双特异性抗体商业化案例分析：主要优势课件.pptx

1、双抗商业化方向明确：逐一击破既往治疗方案中存在的痛点，PK现有重磅药物12最接近商业化的10款双抗双抗名称双抗名称企业企业靶靶点点1靶点靶点2类型类型是否是否有有Fc段段临床进展临床进展状态状态适应症适应症肿瘤类肿瘤类1AmivantamabJanssenEGFRcMET靶向两个肿瘤靶点是Phase IIIBLANSCLC2KN-046康宁杰瑞CTLA-4PD-L1双重免疫调节是Phase III招募中NSCLC3AK-104康方CTLA-4PD-L1双重免疫调节是Phase II招募中/快速审评 通道宫颈癌4Catumaxomab广州凌腾CD3EpCAM桥连免疫细胞和肿瘤细胞是Phase I

2、II招募中胃癌5MosunetuzumabRoche,ChugaiCD3CD20桥连免疫细胞和肿瘤细胞是Phase III尚未招募淋巴瘤6GlofitamabRocheCD3CD20桥连免疫细胞和肿瘤细胞是Phase III招募中淋巴癌7EpcoritamabGenmab/AbbvieCD3CD20桥连免疫细胞和肿瘤细胞是Phase III招募中淋巴瘤非肿瘤类非肿瘤类8FaricimabRoche,ChugaiVEGFANGPT2双治病靶点是Phase IIIBLA糖尿病黄斑水肿9OzoralizumabAblynx/pfizerTNFalbumin否Phase III招募完成类风湿关节炎10

3、TibulizumabEli LillyBAFFIL-17A是Phase II/III尚未招募原发性干燥综合征Faricimab：PK VEGF超重磅药物阿柏西普，非劣效，疗效持续时间更久双抗双抗FaricimabFaricimab企业企业Roche,Chugai靶点靶点VEGF-A和Ang-2适应症适应症糖尿病黄斑水肿（DME）；湿性黄斑变性（nAMD）作用机制作用机制可同时结合血管生成素-2（Ang-2）和VEGF-A，抑制Ang2和VEGF-A活性来改善血管稳定性、降低视网膜炎症双抗设计双抗设计Fab臂分别靶向Ang-2和VEGF-A人源化Fc段采用Knob-in-Hole技术并通过修饰

4、Fc段减弱炎症反应 技术平台：CrossMab临床进展临床进展Phase III状态状态招募完成/提交BLA VEGF单抗是治疗nAMD和DME的主流疗 法，然而由于药物需要频繁眼部注 射（阿柏西普推荐注射每个月1次或 每2个月1次），患者依从度仍不够，最佳视力矫正效果很难达到 Faricimab在两项对于nAMD和DME临 床试验中与阿柏西普进行头对头比 较，均达到了非劣效标准；且注射 间隔最长可以达到4个月一次，具有 较大优势34治疗nAMD与阿柏西普头对头非劣效，实现最长4个月给药一次试验名称试验名称TENAYALUCERNE适应症适应症湿性黄斑变性(nAMD)试验设计试验设计随机双盲，

5、共计1329人治疗方案治疗方案A臂：Faricimab 6mg眼内注射，每8/12/16周一次，根据第20/24周疾病活动程度确定对比对比B臂：阿柏西普2mg眼部注射，每8周一次临床终点临床终点主要终点：BCVA（最佳矫正视力）治疗一年后相较于基线改变值；次要终点：安全性，给药间隔等相较于阿柏西普达到非劣效标准；有效性有效性Faricimab组和阿柏西普组的BCVA较基线分别平均 增加5.8和5.1个字母Faricimab组和阿柏西普组的BCVA较基线分别平均 增加6.6和6.6个字母在第一年能实现每4个月给药一次的比例为45.7%（144/315）能实现3个月或以上给药一次的比例为79.7%

6、（251/315）在第一年能实现每4个月给药一次的比例为44.9%（142/316），能实现3个月或以上给药一次的比例为77.8%（246/316）安全性安全性耐受良好5治疗nAMD与阿柏西普头对头非劣效，实现最长4个月给药一次试验名称试验名称RHINEYOSEMITE适应症适应症糖尿病黄斑水肿(DME)试验设计试验设计随机双盲，共计1891人治疗方案治疗方案A臂：Faricimab 6mg眼内注射，每8周一次；B臂：Faricimab 6mg眼部注射，个体化给药（PTI)对比对比C臂：阿柏西普2mg眼内，注射每8周一次临床终点临床终点主要终点：BCVA（最佳矫正视力）治疗一年后相较于基线改变

7、值；次要终点：安全性，给药间隔等Faricimab个体化给药组、每2个月1次给药组BCVA评分改善均不劣于阿柏西普组有效性有效性三组的BCVA较基线分别平均增加10.8，11.8和10.3个字母三组的BCVA较基线分别平均增加11.6，10.7和10.9个字母个体化给药组在第一年能实现每4个月给药一次的比例为51%(157/308)，能实现3个月或以上给药一次的比例为71.1%（219/308）个体化给药组在第一年能实现每4个月给药一次的比例为52.8%（151/286），能实现3个月或以上给药一次的比例为73.8%（211/286）安全性安全性耐受良好AmivantamabAmivantam

8、ab：借借EGFREGFR靶点靶点上上位位，E20insE20ins突变和奥突变和奥希替希替尼耐药尼耐药患患者的选者的选择择双抗双抗AmivantamabAmivantamab企业企业Janssen靶点靶点EGFR受体和cMET受体适应症适应症EGFR Exon20ins突变NSCLC以及EGFR经典突变且对奥希替尼耐药（Exon 19 del/L858R）作用机制作用机制能够同时抑制EGFR及MET的磷酸化及下游信号的激活，并且有较强 的抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）双抗设计双抗设计技术平台：Genmab的DuoBody技术，通过两个靶向不同表位的单抗Fab臂互换反应得到双特异性

9、抗体。Fab臂互换反应是二硫键异构化反应和CH3域解离-缔合的结果，其 中在亲代抗体铰链区的重链二硫键被还原，所得游离的半胱氨酸 与另一个亲代抗体分子的半胱氨酸残基形成重链间二硫键，同时 亲代抗体的CH3域通过解离-缔合释放和再形成临床进展临床进展Phase III 完成状态状态BLA67NSCLC存在极大未满足需求：E20ins突变治疗选择少目前全球范围内尚未批准针对EGFR Exon 20ins突变NSCLC的靶向药 物上市，一线治疗仍是以铂类药物为主的化疗方案，后线治疗无明 确推荐方案，患者的生存预后亟待改善。EGFR Exon 20ins突变是继 EGFR 19外显子缺失突变和21外显

10、子L858R突变后的第三大EGFR突变 类型，约占所有EGFR突变类型的5%12%。I期CHRYSALIS试验临床数据显示Amivantamab治疗EGFR Exon 20ins突变的响应率ORR可以达到40%，中位总生存期OS达到22.8个月。耐受良好：3级以上不良事件发生率16%（18/114），因不良事件导致治疗终止的比例为4%（5/114）与化疗头对头的用于治疗EGFR Exon 20ins突变的III期临床正在进行中（其他两款靶向该突变的在研药物均为小分子TKI）试验方案试验方案与lazertinib联合治疗三代EGFR TKI耐药患者有效性有效性用于奥希替尼耐药的患者，ORR达到3

11、6%(16/45)；用于初治的EGFR突变患者，ORR达到100%(20/20)给药方式给药方式静脉注射入组人群入组人群经铂类化疗失败后的EGFR Exon20ins突变NSCLC患者NSCLC存在极大未满足需求：经典突变耐药后治疗选择少三代TKI耐药耐药机制复杂，需要耐药后进行基因检测，对 特定突变针对性用药。例如：MET扩增通常选择3代TKI+MET 抑制剂；C797S突变通常选择靶向C797S的4代TKI。但目前3代TKI+MET抑制剂这种治疗方案仍未获批，通常还是 选择化疗或化疗联合贝伐珠单抗I期临床数据显示Amivantamab治疗奥希替尼耐药患者响应率ORR达到36%，对于EGFR

12、突变初治患者响应率ORR达到100%目 前 Amivantamab 正 在 开 展 国 际 多 中 心、随 机、期MARIPOSA研究，来评估Amivantamab联合Lazertinib vs 奥 希替尼 vs Lazertinib一线治疗EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC的疗效和安全性试验试验方方案案单药治疗EGFR exon20ins突变患者有效性有效性客观响应率（ORR）为40%，中位PFS为8.3个月，中位总生存期（OS）为22.8个月，中位DOR为11.1个月临床获益率(PR或SD11周)为74%；中位缓解持续时间（DOR）为11.1个月给药给药方方式式静脉注射入组入组人人群群

13、EGFR经典突变NSCLC患者8Amivantamab展现出优秀相应率以及较好的安全性试验方案试验方案与lazertinib联合治疗三代EGFR TKI耐药患者单药治疗EGFR exon20ins突变患者有效性有效性用于奥希替尼耐药的患者，ORR达到36%(16/45)；总有效率（ORR）为40%，中位PFS为8.3个月，中位总生存期（OS）为22.8个月，中位DOR为11.1个月用于初治的EGFR突变患者，ORR达到100%(20/20)临床获益率(PR或SD11周)为74%；中位缓解持续时间（DOR）为11.1个月治疗相关不良事件发生率98%（112/114），其中3级以上不良事件发生率1

14、6%（18/114），因不良事件导致治疗终止的比例为4%（5/114）安全性安全性EGFR相关副作用主要是皮疹（86%)和甲沟炎（45%），其中皮疹发生中位时间为16天，中位持续时间为29天；3级皮疹发生率4%，一位患者因皮疹终止治疗；3级甲沟炎发生率为42%（48/114），1名患者因此终止治疗注射相关不良事件主要发生在首次注射，且无2级以上注射相关不良事件，对后期注射未造成影响给药方式给药方式静脉注射入组人群入组人群经铂类化疗失败后的EGFR Exon20ins突变NSCLC患者9EGFR经典突变NSCLC患者NSCNSCL LC C免疫免疫治治疗痛疗痛点点：PD-L1PD-L1低表达低表

15、达人人群受益群受益不不显显著著目前指南中对于PD-L1表达50%PD-L11%PD-L150%有效性mOS：未达到 vs.未达到mOS：16.7月 vs.12.1月mOS：20.2个月 vs.13.1个月mPFS：10.3月 vs.6.0月mPFS：5.4月 vs.6.5月mPFS：8.1月 vs.5.0月12个月生存率：70%vs.54%24个月生存率：16.7%vs.12.1%12个月生存率：64.9%vs.50.6%ORR：44.8%ORR：39.5%分层一级推荐二级推荐三级推荐PD-L150%KEYTRUDA1%PD-L149%鳞癌：KEYTRUDA；非鳞癌：KEYTRUDA或KEYT

16、RUDA+培美曲塞鳞癌：KEYTRUDA+铂类+紫 杉类；非鳞癌：KEYTRUDAPD-L11%或未知非鳞癌：KEYTRUDA+培美曲塞鳞癌：KEYTRUDA+铂类+紫杉类非鳞癌：Tecentriq+Avastin+化疗10双免双免疫疫检检查查点点抑抑制制剂剂实实现现chemchemo o-free-free，PD-(L)1PD-(L)1的的高高级级版本版本基于CheckMate227数据，Nivolumab+Ipilimumab 双免疫组合获批治疗PD-L11%的晚期NSCLCCheckmate 227临床研究3年随访数据显示：PD-L11%组3年OS 率分别为33%（Nivo+IPI）、2

17、9%（Nivo）和22%（化疗）；PD-L11%组3年OS 率分别为34%（Nivo+IPI）、20%（Nivo+化疗）和20%（化疗）；免疫联合治疗组和化疗组的ORR分别为45.3%、26.9%；一线双免疫联合相对于化疗或单免疫或 化疗联合免疫有显著的生存改善，尤其尤其 是在是在PD-L11%PD-L110%吸烟状态吸烟状态目前/曾经吸烟/从不/未知/组织学组织学鳞癌36%非鳞癌64%PD-1表达表达=1%/12宫颈癌治疗痛点：复发宫颈癌治疗选择少，一线化疗预后不佳放疗、化疗已成为中晚期宫颈癌中的标准治疗方案，但局部的复发仍较高。约29%38%的宫颈癌患者在治 疗后复发，因此，复发性宫颈癌复

18、发性宫颈癌成成为临床关注为临床关注的重的重点。点。复发性宫颈癌的化疗选择非常有限，大多数复发性宫 颈癌病例均无法治愈。复发或转移性宫颈癌的最佳方案是联合顺铂、紫杉醇和贝伐单抗，总响应率（RR）为48%，中位生存期为17个月。然而该组患者预后不佳，二线化疗对复发性宫颈癌的益处尚未达成共识。13免疫检查点抑制剂为复发宫颈癌患者带来新选择KEYNOTE-028(pembrolizumab单药方案)、KEYNOTE-158（pembrolizumab单药方案）、CheckMate-358（nivolumab单药方案、nivolumab+Ipilimumab联用）等多项临床试验探究了对免疫检查点抑制剂用

19、于前线接受过化疗治疗的复发宫颈癌患者的效果。其中，nivolumab+Ipilimumab联用对于宫 颈癌患者具有显著的临床获益，前线接受 过治疗的复发患者中ORR达到36.4%，中位PFS达到5.8个月，OS达到25.4个月，且对于患者PD-L1表达水平没有限制。KEYNOTE-158CheckMate-358单臂入组人数N=98试验方案200mg的pembrolizumab静脉注射，每3周一次，持续24个月nivolumab单剂量单臂试验，每2周静脉 注射240mg前线治疗情况65%的患者接受过两种或两种以上的全 身化疗所有患者都曾接受过全身化疗，58%的 患者接受过2种或以上的治疗，32

20、%的患 者曾接受过贝伐单抗治疗PD-L1阳性比例84%62%客观响应率(ORR)14.6%26%mPFS2.1月5.1月mOS9.4月21.9月6个月生存率80%12个月生存率47%78%DOR未达到(在PD-L1+亚组中）（全部受试1者4 中）康方生康方生物物A AK10K104 4临临床床显示显示高高响应响应率率，有，有望望成为成为首首个个P PD-1D-1/CTLCTLA A-4-4双抗双抗AK-104用于复发/转移宫颈癌患 者的临床试验显示其具有较高应 答率和疾病控制率，分别为47.6%、66.7%（N=31)。2020年8月，FDA授予AK104治疗晚期宫颈鳞癌快速审批通道资格；20

21、20年10月，CDE将AK104用于治疗复发或转移性宫颈鳞癌纳入突破性治疗品种名单；公司预计于2021年下半年在中国提交上市申 请，有望成为全球首个PD-1/CTLA-4双抗药物。15r/rNHL治疗的痛点易复发；治疗副作用大。安全性和缓解持续时长是关键大多数患者对NHL的一线疗法（lituximab与化疗联用）响应率很 高（DLBCL的ORR达到80%；FL 90%），但缓解持续度不高，很多 患者会出现复发对于复发/难治型NHL患者的治疗仍是重大挑战。常用治疗方案是 联合抗CD20抗体和更高剂量化疗或联合免疫调节剂，有些患者可 以进行自体干细胞移植。以DLBCL为例 30-40%的会复发二线

22、自体干细胞移植可治愈部分20-50%，大部分在12个 月内复发难治国际多中心回顾性非霍奇金淋巴瘤研究（SCHOLAR-1）对 难治性DLBCL患者预后进行回顾性研究：难治性DLBCL患 者至下一治疗周期的客观反应率是26%（CR 7%）、总体 生存期中位数是6.3个月。对于以上治疗均无效的患者可以选择靶向CD19的CAR-T治疗。然 而，CAR-T治疗也存在问题：3个月内复发患者预后极差，3个月后复发患者可获益CAR-T治疗，但长期缓解患者少见（长期缓解率低）毒性，主要是CRS和神经毒性(甚至少数患者因重度神经毒性而死亡)研究研究名名称称临床临床结结果果（YESYESC CARTARTA A治

23、治疗疗为为例例）ZUMA-1研究对于难治性大B 细胞淋巴瘤患者显著疗效（ORR:93%，CR:58%，2年PFS:39%）Jean Oak，ASH2018显示了与ZUMA-1研究相似的反应率。但超过50%的患者会发生疾病进展复发复发患患者者随随访访情情况况复发后患者的中位总生存（OS）为108天；19例Axi-cel治疗后3个月内复发且没有接受任何治疗的患者，其中位OS仅为17天;33例Axi-cel治疗后3个月内复发但接受了治疗的患者，其中位OS为114天；30例Axi-cel治疗后超过3个月复发且接受治疗的患者其预估中位OS能超过220天。85%的PD患者(n=99)的中位复发时间为54天

24、30%(13/43)的患者 CD19表达阴性，证实了CD19的丢失或下调可能是CAR-T失败的重要机制之一16用于用于r/rNHLr/rNHL的三的三款款CD3/CD20CD3/CD20双抗：双抗：CD20CD20单抗单抗的的替代替代者者双抗名称双抗名称MosunetuzumabMosunetuzumabGlofitamabGlofitamabEpcoritamabEpcoritamab靶点靶点CD3和CD20企业企业RocheRocheGenMab/艾伯维适应症适应症复发难治型非霍奇金淋巴瘤r/rNHL作用机制作用机制将T细胞重新定向至恶性B细胞处形成“免疫突触”，且只有在结合B细胞条件下T

25、细胞得到激活，通过穿孔素/Fas通路使 得恶性B细胞死亡双抗设计双抗设计Fc段修饰，消除ADCC和CDC毒性2：1结构相比1：1结构对B细胞亲和力 更强，具有更高效力；Fc段修饰，消 除ADCC和CDC毒性GenMab的DuoBody技术（Fab臂交换）临床进展临床进展Phase III（突（突破性疗法）破性疗法）Phase IIIPhase III 1718用于r/rNHL的三款双抗：患者基线比较双抗名称双抗名称MosunetuzumabMosunetuzumabGlofitamabGlofitamabEpcoritamabEpcoritamab入组人数入组人数2705258患者类型患者类型

26、复发/难治型NHL中位年龄中位年龄626868ECOG=1ECOG=1比例比例61.20%均为ECOG=0/1NADLBCLDLBCL比例比例61.2%（180）19.2%（10）67.2%(39)FLFL比例比例30.4%（82）46.2%（24）19%(11)中位前线治疗数中位前线治疗数333前线接受前线接受过过CAR-TCAR-T治治疗比例疗比例11.1%（30）5.8%（3)6.9%(4)对前一线治疗耐受对前一线治疗耐受比比例例71.9%(174)76.9%（40）67.2%(39)用于r/rNHL的三款双抗：缓解持续时间较长，对于前线接受过CAR-T治疗的患者也有较好效果双抗名称双抗

27、名称19MosunetuzumabMosunetuzumabGlofitamabGlofitamabEpcoritamabEpcoritamab有有 效效 性性全部患者全部患者ORRORR所有患者中ORR达到62.7%，CR为43.3%，其中82.8%患者在治疗开始后的26个月依 然处于CR所有患者中ORR达到63.5%(33/52),CR为53.8%侵袭性侵袭性NHLNHL患者患者ORRORR侵袭性 NHL的ORR达到37%（46/124），包括19%CR（24/124）侵袭性NHL患者中ORR达到60.7%，CR达到53.6%DLBCL患者（侵袭性NHL）中ORR达到 60%(9/15)，

28、CR20%惰性惰性NHLNHL患患 者者ORRORR惰性NHL（主要是滤泡型）的ORR达到63%(42/67)，包括43%的CR（29/67）惰性NHL患者中ORR达到66.7%，CR达到54.2%FL患者（惰性NHL）中ORR达到85.7%（均为PR)接受过接受过CAR-CAR-T T治疗患者治疗患者 ORRORRCAR-T治疗失败患者中ORR达到39%（7/18），包括22%的CR（4/18）；部分 患者数据显示Mosunetuzumab可以提高 CAR T治疗效果其中4名前线接受过CAR T治疗的患者100%达到客观缓解（2名CR 2名PR)缓解持续时缓解持续时 间间中位随访298/33

29、0天未观察到中位DOR(分 别为DLBCL和FL）10个月随访未达到中位DOR72%患者在治疗开始6个月后仍处于缓 解状态，未复发用于r/rNHL的三款双抗：安全性较好,Epcoritamab有望实现院外注射双抗双抗名称名称20MosunetuzumabMosunetuzumabGlofitamabGlofitamabEpcoritamabEpcoritamab安全安全 性性治疗相关不良事件发生率为70.4%治疗相关不良事件发生比例达到88.5%治疗相关不良事件发生比例达到100%（190/270），3级以上达到34.1%（92/270），（46/52），SAE发生率为53.8%（28/52）

30、，3（58/58），大多数为1-2级，严重不良反应SAE发生率为18.9%（51/270）级以上不良事件发生率为34.6%（18/52）（SAE)发生率为67.3%，最常见的SAE为发热致命不良事件发生率为1.9%（5/270），因不 不良事件导致的治疗终止率为3.8%（2/52）不良事件导致的治疗终止率为1.7%（1/58）良事件导致治疗终止比例为2.6%（7/270）细胞因子风暴比例为28.9%（78/270），无36.9%(4/58)出现神经毒性，56.9%(33/58)级细胞因子风暴细胞因子风暴主要是1-2级出现细胞因子风暴，无3级以上细胞因子 风暴，大部分细胞因子风暴在发生后48h得

31、到缓解给药给药 方式方式静脉注射，皮下注射在研皮下注射，有望实现院外注射AblAbly yn nx x/pfizer/pfizer的的OzoOzor ralizumaalizumab b：类风湿：类风湿性性关节关节炎炎长效长效药药,挑战修挑战修美乐美乐双抗双抗OzoralizumabOzoralizumab企业企业Ablynx/pfizer靶点靶点TNF适应症适应症类风湿性关节炎作用机制作用机制人源化三价双特异性单域抗体，靶向抑制TNF双抗设计双抗设计含有三个纳米抗体结构域，其中两个纳米抗体结构域靶向TNF，另一个结合HSA(人血清白蛋白)以提高半衰期临床进展临床进展Phase III状态状态

32、招募完成2122Ozoralizumab展现出较好的疗效和安全性试验试验方案方案Ozoralizumab用于治疗RA患者且接受MTX治疗（开放标签延长试验OLE）有效性有效性治疗12周后，ACR20、50、70的比例分别为84%、63%、32%；38%患者表现出疾病缓解(DAS28_CRP分数2.6)；57%患者表现出低疾病活动度；97%患者表现出良好的EULAR反应率，表现为显著的疼痛减轻和晨僵缓解；2.6%(7/266)患者治疗过程中检测到药物中和抗体，但并未对药物有效性和安全性有负面影响安全性安全性耐受性良好，最常见不良反应为感染，严重不良反应发生率为3/100PYs给药给药 方式方式皮

33、下注射，每4周一次试验试验 方案方案修美乐用于治疗中重度RA患者且MTX治疗应答不良（DE019 研究，开放标签延长试验OLE）有效性有效性治疗一年后，ACR20比例达到70.5%（234/332）治疗一年后HAQ DI相较基线得到显著下降44%治疗一年后mTSS值相较基线显著下降，表明患者放射学无 进展安全性安全性68.9%（381/553）患者出现治疗相关不良事件，49%（271/553）患者出现严重不良事件SAEs因不良事件终止治疗比例达到17.9%（99/553）给药给药方式方式皮下注射，每2周一次23双抗名称双抗名称OzoralizumabOzoralizumab修美乐修美乐入组人数入组人数266553患者类型患者类型类风湿性关节炎性别性别女性80%女性74.7%中位年龄中位年龄5256种族种族白人65%；亚裔25%；非裔美国人8%白人84.4%；压抑1.6%；黑人6.1%中位疾病活动度中位疾病活动度DASDAS6.11NA中位疾病活动度中位疾病活动度CADICADI42NA要求ASR诊断为疾病活动，即 6 swollen joints,9 tender joints,and a C-reactive protein(CRP)1 mg/dLOzoralizumab展现出较好的疗效和安全性