第二十二章肝生物化学课件.ppt

1、目目 录录第二十二章第二十二章 肝生物化学肝生物化学Biochemistry of the Liver目目 录录第一节第一节肝在物质代谢中的作用肝在物质代谢中的作用The Liver Roles in Metabolism目目 录录一、肝细胞的结构特点赋予其多重一、肝细胞的结构特点赋予其多重代谢功能代谢功能（一）不同部位肝细胞具有物质代谢的异质性（一）不同部位肝细胞具有物质代谢的异质性不同部位的肝细胞获得的氧和营养物质具有差异。不同部位的肝细胞获得的氧和营养物质具有差异。I 区：肝小叶门周区区：肝小叶门周区III：肝小叶中央周区：肝小叶中央周区II区：介于区：介于I区与区与III区之间区之间以

2、终末微血管为中轴，将肝小叶中的肝细胞分为以终末微血管为中轴，将肝小叶中的肝细胞分为三条带：三条带：肝门管区肝门管区肝门管区肝门管区中央静脉中央静脉中央静脉中央静脉终末微血管终末微血管肝细胞分带示意图肝细胞分带示意图箭头表示血流方向箭头表示血流方向目目 录录目目 录录目目 录录（二）（二）肝细胞是机体物质代谢最活跃的肝细胞是机体物质代谢最活跃的场所场所之之一一肝细胞富含细胞器，其中以内质网、线粒肝细胞富含细胞器，其中以内质网、线粒体、溶酶体和过氧化酶体含量最为丰富。体、溶酶体和过氧化酶体含量最为丰富。肝细胞含有肝细胞含有3个不同功能膜域（个不同功能膜域（membrane domain），即血窦域

3、、胆小管域和与这两），即血窦域、胆小管域和与这两个膜域相连接的侧域。个膜域相连接的侧域。目目 录录二二、肝、肝是维持血糖正常水平的重要器官是维持血糖正常水平的重要器官糖异生糖异生 肝糖原的合成与分解肝糖原的合成与分解糖酵解途径糖酵解途径 磷酸戊糖途径磷酸戊糖途径回顾：肝内进行那些糖代谢途径？回顾：肝内进行那些糖代谢途径？作用：作用：维持血糖浓度恒定，保障全身各组织，维持血糖浓度恒定，保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。尤其是大脑和红细胞的能量供应。目目 录录不同营养状态下肝内如何进行糖代谢？不同营养状态下肝内如何进行糖代谢？v饱食状态饱食状态肝糖原合成肝糖原合成过多糖则转化为脂肪，以

4、过多糖则转化为脂肪，以VLDL形式输出形式输出v空腹状态空腹状态肝糖原分解肝糖原分解v饥饿状态饥饿状态以糖异生为主以糖异生为主脂肪动员脂肪动员酮体合成酮体合成 节省葡萄糖节省葡萄糖目目 录录三三、肝在脂类代谢中、肝在脂类代谢中占据中心地位占据中心地位 回顾：肝内进行的脂类代谢主要有哪些？回顾：肝内进行的脂类代谢主要有哪些？脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成及酯化、脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成及酯化、酮体的生成、胆固醇的合成与转变、脂酮体的生成、胆固醇的合成与转变、脂蛋白与载脂蛋白的合成蛋白与载脂蛋白的合成(VLDL、HDL、apo C)、脂蛋白的降解、脂蛋白的降解(LDL)。作用：作用：在脂类的消化、吸

5、收、合成、分解与运在脂类的消化、吸收、合成、分解与运输均具有重要作用。输均具有重要作用。目目 录录肝在脂类代谢各过程中的作用肝在脂类代谢各过程中的作用v肝细胞合成并分泌胆汁酸，帮助脂类物质的消化肝细胞合成并分泌胆汁酸，帮助脂类物质的消化与吸收。与吸收。v肝细胞是体内代谢脂酸的主要器官，也是脂酸肝细胞是体内代谢脂酸的主要器官，也是脂酸 氧化的重要场所。氧化的重要场所。v肝在调节机体胆固醇平衡上起着中心作用。肝在调节机体胆固醇平衡上起着中心作用。v肝处于脂蛋白的中心地位。肝处于脂蛋白的中心地位。v肝磷脂（尤其是卵磷脂）的合成非常活跃。肝磷脂（尤其是卵磷脂）的合成非常活跃。目目 录录四四、肝的蛋白质

6、代谢、肝的蛋白质代谢与肝外组织密切相关与肝外组织密切相关v在在血浆蛋白质血浆蛋白质代谢中的作用：代谢中的作用：合成与分泌血浆蛋白质（合成与分泌血浆蛋白质（球蛋白除外）球蛋白除外）清除血浆蛋白质（清蛋白除外）清除血浆蛋白质（清蛋白除外）v在在氨基酸代谢氨基酸代谢中的作用：中的作用：氨基酸的脱氨基、脱羧基、脱硫、转甲基氨基酸的脱氨基、脱羧基、脱硫、转甲基等（支链氨基酸除外）。等（支链氨基酸除外）。清除血氨及胺类，合成尿素。清除血氨及胺类，合成尿素。目目 录录目目 录录五五、肝、肝参与多种参与多种维生素维生素和辅酶代谢和辅酶代谢v脂溶性维生素的吸收脂溶性维生素的吸收v维生素的储存维生素的储存肝是肝是

7、Vit A、E、K和和B12的主要储存场所。的主要储存场所。v维生素的运输维生素的运输视黄醇结合蛋白的合成，视黄醇结合蛋白的合成，Vit D结合蛋白的合成结合蛋白的合成v维生素的转化维生素的转化Vit D3 25-(OH)-Vit D3水溶性维生素水溶性维生素辅酶的组成成分辅酶的组成成分目目 录录第二节第二节 肝的生物转化作用肝的生物转化作用Biotransformation in the Liver目目 录录一、一、肝的肝的生物转化生物转化作用是机体的重要作用是机体的重要保护机制保护机制生物转化的定义生物转化的定义一些非营养物质在体内的代谢转变过一些非营养物质在体内的代谢转变过程称为生物转化

8、程称为生物转化(biotransformation)。内源性：如激素、胺类等内源性：如激素、胺类等外源性：如药物、毒物等外源性：如药物、毒物等非营养物质非营养物质生物转化的对象生物转化的对象目目 录录生物转化的意义生物转化的意义对体内的非营养物质对体内的非营养物质(xenobiotics)进行转化，使进行转化，使其灭活其灭活(inactivate)，或解毒，或解毒(detoxicate)；更为重要的；更为重要的是可使这些物质的溶解度增加，易于排出体外。是可使这些物质的溶解度增加，易于排出体外。生物转化的主要场所生物转化的主要场所肝是生物转化最重要器官，但在肺、肾、胃肠道肝是生物转化最重要器官，

9、但在肺、肾、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能和皮肤也有一定生物转化功能 。肝的生物转化作用肝的生物转化作用解毒作用解毒作用（detoxification）目目 录录二、二、肝的肝的生物转化反应生物转化反应可分为两相可分为两相v概概 述述第一相反应：第一相反应：氧化、还原、水解反应氧化、还原、水解反应第二相反应：第二相反应：结合反应结合反应*有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。*物质即使经过第一相反应后，极性改变仍不物质即使经过第一相反应后，极性改变仍不大，必须与某些极性更强的物质结合大，必须与某些极性更强的物质结合,即第即第二相反应，才最终排出。二相

10、反应，才最终排出。目目 录录（一）第（一）第I I相反应包括氧化、还原和水解反应相反应包括氧化、还原和水解反应n存在部位：存在部位：微粒体内微粒体内(滑面内质网滑面内质网)n组成：组成：Cyt P450，NADPH+H+，NADPH-细胞色素细胞色素 P450还原酶还原酶n 催化的基本反应：催化的基本反应：RH+O2+NADPH+H+ROH+NADP+H2O1.细胞色素细胞色素P450加单氧酶是氧化异源物的最重要的酶加单氧酶是氧化异源物的最重要的酶目目 录录能直接激活氧分子，其中一个氧原子加能直接激活氧分子，其中一个氧原子加入底物分子中，另一氧原子被还原为水，故入底物分子中，另一氧原子被还原为

11、水，故又称为又称为混合功能氧化酶。混合功能氧化酶。n基本特点：基本特点：目目 录录目目 录录n 产物：产物：羟化物或环氧化物羟化物或环氧化物n 举例：举例：NH2NH2HO苯胺苯胺对氨基苯酚对氨基苯酚目目 录录多 芳 香 烃加 单 氧 酶 系加 氧O 环 氧 化 物（致 癌 物）水 化 酶水 化谷 胱 甘 肽-S-环 氧 化 物 转 移 酶GSH非 酶 促 反 应 分 子 重 排OH酚 类葡 糖 醛 酸 或 硫 酸 结 合 物二 氢 二 醇 衍 生 物OHHOHH谷 胱 甘 肽 结 合 物OHSG多环芳烃的生多环芳烃的生物转化过程物转化过程目目 录录 迄今已鉴定出迄今已鉴定出30余种人类编码余

12、种人类编码CYP的基因。的基因。按氨基酸序列同源性在按氨基酸序列同源性在40%以上分类，可将人肝细胞以上分类，可将人肝细胞P450分为分为5个家族：个家族：CYP1、CYP2、CYP3、CYP7和和CYP27。在同一家族中，按氨基酸序列同源性在在同一家族中，按氨基酸序列同源性在55%60%，又，又可进一步分为可进一步分为A、B、C等亚族。等亚族。对异生素进行生物转化的主要对异生素进行生物转化的主要CYP是是CYP1、CYP2和和CYP3。其中又以微粒体。其中又以微粒体CYP3A4、CYP2C9、CYP1A2和和CYP2E1的含量最多。的含量最多。目目 录录目目 录录OCH3OOOOONADPH

13、+H+O2OOCH3OOOOOH2NNHNNNO+OHOCH3OOOOOH2NNNHNNOP450黄曲霉素是致肝癌的重要危险因子黄曲霉素是致肝癌的重要危险因子黄曲霉素黄曲霉素B1B1经经CYPCYP作用生成的黄曲霉素作用生成的黄曲霉素2,3-2,3-环氧环氧化物可与化物可与DNADNA分子中鸟嘌呤结合，引起分子中鸟嘌呤结合，引起DNADNA突变。突变。黄曲霉素黄曲霉素B B1 12,3-2,3-环氧黄曲霉素环氧黄曲霉素DNA-DNA-鸟嘌呤鸟嘌呤环曲霉素与环曲霉素与DNADNA的的 结合产物结合产物目目 录录2.2.黄素黄素-加单氧酶是氧化含氮、硫、磷和硒化合加单氧酶是氧化含氮、硫、磷和硒化合

14、物的重要的酶物的重要的酶v黄素黄素-加单氧酶（加单氧酶（flavin containing monooxygenase，FMO）是依赖是依赖NADPH和和FAD的黄酶，可氧化内源性的黄酶，可氧化内源性和外源性的含氮、硫、磷、硒等亲核杂原子的药物和和外源性的含氮、硫、磷、硒等亲核杂原子的药物和其他异源物。其他异源物。v人肝微粒体含有三种人肝微粒体含有三种FMO同工酶，分别是同工酶，分别是FMO3、FMO4和和FMO5。其中，。其中，FMO3的活性占肝微粒体的活性占肝微粒体FMO总活性的总活性的70%90%。FMO1仅见于新生儿。仅见于新生儿。目目 录录黄素黄素-加单氧酶催化机制加单氧酶催化机制目

15、目 录录目目 录录SHNNCH3SO2NNCH32NADPH+2O2_H2OHNNCH3+HSO3_CH3NNCH2CH2H2CCF3SNOHCH3NNCH2CH2H2CCF3SN+甲巯咪唑甲巯咪唑三氟吡啦嗪三氟吡啦嗪甲基咪唑甲基咪唑N-羟基三氟吡啦嗪羟基三氟吡啦嗪目目 录录3.单胺氧化酶氧化脂肪族和芳香族胺类单胺氧化酶氧化脂肪族和芳香族胺类n 存在部位：存在部位：线粒体内线粒体内n 催化的反应：催化的反应：RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O单胺氧化酶单胺氧化酶(monoamine oxidase,MAO)胺类物质胺类物质相应的醛相应的醛目目 录录目目 录录CH2CH2NH

16、2OCH3OCH3H3COCH2CHOOCH3OCH3H3CONH3+H2O2MAOCH2COOHOCH3OCH3H3CO3,4,5-3,4,5-三甲氧三甲氧基苯乙酸基苯乙酸 麦斯卡林麦斯卡林3,4,5-三甲氧三甲氧基苯乙醛基苯乙醛目目 录录4.4.醇脱氢酶和醛脱氢酶将乙醇氧化生成乙酸醇脱氢酶和醛脱氢酶将乙醇氧化生成乙酸n 存在部位：存在部位：胞液中胞液中n 催化的反应：催化的反应：CH3CHO+NAD+H2O CH3COOH+NADH+H+醇脱氢酶醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase,ADH)催化醇类氧化成醛。催化醇类氧化成醛。醛脱氢酶醛脱氢酶(aldehyde dehydr

17、ogenase,ALDH)催化醛类生成酸。催化醛类生成酸。CH3CH2OH+NAD+CH3CHO+NADH+H+目目 录录ADH是乙醇代谢的限速酶。是乙醇代谢的限速酶。ALDH2活性低下，是活性低下，是该人群饮酒后乙醛在体内堆积，引起血管扩张、面部潮该人群饮酒后乙醛在体内堆积，引起血管扩张、面部潮红、心动过速等反应的重要原因。红、心动过速等反应的重要原因。长期饮用乙醇可使肝内质网增殖。大量的乙醇可长期饮用乙醇可使肝内质网增殖。大量的乙醇可稳定内质网内稳定内质网内CYP2E1的活性和增加其的活性和增加其mRNA的含量，的含量，即启动微粒体乙醇氧化系统即启动微粒体乙醇氧化系统(microsomal

18、 ethanol oxidizing system,MEOS)。CYP2E1不但在氧化乙醇时不但在氧化乙醇时消耗消耗ADPH和氧，而且还催化脂质过氧化，产生羟乙基和氧，而且还催化脂质过氧化，产生羟乙基自由基。后者可进一步促进脂质过氧化和肝损伤。自由基。后者可进一步促进脂质过氧化和肝损伤。目目 录录5.硝基还原酶类和偶氮还原酶类是第硝基还原酶类和偶氮还原酶类是第I相反应的相反应的主要还原酶主要还原酶NO2NONHOHNH2硝基还原酶硝基还原酶(nitroreductase):硝基苯硝基苯亚硝基苯亚硝基苯氨基苯氨基苯羟氨苯羟氨苯还原产物：相应胺类还原产物：相应胺类目目 录录CH3CH3NCOOHN

19、NCH3CH3NH2NCOOHNH2+2NAD(P)H+H+偶氮还原酶偶氮还原酶(azoreductase):甲基红甲基红邻氨基邻氨基苯甲酸苯甲酸N-二甲基二甲基氨基苯胺氨基苯胺目目 录录6.6.酯酶、酰胺酶和环氧化物水解酶是生物转化酯酶、酰胺酶和环氧化物水解酶是生物转化的主要水解酶的主要水解酶n 存在存在部位：部位：肝细胞内质网和胞液中肝细胞内质网和胞液中n 催化的反应催化的反应酯酶酯酶(esterases)可以水解羧酸酯、硫酯、磷酸酯等，可以水解羧酸酯、硫酯、磷酸酯等，产生水溶性较强的酸和醇。产生水溶性较强的酸和醇。酰胺酶酰胺酶(amidase)可水解各种酰胺类。可水解各种酰胺类。环氧化物

20、水解酶环氧化物水解酶(epoxide hydrolase)主要存在于肝细主要存在于肝细胞微粒体中，胞液虽也有环氧化物水解酶，但不重胞微粒体中，胞液虽也有环氧化物水解酶，但不重要。该酶要。该酶水解环氧化物产生邻二醇水解环氧化物产生邻二醇。目目 录录CH3CH3CH3COCCH2CH2CCH2CH2CH2NCH2CH2COOCCH2CH2CCH2CH2CH2NCH2CH2COHOHOHOOHOHO 苯丁酸氮芥异丁酯苯丁酸氮芥异丁酯苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥异烟肼异烟肼异烟酸异烟酸肼肼苯并芘苯并芘苯并芘苯并芘-7,8-二醇二醇DHEP-BP目目 录录n结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基的药物、结合对象：凡含

21、有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素均可发生结合反应。毒物或激素均可发生结合反应。n结合剂：结合剂：葡糖醛酸、硫酸葡糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘、谷胱甘肽、甘氨酸、乙酰基、甲基等物质或基团。氨酸、乙酰基、甲基等物质或基团。（二）（二）第第相反应是结合反应相反应是结合反应目目 录录1.1.葡糖醛酸结合反应是最普遍存在的结合反应葡糖醛酸结合反应是最普遍存在的结合反应尿苷二磷酸葡糖醛酸尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDPGA)是葡糖醛是葡糖醛酸基的直接供体。酸基的直接供体。2NAD+2NADH+2H+UDPG脱氢酶脱氢酶目目 录录 催化酶：催化酶：葡糖醛酸基转移酶葡糖醛酸基转移酶(UDP-glucuronyl

22、transferases,UGT)举例：举例：+UDPGAOH苯酚苯酚CCOCCCOHOHOHHHHHHOCOOH+UDP苯苯葡糖醛酸苷葡糖醛酸苷目目 录录UGT1A1 胆红素，丁丙诺啡，雌三醇胆红素，丁丙诺啡，雌三醇UGT1A4 叔胺，叔胺，5-a a-孕烷孕烷-3a a-20a a-二醇，雄固酮二醇，雄固酮UGT1A6 5-羟色胺羟色胺UGT1A9 甲状腺素甲状腺素UGT2B7 吗啡，去甲羟基安定，雌三醇，猪脱氧胆酸吗啡，去甲羟基安定，雌三醇，猪脱氧胆酸UGT2B15 雄激素，酚酞雄激素，酚酞人肝人肝UGT基因型基因型及编码酶的特异性及编码酶的特异性基因类型基因类型特征性底物特征性底物目目

23、 录录雌酮雌酮OOH2.2.硫酸结合也是常见的结合反应硫酸结合也是常见的结合反应n硫酸供体硫酸供体:3-磷酸腺苷磷酸腺苷5-磷酸硫酸磷酸硫酸(PAPS)n催化酶：催化酶：硫酸转移酶硫酸转移酶(sulfate transferase)举例举例PAPS+PAP雌酮硫酸酯雌酮硫酸酯OHO3SOX-OH+PAPS X-OSO3H+PAP目目 录录3.谷胱甘肽结合反应是细胞自我保护的重要反应谷胱甘肽结合反应是细胞自我保护的重要反应OOCH3OOOOO+GSHGSTOCH3OOOOOSGHO黄曲霉素黄曲霉素B1-8,9-谷胱甘肽谷胱甘肽谷胱甘肽结合产谷胱甘肽结合产物环氧化物物环氧化物 催化这类反应的酶称为

24、催化这类反应的酶称为谷胱甘肽谷胱甘肽S转移酶（转移酶（glutathione S-transferase,GST）。目目 录录4.4.某些氨基酸可以与异源物的羧基结合某些氨基酸可以与异源物的羧基结合 COOH+CoASH+ATPCOSCoA+AMP+PPiCOSCoA+COOHCH2HNCO+CoASH苯甲酸苯甲酸苯甲酰苯甲酰CoA甘氨酸甘氨酸苯甲酰苯甲酰CoA苯甲酰甘氨酸苯甲酰甘氨酸目目 录录5.甲基化反应是代谢内源化合物的重要反应甲基化反应是代谢内源化合物的重要反应NCONH2+S-腺苷甲硫氨酸甲基转移酶NCONH2CH3+S-腺苷同型半胱氨酸甲基的供体：甲基的供体：S-腺苷甲硫氨酸腺苷甲

25、硫氨酸(SAM)尼克酰胺尼克酰胺N-甲基尼克酰胺甲基尼克酰胺目目 录录HOHORS A MH3COHOR儿茶酚儿茶酚O-甲基儿茶酚甲基儿茶酚目目 录录 NOCNHNH2+CH3COCoANOCNHNHCOCH3+HS-CoANHSO2H2NR+SCoAOCH3CCH3CNHSO2NHRO+C oASH 6.乙酰基化反应是某些含胺异源物的重要代谢途径乙酰基化反应是某些含胺异源物的重要代谢途径异烟肼异烟肼乙酰辅酶乙酰辅酶A乙酰异烟肼乙酰异烟肼辅酶辅酶A磺胺磺胺N-乙酰磺胺乙酰磺胺目目 录录三、生物转化作用受许多因素的三、生物转化作用受许多因素的调节和影响调节和影响(一一)许多生物转化的酶类是诱导酶

26、许多生物转化的酶类是诱导酶许多异源物可以诱导一些生物转化酶的生许多异源物可以诱导一些生物转化酶的生物合成来加速其自身的代谢，或影响其他异源物合成来加速其自身的代谢，或影响其他异源物的生物转化。物的生物转化。目目 录录巴比妥酸、苯巴比妥、苯妥英等不仅升高巴比妥酸、苯巴比妥、苯妥英等不仅升高各种各种CYP和和UGT的活性，还可引起肝肿大和的活性，还可引起肝肿大和增加滑面内质网的数量。增加滑面内质网的数量。多环芳香烃主要诱导芳香烃羟化酶（多环芳香烃主要诱导芳香烃羟化酶（aryl hydrocarbons hydroxylase，AHH）活性。）活性。个基本类型的诱导作用：个基本类型的诱导作用：巴比妥

27、酸型诱导作用巴比妥酸型诱导作用：多环芳香烃型诱导作用：多环芳香烃型诱导作用：目目 录录（二）遗传因素可显著影响生物转化酶的活性（二）遗传因素可显著影响生物转化酶的活性 遗传变异可引起个体之间生物转化酶遗传变异可引起个体之间生物转化酶类分子结构的差异或酶合成量的差异。类分子结构的差异或酶合成量的差异。变异产生的低活性酶可因影响药物代变异产生的低活性酶可因影响药物代谢而造成药物在体内积留；高活性酶可缩谢而造成药物在体内积留；高活性酶可缩短药物的作用时间或药物代谢的毒性产物短药物的作用时间或药物代谢的毒性产物的增多。的增多。目目 录录（三）年龄、营养、疾病等均可对生物转（三）年龄、营养、疾病等均可对

28、生物转化作用产生影响化作用产生影响1人肝生物转化酶有一个发育的过程人肝生物转化酶有一个发育的过程 2许多药物可以影响肝葡糖醛酸化的能力许多药物可以影响肝葡糖醛酸化的能力3老年人肝的生物转化能力仍属正常老年人肝的生物转化能力仍属正常4某些生物转化反应有性别差异某些生物转化反应有性别差异 5食品对肝生物转化活性也有影响食品对肝生物转化活性也有影响 6疾病可对肝生物转化作用产生影响疾病可对肝生物转化作用产生影响 目目 录录第三节第三节胆汁酸的代谢胆汁酸的代谢Metabolism of and Bile Acids目目 录录胆汁的成分：胆汁的成分：胆汁酸盐（胆汁酸盐（bile saltsbile sa

29、lts）、无机盐、粘蛋白、无机盐、粘蛋白、磷脂、胆色素、胆固醇、多种酶类磷脂、胆色素、胆固醇、多种酶类一、胆汁一、胆汁可分为肝胆汁和胆囊胆汁可分为肝胆汁和胆囊胆汁胆道系统胆道系统肝胆汁肝胆汁（hepatic bile）肝细胞分泌肝细胞分泌胆囊胆汁胆囊胆汁（gallbladder bile）肝胆汁经胆囊浓缩肝胆汁经胆囊浓缩目目 录录肝胆汁肝胆汁胆囊胆汁胆囊胆汁比重比重1.0091.009 1.0131.0131.0261.026 1.0321.032pHpH7.17.1 8.58.55.55.5 7.77.7水水9696 97978080 8686固体成分固体成分3 3 4 41414 2020

30、无机盐无机盐0.20.2 0.90.90.50.5 1.11.1粘蛋白粘蛋白0.10.1 0.90.91 1 4 4胆汁酸盐胆汁酸盐0.50.5 2 21.51.5 1010胆色素胆色素0.050.05 0.170.170.20.2 1.51.5总脂类总脂类0.10.1 0.50.51.81.8 4.74.7胆固醇胆固醇0.050.05 0.170.170.20.2 0.90.9磷脂磷脂0.050.05 0.080.080.20.2 0.50.5 两种胆汁的百分组成和部分性质两种胆汁的百分组成和部分性质 目目 录录二、胆汁酸的主要功能是促进脂类物质的二、胆汁酸的主要功能是促进脂类物质的消化与吸

31、收和排泄胆固醇消化与吸收和排泄胆固醇 胆汁酸胆汁酸(bile acids)的概念的概念胆汁酸胆汁酸是存在于胆汁中一大类胆烷酸的是存在于胆汁中一大类胆烷酸的总称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，总称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，简称胆盐简称胆盐(bile salts)。目目 录录n促进脂类的消化与吸收（最重要功能）促进脂类的消化与吸收（最重要功能）疏水侧疏水侧131498101711151656142OHCH3OHCH3COHNCH2HOOCCH3OH甘氨胆酸的甘氨胆酸的立体构型立体构型亲水侧亲水侧目目 录录n排泄胆固醇，排泄胆固醇，抑制胆汁中胆固醇的析出抑制胆汁中胆固醇的析出胆汁中

32、胆汁酸、卵磷脂与胆固醇的正常胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇的正常比值比值 10101 1。n胆汁酸还有许多其他生理作用胆汁酸还有许多其他生理作用 目目 录录三、胆汁酸按其来源可分为初级胆汁酸三、胆汁酸按其来源可分为初级胆汁酸和次级胆汁酸和次级胆汁酸（一）初级胆汁酸在肝内生成（一）初级胆汁酸在肝内生成n胆固醇是合成胆汁酸的原料。胆固醇是合成胆汁酸的原料。n胆汁酸的生物合成包括胆固醇核的羟化、胆汁酸的生物合成包括胆固醇核的羟化、侧链的缩短核胆汁酸的结合反应。侧链的缩短核胆汁酸的结合反应。目目 录录2.胆固醇胆固醇7-羟化酶是调节胆汁酸合成的关键酶羟化酶是调节胆汁酸合成的关键酶1.1.初级胆汁酸有两条

33、合成途径初级胆汁酸有两条合成途径中性途径中性途径(neutral pathway)酸性途径酸性途径(acidic pathway)产物：胆酸、鹅脱氧胆酸产物：胆酸、鹅脱氧胆酸产物：鹅脱氧胆酸产物：鹅脱氧胆酸目目 录录 （二）次级胆汁酸是肠菌作用的产物（二）次级胆汁酸是肠菌作用的产物熊脱氧酸熊脱氧酸脱氧胆酸脱氧胆酸石胆酸石胆酸胆酸胆酸 脱脱7a a-羟基羟基 鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸 脱脱7a a-羟基羟基 鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸 脱脱7a a-羟基转变为羟基转变为7-羟基羟基 目目 录录n按按来源来源分分初级胆汁酸初级胆汁酸(primary bile acid)次级胆汁酸次级胆汁酸(secondar

34、y bile acid)（三）肝细胞将几乎所有的胆汁酸均转变（三）肝细胞将几乎所有的胆汁酸均转变成结合型胆汁酸成结合型胆汁酸目目 录录初级胆汁酸：初级胆汁酸：是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁酸。包括胆酸、鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁酸。次级胆汁酸次级胆汁酸在肠道细菌作用下初级胆汁酸在肠道细菌作用下初级胆汁酸 7-7-羟基脱氧羟基脱氧后生成的胆汁酸，包括脱氧胆酸及石胆酸。后生成的胆汁酸，包括脱氧胆酸及石胆酸。目目 录录游离胆汁酸游离胆汁酸HCOOHOHO HO H312724例：胆酸例：胆酸COOHHOHOH371

35、2例：鹅脱氧胆酸例：鹅脱氧胆酸目目 录录结合胆汁酸结合胆汁酸CONHCH2CH2SO3HHOHOHOH3127例：牛磺胆酸例：牛磺胆酸例：甘氨胆酸例：甘氨胆酸CONHCH2COOHHOHOHOH3127目目 录录7-羟基脱氧羟基脱氧HCOOHOHOHOH3127胆酸胆酸HCOOHOHOH3127脱氧胆酸脱氧胆酸初级胆汁酸初级胆汁酸次级胆汁酸次级胆汁酸目目 录录7-羟基羟基脱氧脱氧HCOOHOHOH3127鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸HCOOHOH3127石胆酸石胆酸次级胆汁酸次级胆汁酸初级胆汁酸初级胆汁酸目目 录录四、胆汁酸的肠肝循环利于机体对四、胆汁酸的肠肝循环利于机体对胆汁酸的再利用胆汁酸的再利用

36、胆汁酸随胆汁排入肠腔后，通过重吸收经门静胆汁酸随胆汁排入肠腔后，通过重吸收经门静脉又回到肝，在肝内转变为结合型胆汁酸，经胆道脉又回到肝，在肝内转变为结合型胆汁酸，经胆道再次排入肠腔的过程。再次排入肠腔的过程。（一）胆汁酸的肠肝循环增加机体胆盐的储备（一）胆汁酸的肠肝循环增加机体胆盐的储备胆汁酸的肠肝循环胆汁酸的肠肝循环(enterohepatic circulation of bile acid)胆汁酸池（胆汁酸池（bile acid pool）机体内胆汁酸储备的总量，成人胆汁酸池约机体内胆汁酸储备的总量，成人胆汁酸池约3 3 5g5g。目目 录录（二）肝细胞对胆汁酸盐的分泌是主动转运过程（二

37、）肝细胞对胆汁酸盐的分泌是主动转运过程肝细胞的胆小管域存在众多的转运蛋白，可肝细胞的胆小管域存在众多的转运蛋白，可对抗对抗100倍浓度梯度，将胆盐和其他有机化合物转倍浓度梯度，将胆盐和其他有机化合物转运到胆小管。这些转运蛋白多属于运到胆小管。这些转运蛋白多属于ATP结合盒结合盒(ATP-binding cassette,ABC)转运蛋白超家族。转运蛋白超家族。目目 录录1.1.胆盐输出泵专一转运胆汁酸盐胆盐输出泵专一转运胆汁酸盐 2.2.多耐药相关蛋白多耐药相关蛋白2 2转运多价有机阴离子转运多价有机阴离子 胆盐输出泵（胆盐输出泵（bile salt export pump，BSEP，ABCB

38、11）是依赖）是依赖ATP的胆盐转运蛋白。的胆盐转运蛋白。肝细胞膜胆小管域还存在转运其他有机化合肝细胞膜胆小管域还存在转运其他有机化合物的转运蛋白。物的转运蛋白。目目 录录（三）胆汁酸主要在回肠被主动重吸收（三）胆汁酸主要在回肠被主动重吸收胆汁分泌入胆小管后，经胆总管排入十二指肠。胆胆汁分泌入胆小管后，经胆总管排入十二指肠。胆盐在小肠内发挥其促进脂类消化、吸收的功能。在小肠下盐在小肠内发挥其促进脂类消化、吸收的功能。在小肠下段，初级胆汁酸在肠菌的作用下，段，初级胆汁酸在肠菌的作用下，生成次级胆汁酸。生成次级胆汁酸。98%的胆汁酸在回肠被主动重吸收，经门静脉入肝。回肠粘膜的胆汁酸在回肠被主动重吸

39、收，经门静脉入肝。回肠粘膜柱状上皮细胞的顶端柱状上皮细胞的顶端Na+依赖的胆盐转运蛋白（依赖的胆盐转运蛋白（apical sodium-dependent bile salt transporter,ASBT）介导此吸介导此吸收过程。收过程。少量未结合的胆盐也可在小肠远端被动吸收。少量未结合的胆盐也可在小肠远端被动吸收。目目 录录（四）肝细胞对胆汁酸的摄取也是主动转运过程（四）肝细胞对胆汁酸的摄取也是主动转运过程有机阴离子转运多肽（有机阴离子转运多肽（OATP）Na+-牛磺胆酸共转运多肽（牛磺胆酸共转运多肽（NTCP）可将可将80%以上的牛磺胆酸和以上的牛磺胆酸和40%的胆酸转运入的胆酸转运入

40、肝细胞，肝细胞，NTCP的底物不限于胆盐，还包括性类的底物不限于胆盐，还包括性类固醇的硫酸酯、溴硫酞、甲状腺激素等。固醇的硫酸酯、溴硫酞、甲状腺激素等。其中以其中以OATP-C和和OATP-A为主，其次是为主，其次是OATP8，OATP-C还有从肝血窦摄取未结合胆红还有从肝血窦摄取未结合胆红素的功能。素的功能。目目 录录胆胆汁汁酸酸肠肠肝肝循循环环的的过过程程目目 录录n胆汁酸肠肝循环的生理意义胆汁酸肠肝循环的生理意义将有限的胆汁酸反复利用以满足人将有限的胆汁酸反复利用以满足人体对胆汁酸的生理需要。体对胆汁酸的生理需要。目目 录录五、很多胆结石的组成部分中含有胆固醇五、很多胆结石的组成部分中含

41、有胆固醇（一）胆固醇主要随胆汁排泄（一）胆固醇主要随胆汁排泄（二）胆汁胆固醇、磷脂酰胆碱和胆汁酸盐（二）胆汁胆固醇、磷脂酰胆碱和胆汁酸盐比例失衡导致胆固醇胆石生成比例失衡导致胆固醇胆石生成目目 录录胆结石（胆结石（gallstone）胆固醇结石（胆固醇结石（cholesterol stone）黑色素结石（黑色素结石（black pigment stone）棕色素结石（棕色素结石（brown pigment stone）目目 录录第四节第四节 胆色素的代谢胆色素的代谢Metabolism of Bile Pigments目目 录录胆色素胆色素(bile pigment)是体内铁卟啉化合是体内铁卟

42、啉化合物的主要分解代谢产物，包括胆红素、胆绿物的主要分解代谢产物，包括胆红素、胆绿素、胆素原和胆素等。素、胆素原和胆素等。目目 录录体内的铁卟啉化合物体内的铁卟啉化合物血红蛋白血红蛋白、肌红、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。约约8080来自衰老红细胞中血红蛋白的分解。来自衰老红细胞中血红蛋白的分解。一、胆红素是血红素的降解产物一、胆红素是血红素的降解产物（一）胆红素主要来自红细胞的破坏（一）胆红素主要来自红细胞的破坏胆红素胆红素(bilirubin)来源来源目目 录录（二）血红素加氧酶和胆绿素还原酶催化（二）血红素加氧酶和胆绿素还原酶催化胆红

43、素的生成胆红素的生成 部位部位肝、脾、骨髓单核巨噬细胞系统细胞微粒体肝、脾、骨髓单核巨噬细胞系统细胞微粒体与胞液中与胞液中 过程过程血红蛋白血红蛋白血红素珠蛋白血红素珠蛋白氨基酸氨基酸胆红素胆红素 胆红素的性质胆红素的性质亲脂疏水，对大脑具有毒性作用亲脂疏水，对大脑具有毒性作用目目 录录NNNNHOOCFe2+HOOC2O2NADPH+H+NADP+CO+H2OFe3+HNHNPNPHNOONADPH+H+NADP+HNHNPPHNOOHH血红素胆绿素胆红素血红素加氧酶胆绿素还原酶HN胆红素的生成过程胆红素的生成过程目目 录录NN HNNOCOOOHCOHHOHH胆胆红红素素空空间间结结构构示

44、示意意图图目目 录录目目 录录二、血红素加氧酶在体内有其特殊的二、血红素加氧酶在体内有其特殊的生理作用生理作用（一）人体内存在（一）人体内存在3 3种血红素加氧酶同工酶种血红素加氧酶同工酶3种血红素加氧酶同工酶：种血红素加氧酶同工酶：HO-1HO-2HO-3目目 录录（二）一氧化碳通过激活鸟苷酸环化酶而（二）一氧化碳通过激活鸟苷酸环化酶而发挥作用发挥作用胆红素是人体含量最丰富的内源性抗氧胆红素是人体含量最丰富的内源性抗氧化剂，是血清中抗氧化活性的主要成分。化剂，是血清中抗氧化活性的主要成分。CO可与细胞内鸟苷酸环化酶分子中的可与细胞内鸟苷酸环化酶分子中的血红素结合，激活血红素结合，激活cGMP

45、的生成。的生成。（三）胆红素具有抗氧化作用（三）胆红素具有抗氧化作用目目 录录目目 录录三、血液中的血红素主要与血清蛋白三、血液中的血红素主要与血清蛋白结合而运输结合而运输 意义意义增加胆红素在血浆中的溶解度，限制增加胆红素在血浆中的溶解度，限制胆红素自由通过生物膜产生毒性作用。胆红素自由通过生物膜产生毒性作用。竞争结合剂竞争结合剂如磺胺药，水杨酸，胆汁酸等。如磺胺药，水杨酸，胆汁酸等。运输形式运输形式胆红素清蛋白复合体胆红素清蛋白复合体目目 录录四、胆红素在肝细胞中生成结合型胆四、胆红素在肝细胞中生成结合型胆红素并分泌入胆小管红素并分泌入胆小管（一）游离胆红素可渗透肝细胞膜进入肝细胞（一）游

46、离胆红素可渗透肝细胞膜进入肝细胞与清蛋白结合的胆红素在肝细胞膜血窦域与清蛋白结合的胆红素在肝细胞膜血窦域分解出游离的胆红素，并被肝细胞摄取。分解出游离的胆红素，并被肝细胞摄取。其动力是肝细胞内外胆红素的渗透压。其动力是肝细胞内外胆红素的渗透压。其速度取决于清蛋白其速度取决于清蛋白-胆红素的释放速度和胆红素的释放速度和肝细胞对胆红素的处理能力。肝细胞对胆红素的处理能力。目目 录录胆红素在肝细胞浆中主要与胞浆胆红素在肝细胞浆中主要与胞浆Y蛋白和蛋白和Z蛋白相结合，其中以蛋白相结合，其中以Y蛋白为主。蛋白为主。Y蛋白，即配体蛋白蛋白，即配体蛋白(ligandin)配体蛋白配体蛋白将胆红素携带到肝内质

47、网。将胆红素携带到肝内质网。（二）谷胱甘肽（二）谷胱甘肽S-S-转移酶是胆红素在转移酶是胆红素在肝细胞浆的主要载体肝细胞浆的主要载体目目 录录v部位：部位：滑面内网质滑面内网质v反应：反应：结合反应（主要为结合物为结合反应（主要为结合物为UDP葡糖醛酸，葡糖醛酸，UDPGA）v酶：酶：葡糖醛酸基转移酶葡糖醛酸基转移酶v产物：产物：主要为双葡糖醛酸胆红素，另有少量单葡糖主要为双葡糖醛酸胆红素，另有少量单葡糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为结合胆红素。结合胆红素。（三）胆红素在内质网生成水溶性的（三）胆红素在内质网生成水溶性的结合胆红素结合胆红素目目 录录胆红素葡糖醛酸

48、一酯胆红素葡糖醛酸一酯 +UDP-葡糖醛酸葡糖醛酸UDP-葡糖醛葡糖醛酸基转移酶酸基转移酶胆红素葡糖醛酸二酯胆红素葡糖醛酸二酯 +UDP 胆红素胆红素 +UDP-葡糖醛酸葡糖醛酸胆红素葡糖醛酸一酯胆红素葡糖醛酸一酯 +UDPUDP-葡糖醛葡糖醛酸基转移酶酸基转移酶 葡糖醛酸胆红素的生成葡糖醛酸胆红素的生成目目 录录HNHNHNHNOOHHCH2CH2CH2COOCH2COOHOHHOHHOHHOOCHHOHOHOHHOHHHOHHCOOHHH 胆红素葡糖醛酸二酯的结构胆红素葡糖醛酸二酯的结构目目 录录目目 录录ONHNHCOOHOCONHNHOHOHOHOHONHNHCOOOCOOHOOCON

49、HNHOCOOHOHOHOHUDP-UDP-葡糖醛酸基转移酶葡糖醛酸基转移酶胆红素胆红素2UDP-2UDP-葡糖醛酸葡糖醛酸2UDP二葡糖醛酸胆红素二葡糖醛酸胆红素目目 录录理化性质理化性质未结合胆红素未结合胆红素（间接胆红素）（间接胆红素）结合胆红素结合胆红素（直接胆红素）（直接胆红素）水溶性水溶性小小大大脂溶性脂溶性大大小小与清蛋白亲合力与清蛋白亲合力大大小小对细胞膜的通透性及对细胞膜的通透性及毒性毒性大大小小能否通过肾小球能否通过肾小球不能不能能能与重氮试剂反应与重氮试剂反应*间接阳性间接阳性直接阳性直接阳性两种胆红素理化性质的比较两种胆红素理化性质的比较 目目 录录肝细胞肝细胞UGT缺

50、乏可造成血中未结合胆红素缺乏可造成血中未结合胆红素升高，导致升高，导致黄疸（黄疸（jaundice）。克克-奈奈(Crigler-Najjar)综合征综合征（又称先天性高胆红素（又称先天性高胆红素血症）病人可因肝细胞血症）病人可因肝细胞UGT活性的严重缺失，出现活性的严重缺失，出现严重的高未结合胆红素血症，血清未结合胆红素含量严重的高未结合胆红素血症，血清未结合胆红素含量可高达可高达340 mol/L。吉尔伯（吉尔伯（Gilbert）综合征）综合征（又称家族性非溶血性黄（又称家族性非溶血性黄疸）病人疸）病人UGT活性是正常人的活性是正常人的30%，其血清未结合，其血清未结合胆红素浓度约为胆红素