缓释与控释制剂的制备课件.ppt

1、第十二章第十二章 其他剂型其他剂型 缓释与控释制剂缓释与控释制剂控 释 制 剂缓 释 制 剂经 皮 给 药 系 统（T D D S/T T S）控控 速速 释释 药药 系系 统统靶 向 给 药 系 统给给 药药 系系 统统（D D D D S S）与普通制剂相比，缓释、控释制与普通制剂相比，缓释、控释制剂有何优势？剂有何优势？较缓慢、持久地传递药物，减少用药次数，血药浓度峰谷波动少，胃肠道刺激反应轻，疗效安全的优点。缓释、控释制剂的定义缓释制剂指用药后能在较长时间内持续缓慢释放药物以达到延长药效目的的制剂（体外释放符合一级过程）控释制剂指药物从制剂中按一定规律缓慢、恒速释放，使机体药物浓度保持

2、相对恒定，体内释药不受PH影响（体外释放符合零级过程）缓释、控释制剂的特点v对对t1/2短的或需要频繁给药的药物，短的或需要频繁给药的药物，可减少次数（每天一次），大大提高可减少次数（每天一次），大大提高病人的顺应性（心血管疾病、心绞痛、病人的顺应性（心血管疾病、心绞痛、高血压、哮喘等）；高血压、哮喘等）；v使血药浓度平稳，利于降低药物的毒使血药浓度平稳，利于降低药物的毒副作用；副作用；v可用最小剂量达到最大药效；可用最小剂量达到最大药效；不适宜制成缓释、控释的药物t1/21或24h的药物一般t1/2为46为宜一次剂量很大（普通剂量1g）的药物一般适宜剂量为普通剂型的24倍溶解度太小，吸收无规

3、则或差或受机体生理条件影响的的药物；具有特定吸收部位的药物（如VitB6)在治疗过程中，需要使血药浓度出现峰谷的药物（如青霉素等某些抗生素类）缓释、控释制剂主要类型缓释、控释制剂主要类型（一）（一）骨架型骨架型，包括亲水凝胶骨架片、溶蚀性，包括亲水凝胶骨架片、溶蚀性骨架片、不溶性骨架片和骨架型小片骨架片、不溶性骨架片和骨架型小片（二）（二）膜控型膜控型，包括微孔膜包衣片、肠溶膜控，包括微孔膜包衣片、肠溶膜控释片等释片等（三）（三）渗透泵控释制剂渗透泵控释制剂（四）（四）多层缓释、控释片多层缓释、控释片（五）（五）注射控释制剂注射控释制剂（六）（六）植入型制剂植入型制剂（七）（七）经皮给药系统经

4、皮给药系统（八）（八）脉冲式释药系统或自调式释药系统脉冲式释药系统或自调式释药系统释药原理溶出原理（溶出公式）扩散原理溶蚀与扩散、溶出结合渗透压原理离子交换作用溶出原理o将药物包藏于溶蚀性骨架中（以蜡质类、将药物包藏于溶蚀性骨架中（以蜡质类、脂肪酸及其酯为材料）脂肪酸及其酯为材料）o将药物包藏在以亲水凝胶为骨架的片剂将药物包藏在以亲水凝胶为骨架的片剂（HPMCHPMC、HPCHPC、卡波普等）、卡波普等）o制成溶解度小的盐或酯（一般以油注射液制成溶解度小的盐或酯（一般以油注射液供肌内注射）供肌内注射）o与高分子化合物生成难溶性盐或酯与高分子化合物生成难溶性盐或酯o控制微粒大小控制微粒大小扩散原

5、理 包缓释、控释衣（部分小丸为速释部分，包缓释、控释衣（部分小丸为速释部分，部分为缓释部分包上阻滞层）部分为缓释部分包上阻滞层）制成不溶性骨架片（材料：聚氯乙烯、聚制成不溶性骨架片（材料：聚氯乙烯、聚乙烯、硅橡胶等）乙烯、硅橡胶等）制成微囊制成微囊 增加黏度减少扩散速度（缓释液体制剂）增加黏度减少扩散速度（缓释液体制剂）制成乳剂制成乳剂 制成植入剂制成植入剂渗透压原理利用利用渗透压渗透压原理制成的原理制成的控释制剂控释制剂能均匀能均匀恒速恒速地释放药物，比骨架型缓地释放药物，比骨架型缓释制剂更优越。释制剂更优越。（如口服单室渗透泵型片剂）（如口服单室渗透泵型片剂）控制渗透泵片释药的关键因素（一

6、）通过半透膜包衣的渗透压差（厚度）（二）包衣膜对水的渗透性（孔径、孔率）（三）释药孔的大小缓释、控释制剂的处方和制备工艺（一）骨架型v骨架型缓释、控释制剂是指药物和一骨架型缓释、控释制剂是指药物和一种或多种惰性固体骨架材料通过压制种或多种惰性固体骨架材料通过压制或融合技术制成的制剂或融合技术制成的制剂v主要用于控制制剂的释药速度主要用于控制制剂的释药速度v多数可用常规的生产设备和工艺多数可用常规的生产设备和工艺v常为口服剂型常为口服剂型骨架型制剂的类型骨骨架架片片胃胃内内滞滞留留片片生生物物黏黏附附片片骨骨架架小小丸丸剂剂骨骨架架型型制制剂剂不溶性骨架片I.释药过程释药过程扩散，材料为不溶于水

7、的聚扩散，材料为不溶于水的聚合物或无毒塑胶，药物为水溶性合物或无毒塑胶，药物为水溶性II.制备方法：制备方法：药物与高聚物混匀后直接粉末压片；药物与高聚物混匀后直接粉末压片；混匀后加有机溶剂作润湿剂制成软材，制混匀后加有机溶剂作润湿剂制成软材，制粒压片；粒压片；将药物溶于含聚合物的有机溶剂中，待溶将药物溶于含聚合物的有机溶剂中，待溶剂蒸发后，药物外层留一层聚合物，再制剂蒸发后，药物外层留一层聚合物，再制粒压片粒压片实例呋喃妥因赖氨酸片处方：呋喃妥因赖氨酸盐处方：呋喃妥因赖氨酸盐 乳糖乳糖 聚甲基丙烯酸甲酯聚甲基丙烯酸甲酯 微晶纤维素微晶纤维素 PVP 硬镁硬镁凝胶骨架片 材料：天然凝胶（明胶、

8、海藻酸钠、西材料：天然凝胶（明胶、海藻酸钠、西黄蓍胶）纤维素衍生物（黄蓍胶）纤维素衍生物（HPMC、HPC、CMC-Na）聚合物（聚乙烯醇）聚合物（聚乙烯醇）非纤维素多糖（壳多糖、半乳糖）非纤维素多糖（壳多糖、半乳糖）释药过程释药过程扩散、溶解扩散、溶解 制备工艺有直接压片或湿法制粒压片制备工艺有直接压片或湿法制粒压片实例吲哚洛尔缓释片处方：吲哚洛尔 乳糖 MCC HPMC 聚山梨酯80 硬镁生物溶蚀性骨架片v 材料材料蜡质、脂肪酸及其酯蜡质、脂肪酸及其酯v 释药过程释药过程扩散、溶蚀，若加致孔剂扩散、溶蚀，若加致孔剂（PVP、PEG）能使释药速度加快）能使释药速度加快v 制备方法：制备方法：

9、溶剂蒸发技术，药物加入熔融的蜡质相中，溶剂蒸发技术，药物加入熔融的蜡质相中，将溶剂蒸发，干燥混合成团，制粒，压片或将溶剂蒸发，干燥混合成团，制粒，压片或包胶囊包胶囊混合技术，药物和十六醇在混合技术，药物和十六醇在60度混合，团度混合，团块用玉米脘乙醇溶液制块用玉米脘乙醇溶液制粒粒实例氨茶碱缓释片制备：制备：取取单硬脂酸甘油酯单硬脂酸甘油酯在水浴上熔融，边在水浴上熔融，边搅拌边加入搅拌边加入氨茶碱氨茶碱与与MCC，在继续搅拌，在继续搅拌下让其冷却，粉碎凝结物，制粒加下让其冷却，粉碎凝结物，制粒加硬镁硬镁压压片片胃内滞留片胃内滞留片是一类能滞留于胃液中，延长药物释是一类能滞留于胃液中，延长药物释放

10、时间，改善药物吸收的制剂（一般口服放时间，改善药物吸收的制剂（一般口服片在胃的滞留时间是片在胃的滞留时间是23h,23h,胃滞留片可达胃滞留片可达56h56h）胃滞留片的释药原理 是一种不崩解的亲水性骨架片，又称胃漂是一种不崩解的亲水性骨架片，又称胃漂浮片浮片 与胃液接触时，亲水胶体产生水化作用，与胃液接触时，亲水胶体产生水化作用，在片剂的表面形成一层水不透性胶体屏障在片剂的表面形成一层水不透性胶体屏障膜，控制了药物与溶剂的扩散速度膜，控制了药物与溶剂的扩散速度 为提高漂浮能力，可加入疏水性而密度小为提高漂浮能力，可加入疏水性而密度小的酯类、脂肪酸（醇）等的酯类、脂肪酸（醇）等胃内滞留片的药物

11、要求1.1.药物剂量范围小药物剂量范围小2.2.在酸性条件下稳定，且宜于在酸性下在酸性条件下稳定，且宜于在酸性下溶解吸收的药物溶解吸收的药物3.3.胃酸分泌抑制剂（雷尼替丁）胃酸分泌抑制剂（雷尼替丁）4.4.胃部治疗药物（呋喃唑酮）胃部治疗药物（呋喃唑酮）5.5.在小肠上部特定部位最佳吸收的药物在小肠上部特定部位最佳吸收的药物（VitBVitB2)2)骨架材料和敷料骨架材料和敷料亲水凝胶亲水凝胶（HPMC、HPC、CMC-Na)；敷料（敷料（PVP、PVA）其他敷料：添加疏水性而相对密度小的酯类、其他敷料：添加疏水性而相对密度小的酯类、脂肪醇类、脂肪酸类和蜡类提高滞留能力脂肪醇类、脂肪酸类和蜡

12、类提高滞留能力添加可压性好的干燥乳糖、添加可压性好的干燥乳糖、MCC可加快释可加快释药速度；药速度；还可加表面活性剂增强亲水性还可加表面活性剂增强亲水性制备方法v一般采用全粉末直接压片和干法制粒压一般采用全粉末直接压片和干法制粒压片的工艺片的工艺v用湿法不利于片剂在胃内水化而滞留用湿法不利于片剂在胃内水化而滞留v压片时压力的大小对片剂成型后的滞留压片时压力的大小对片剂成型后的滞留作用影响较大，既要有适宜的硬度，有作用影响较大，既要有适宜的硬度，有使片剂内部保持有适当的空隙，有利于使片剂内部保持有适当的空隙，有利于密度密度1和利于水化作用和利于水化作用举例 地西泮胃内漂浮控释片地西泮地西泮HPM

13、C单硬脂酸甘油酯单硬脂酸甘油酯乳糖乳糖CMC-NaPVPMC滑石粉滑石粉硬脂酸镁硬脂酸镁生物黏附片是指其有生物黏附性、能黏附于黏膜是指其有生物黏附性、能黏附于黏膜并释放药物达到治疗目的的制剂并释放药物达到治疗目的的制剂o 构成：具有生物黏附性聚合物和药物混构成：具有生物黏附性聚合物和药物混合组成片芯，再用此聚合物围成外周，合组成片芯，再用此聚合物围成外周，再加覆盖层再加覆盖层o 材料：聚羧乙烯、材料：聚羧乙烯、CMC-Na、HPC等等举例1)口服胃肠道黏膜黏附片（如普萘洛尔口服胃肠道黏膜黏附片（如普萘洛尔生物黏附片）生物黏附片）2)子宫黏膜黏附片（如抗癌药物博莱霉子宫黏膜黏附片（如抗癌药物博莱

14、霉素片或鸭嘴形栓剂）素片或鸭嘴形栓剂）3)口腔黏膜黏附片（如将胰岛素制成半口腔黏膜黏附片（如将胰岛素制成半球状黏附片，可持效球状黏附片，可持效6h）4)口疮黏附片（如醋酸去炎松制成双层口疮黏附片（如醋酸去炎松制成双层黏附薄片）黏附薄片）（二）渗透泵片单室泵型片：单室泵型片：为水溶性药物及具高渗为水溶性药物及具高渗透压透压 的渗透促进剂或敷料压制成片芯，的渗透促进剂或敷料压制成片芯，外包一层控速半渗透膜，然后激光打外包一层控速半渗透膜，然后激光打孔；孔；由于以上片剂不适用于难溶性药物，故开由于以上片剂不适用于难溶性药物，故开发了发了双层渗透泵型片剂双层渗透泵型片剂双层渗透泵型片剂：双层渗透泵型片

15、剂：上层上层由药物、促渗透剂组成由药物、促渗透剂组成下层下层由促渗透聚合物驱动剂组成由促渗透聚合物驱动剂组成再在双层片外包衣，用激光打孔再在双层片外包衣，用激光打孔u 释药原理：水分子经半透膜进入药室，难溶药物在促渗透剂作用下溶解或混悬于水中，在渗透压下透过小孔，另一层中的聚合物吸水膨胀，产生推动力，使药物最大限度释放双室泵型片剂双室泵型片剂（适用于水溶性过大或难溶于水的药物）（适用于水溶性过大或难溶于水的药物）v 药室以一柔性聚合物膜隔成两个室，上面药室以一柔性聚合物膜隔成两个室，上面的含有药物；下面为盐类或膨胀剂，再包的含有药物；下面为盐类或膨胀剂，再包半透膜半透膜v 水分子渗透进入下层后

16、物料溶解膨胀产生水分子渗透进入下层后物料溶解膨胀产生压力，推动隔膜将上层药液顶出小孔压力，推动隔膜将上层药液顶出小孔v 双室渗透泵片也可制成每个室都含有药物双室渗透泵片也可制成每个室都含有药物和渗透促进剂的片剂，两面都开小孔，分和渗透促进剂的片剂，两面都开小孔，分别以两种零级速度释药的两个渗透泵片别以两种零级速度释药的两个渗透泵片（如复方片剂）（如复方片剂）渗透泵片的处方组成半透膜包衣材料（水半透膜包衣材料（水不溶性聚合物）不溶性聚合物）醋酸纤维素、醋酸纤维素、EC、乙、乙烯烯-醋酸乙烯共聚物醋酸乙烯共聚物渗透压活性物质渗透压活性物质（调室内渗透压）（调室内渗透压）氯化钠、乳糖、果糖、氯化钠、

17、乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖葡萄糖、甘露糖促渗透推动聚合物促渗透推动聚合物（助渗透剂）（助渗透剂）PVP、羧乙烯聚合物、羧乙烯聚合物、可可豆酯、吐温等可可豆酯、吐温等其他其他助悬剂、粘合剂、润助悬剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂滑剂、润湿剂实例实例格列吡嗪渗透泵格列吡嗪渗透泵片片含药层含药层格列吡嗪格列吡嗪HPMCPVP硬脂酸镁硬脂酸镁促释层促释层羧甲基纤维素钠羧甲基纤维素钠氯化钠氯化钠HPMC氧化铁氧化铁硬脂酸镁硬脂酸镁半透膜半透膜醋酸纤维素醋酸纤维素PEG丙酮：水丙酮：水（三）植入型给药新剂型 可完全避免首过效应可完全避免首过效应 作用时间长，不需频繁给药作用时间长，不需频繁给药 应用控释给药方式

18、，血药水平平稳应用控释给药方式，血药水平平稳 植入药物后刺激、疼痛较小，一旦取出，机植入药物后刺激、疼痛较小，一旦取出，机体可以恢复体可以恢复缺点：植入时需开一个创口，用特殊的注射器将缺点：植入时需开一个创口，用特殊的注射器将其推入，在药效终了仍需手术取出其推入，在药效终了仍需手术取出皮下植入给药系统分类管管 型型 给给 药药 生生 物物 降降 解解 型型 骨骨 架架 型型静 脉 输 注 型植 入 制 剂（一）管形给药系统1.用于避孕方面：主要为孕激素（炔诺酮、用于避孕方面：主要为孕激素（炔诺酮、甲地孕酮等）甲地孕酮等）如：左炔诺孕酮植入剂，在妇女臂上植入，如：左炔诺孕酮植入剂，在妇女臂上植入

19、，有效期有效期5年年2.抗肿瘤方面：用硅橡胶控释抗肿瘤药如抗肿瘤方面：用硅橡胶控释抗肿瘤药如环磷酰胺等环磷酰胺等3.治疗关节炎方面：用硅橡胶控释抗炎、治疗关节炎方面：用硅橡胶控释抗炎、解热镇痛药解热镇痛药（二）生物降解型给药系统v采用的载体材料为乳酸（采用的载体材料为乳酸（PLA）与乙醇）与乙醇酸（酸（PGA）共聚物）共聚物v本给药系统为小球形（直径本给药系统为小球形（直径1.5mm）v例子：避孕方面的炔诺酮、促性腺激素例子：避孕方面的炔诺酮、促性腺激素释放激素的释放激素的PLA/PGA微球；蛋白质、微球；蛋白质、多肽、抗癌药、疫苗的微球多肽、抗癌药、疫苗的微球（三）骨架型给药系统（三）骨架型

20、给药系统如：胰岛素如：胰岛素EVA植入剂植入剂（四）静脉注射泵型给药系统（四）静脉注射泵型给药系统植入输注泵：如肝素植入输注泵植入输注泵：如肝素植入输注泵渗透压微泵渗透压微泵（四）脉冲给药系统它不同于零级释药的控释制剂，其目的不它不同于零级释药的控释制剂，其目的不是维持稳定的血药浓度，而是根据人体的生物是维持稳定的血药浓度，而是根据人体的生物节律特点，按照生理和治疗的需要而定时定量节律特点，按照生理和治疗的需要而定时定量释药的一种新型给药系统释药的一种新型给药系统单次释药的多用于口服；多次释药的可用于注单次释药的多用于口服；多次释药的可用于注射、埋植、透皮和结肠靶向等射、埋植、透皮和结肠靶向等渗渗 透透 泵泵 定定 时时 释释 药药 系系 统统膜 包 衣 定 时 爆 破 系 统压 制 包 衣 技 术包包 衣衣 脉脉 冲冲 系系 统统凝凝 胶胶 塞塞 控控 制制 的的 脉脉 冲冲 给给 药药口口 服服 脉脉 冲冲 给给 药药 系系 统统结结 肠肠 靶靶 向向 脉脉 冲冲 给给 药药注注 射射 型型 脉脉 冲冲 给给 药药埋埋 植植 型型脉脉 冲冲 经经 皮皮 给给 药药磁磁 性性 控控 制制 的的 脉脉 冲冲 给给 药药超超 声声 波波 控控 制制 的的 脉脉 冲冲 给给 药药其其 他他