋白酶 药物基因组学研究方法和技术药物基因组学研究方法和技术l表型和基因型分析表型和基因型分析l连锁分析和关联分析连锁分析和关联分析l药物效应图谱药物效应图谱l单核苷酸多态性单核苷酸多态性l芯片技术芯片技术l表达水平多态性分析表达水平多态性分析药物基因组学研究方法药物基因组学研究方法药物基因组学药物基因组学：基因多态性与药物效应个体多样性紧密联系：基因多态性与药物效应个体多样性紧密联系 大规模基大规模基因分型技术因分型技术 统计学分统计学分析工具析工具 机器人技机器人技术术 微流体技微流体技术术 新药发现新药发现 重新估价未通过的药重新估价未通过的药 寻找新药靶寻找新药靶

4、 寻找生物标志物寻找生物标志物个性化、个性化、可预测、可预测、可预防可预防的治疗策的治疗策略略 lCYP:细胞色素P450酶系;DPD:二氢嘧啶脱氢酶;GST:谷胱甘肽S-转移酶;NAT:N-乙酰转移酶;TPMT:硫代嘌呤甲基转移酶;UGT:UDP-葡萄糖苷酸转移酶;药效方面的差异和每药效方面的差异和每种药物作用的特异靶分种药物作用的特异靶分子相关。子相关。主要的靶点是主要的靶点是胞外胞外、胞内胞内受体受体、酶酶(血管紧张血管紧张素转换酶素转换酶)或或转运蛋白转运蛋白（P-P-糖蛋白糖蛋白），），主要的机主要的机制是影响细胞制是影响细胞信号转导信号转导、细胞周期控制细胞周期控制以及其以及其他细

5、胞事件。他细胞事件。遗传多态性对药效的遗传多态性对药效的影响往往是多基因的。影响往往是多基因的。lCYP3A4 CYP3A4是代谢药物最多的一种代谢酶,代谢目前市场上55%的常用药物，变体种类近20种。l1998年,在研究硝苯地平的药物反应时,发现其5启动子区的多态性CYP3A4-V。这种等位基因在高加索人中占9%,在非裔美洲人中占53%,但未在台湾人中发现,在一项研究中,发现用化疗药物治疗的病人中,带有CYP3A4-V等位基因的病人其治疗相关的白血病发病率比未携带者低。CYP2D6l CYP2D6是代谢药物种类数目仅比CYP3A4少的代谢酶。l 它的遗传多态性广泛影响到许多药物的代谢，包括b

6、-受体阻滞剂、抗抑郁药、抗精神病药、镇咳药等。lCYP2C19 与CYP2D6相比,CYP2C19多态性引起的药物代谢障碍在亚洲人中所占的比例为18-23%,而西方人仅占2-5%。CYP2C19 所代谢药物种类虽少但临床较为常用。l目前至少已确定6 种有缺陷的等位基因,如个体带有CYP2C19 的多态性基因,在代谢奥美拉唑时,失活的酶会导致血药浓度过高,增强药物的反应。l最近，德国霍夫曼 拉罗歇公司的科学家以CYP2D6 和CYP2C19 遗传多态性为基础，设计了一种制定药物剂量指南的DNA芯片。采用该DNA 芯片测试患者这两个基因的SNPs，可分析和确定患者药物代谢状况，由此制定个性化治疗方

7、案。TPMTl 硫代嘌吟甲基转移酶(thropurine methyltransferase,TPMT)转移甲基到底物的巯基上,灭活底物,在巯基嘌吟、硫唑嘌吟等药物代谢中起着重要的作用。l治疗儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)的6-巯基嘌吟(6-MP)在体内的代谢主要是由TPMT 决定的。NAT l 人N-乙酰基转移酶(NATs)家族中有两个成员NAT1和NAT2。NAT1的底物有对氨基苯甲酸和对氨基水杨酸，NAT2的底物有异烟肼、普鲁卡因胺、肼屈嗪、磺胺类药物。l目前至少有17种NAT1多态性形态得到确认。NAT2的多态性在不同的种族中有较大的差别。NAT2分为为快乙酰化型和为慢乙酰化型，慢乙

8、酰化型比例在高加索人中所占的比例为50%，而在日本人中仅占10%。G蛋白偶连受体蛋白偶连受体lG蛋白偶连受体种类很多,2-肾上腺素受体为其中研究较多的一类,它有三种多态性可改变受体功能：Arg16Gly、Gln27Glu、Thr164Ile。l2-肾上腺素受体的基因多态性与哮喘病人对2-受体激动剂的不同敏感性有关。l细胞内受体细胞内受体 维生素D受体(VDR)是一种配体依赖的核转录因子。它在维持机体钙、磷代谢、调节细胞增殖、分化等方面起重要作用。lVDR基因多态性与骨质疏松症、骨关节炎及前列腺癌等疾病的发生有关。维生素D受体基因根据其有无限制性内切酶BsmI位点可分为B型(BsmI-)和b(B

9、smI+)两种基因型。l在高加索人群中BB基因型骨密度明显低于bb型,且绝经后骨量的丢失高于其他基因型。用维生素D和安慰剂做对比实验时,BB基因型受试者骨密度增加4.4%,Bb基因型增加4.2%,而bb基因型反而减少0.3%。l蛋白酶蛋白酶 l 血管紧张素转换酶基因的两种变异取决于其287位的碱基对是插入状态(I-form)还是消除状态(D-form)。l美国白人中这种突变的分布率分别为基因型I/I(23%),I/D(49%),D/D(28%)。具D/D基因型的个体ACE表达水平比I/I基因型高25-200%,心肌梗塞的发生率比I/D和I/I基因型低23%。这可能是由于与D基因型相关的大动脉硬化增加和动脉壁增厚。l在蛋白尿性肾小球疾病病人中应用ACE抑制剂依那普利后,带有缺失基因型的病人蛋白尿和血压无改善,但在插入基因型的病人中两者显著降低。转运蛋白转运蛋白lP-糖蛋白是由MDR-1基因编码的ATP依赖的跨膜外流泵。l它从细胞内向外泵药物或其代谢物,这些药物包括抗肿瘤药物、地高辛和环孢素A等。重新估价过去未通过的新药重新估价过去未通过的新药l对原来一些证明“无效”或“毒副反应大”的药物,药物基因组学研究可以根据基因型选择有效的治疗群体,避免不良反应的发生。成功的例子是第一个非典型性抗精神活性药氯氮平(clozapine)