分子影像抗肝肿瘤药物疗效评估课件.pptx

1、2015年肝胆胰肿瘤患者统计:发病人数60.9万人 死亡人数54.2万人 每分钟发病人数1.2人 每分钟有1人死亡CA CANCER J CLIN 2016;66:115132Data from National Cancer Institute of NIH(2016)52年间肝胆胰肿瘤5年生存率无实质性进展非特异性全身分布药物滥用产生耐药性，药物滥用产生耐药性，药物治疗无效药物治疗无效临床上需要更有效及更安全的药物通过血液循环分布全身通过血液循环分布全身，产生全身性毒性产生全身性毒性肿瘤耐药及药物抵抗Nature Reviews Cancer,2015,15,361Nature Revie

2、ws Cancer,2013,13,714Br J Cancer,Johnson JI,et al.May 2001细胞水平在体水平56%4%总数：2304总数：2304美国国立癌症研究所对2304种化合物进行筛选，结果表明：在细胞水平56%的化合物有抗肿瘤活性，而在体只有4%有效哈佛医学院Pier Paolo Pandolfi疾病动物模型引入使得动物模型获取的信息能够快速，实时转化到临床病人试验，并能够优化和改进临床试验结果Nat.Rev.Clin.Oncol.12,491-498(2015)加文医学研究所加文医学研究所Paul Timpson活体动物模型与先进的影像技术结合能够提供更多信息

3、化的以及与疾病相关的平台用于药物研发Nat.Rev.Cancer.14,314-328(2014)DNA RNA 蛋白质细胞组织人体离 体在 体$1B/15years动物模型$0.3-0.5B/3-5years分子影像可用于药物研发的不同阶段中，有助于降低损耗，提高选择效率。Nat Rev Drug Discov,2008,7,591-607斯坦福大学Sam Gambhir哈佛医学院Ralph Weissleder分子影像在药物研发，临床试验设计和有效监控分子治疗中起着核心的作用。Sci Transl Med.2016 Sep 7;8(355)肿肿瘤瘤大大小小5mm1kg左右肿瘤13年年520

4、年年细胞表达细胞表达生生物分子异常物分子异常正正常常基因基因异常异常开始开始增殖增殖前癌前癌病变病变形成形成癌灶癌灶出现出现病状病状死死亡亡转移无法无法成像成像5mm以下肿瘤以下肿瘤？基因基因异常异常新陈代谢异常新陈代谢异常器官结构异常器官结构异常时时间间Ralph Weissleder,MD,PhD哈佛医学院教授麻省总医院系统生物学中心主任分子影像概念提出人之一Radiology.1999,212(3):609-14.050010001500199920012003200520072009201120132015SCI论文发表数量搜索Web of Science关键词“In vivo Mol

5、ecular Imaging”1999年提出后，被公认为新一代的医学影像技术药物在体实验药物预临床实验药物临床实验Nat Med,2014,20,313-318Nat Nanotechnol,2014,9,233-219Nat Mater,2014,13,204-212分子影像在药物研发领域的应用研究基于多模态分子影像药物研发临床前实验动物平台研究内容分子影像药效评估总体方案研究内容疾病动物模型(1/3)疾病动物模型基因工程改造动物模型(GEMM)病人来源小鼠肿瘤模型(PDX)加速新药研发及药效评估推进临床病人试验及应用ABC不同疾病动物模型研究内容基因工程改造疾病动物模型(2/3)多模态分子

6、影像多模态分子影像(光学、光学、PET/SPECT、CT)BCABEDCF1.能够快速成瘤；2.容易表征和反映疾病发生发展全过程的特征1.不能够模拟人类肿瘤多种基因变化2.不能够模拟疾病发展的各个方面优优点点不不足足研究内容病人来源小鼠肿瘤模型(PDX)(3/3)1.涵盖肿瘤复杂基因组成，保留肿瘤异质性；2.可用于肿瘤个体化治疗1.皮下瘤及免疫缺陷小鼠模型不能反映肿瘤微环境及免疫作用2.构建模型耗时长优优点点不不足足Cancer Research 2015，Aug 1;75(15)Clinical Transl Oncol.2016 Oct 7光学分子影像PET/SPECT 研究内容多模分子成

7、像系统(1/2)研究内容多模融合分子成像模型(2/2)成像模型由匀质到非匀质到分子特异性匀质模型非匀质模型特异性模型器官水平器官水平组织水平组织水平分子细胞水平分子细胞水平+使用使用一个一个成像模型成像模型设置设置一套一套光学参数光学参数使用使用一个一个成像模型成像模型设置设置多套多套光学参数光学参数耦合耦合多个多个成像模型成像模型设置设置多套多套光学参数光学参数误差：厘米级误差：毫米级误差：微米级ABDay-4Day0Day2Day5Day7Day9Day12 Day16051015200100200300CTXtreatmentControlX108Time(d)post-treatmen

8、tBLIintensity(photon/sec)研究内容验证评价及临床转化体系(1/2)研究内容验证评价及临床转化体系(2/2)Nat.Rev.Cancer.14,314-328(2014)细胞小动物预临床水平人体试验临床水平多模态分子影像药物研发临床前实验动物平台多模态分子影像技术药物研发药效评估加速新药研发及药效评估推进临床试验及应用研究内容归 纳实验疾病动物模型实验目的：基于光学/CT融合分子影像技术在体系统评估恩度(Endostar)抗肝肿瘤及抗肿瘤血管生成疗效恩度(Endostar)是一种新颖的人源性血管内皮抑素(endostatin)，被证实能够有效缩小现有肿瘤血管和减少血管生成

9、。恩度表达和提取于大肠杆菌(Escherichia coli)，并且N末端被修饰，2005年通过中国药监局(SFDA)用于临床上治疗非小细胞肺癌。临床研究证实药物恩度结合化疗药物能够有效提高抗结直肠癌患者的抗肿瘤治疗疗效，并延长疾病进展时间。自发荧光成像(BLI)激发荧光成像（FMI,FMT）CT血管造影（CTA）通过FMI和三维重建FMT对恩度抗肝原位肿瘤疗效进行在体评估构建肝异位及原位肿瘤模型实验方案进行BLI成像对药物恩度抗肝异位肿瘤治疗疗效进行在体评估通过CT血管造影技术对恩度抗肿瘤新生血管疗效进行评估自主研发micro-CT/BLI/FMI系统自发荧光成像（BLI）动态评估恩度抗肝肿

10、瘤疗效人源肝癌细胞皮下瘤：HepG2-GFP-fLuc激发荧光成像（FMI）动态评估恩度抗肝原位肿瘤疗效人源肝癌细胞皮下瘤：HepG2-GFP-fLuc三维重建（FMT）评估恩度抗肝原位肿瘤疗效CT血管造影(CTA)评估恩度抗肿瘤新生血管疗效(2/4)CT血管造影剂：Fenestra VC病理HE和血管标识物CD31染色证实恩度抗肝肿瘤疗效PBSEndostarCD31染色染色研究内容二：小结1.本研究中光学/CT融合分子影像技术被用于从多角度评估药物恩度抗肝肿瘤疗效。多模态融合系统满足了非侵入性、连续动态和早期监测药物恩度抗肝肿瘤研究和药效评估。2.分子影像信息结合传统解剖影像信息能够更准确

11、地对疾病发展可视化，并非侵入性的提供治疗疗效和疾病预测。3.小鼠肝异位肿瘤和原位肿瘤模型能够提供有效评估药物恩度抗肿瘤疗效的研究工具。实验目的：基于光学/CT融合分子影像技术在体系统评估索拉非尼抗肝肿瘤疗效索拉非尼是酪氨酸激酶抑制剂，能够抑制VEGFR-2,VEGF-3等受体，被证实能够抑制肝肿瘤血管生成和诱导肿瘤细胞凋亡。然而临床上，索拉非尼治疗引起肿瘤生长稳定或是缩小经常是一过性，容易复发；另外药物抵抗也经常发生。临床研究上迫切需要一种新的和更敏感的成像技术能够及早预测药物疗效和肿瘤病人对治疗的反应。光学/CT融合成像评估索拉非尼抗肝肿瘤疗效SorafenibControlBLIBLT研究

12、进展归纳研究进展归纳1.多模融合分子影像技术用于药物疗效评估能够实现药效的早期、连续动态和非侵入性的药效监测和评估。2.分子影像信息结合传统解剖影像信息能够更准确地对疾病发展可视化，对肿瘤在早期分子细胞水平进行识别和定位。3.分子影像获取的影像信息和数据将为临床药物疗效评估及指导临床病人用药提供有效的工具和手段。4.分子影像技术的进一步发展能够更好的促进我们对肿瘤发生发展的观测和药物治疗疗效的评估。理论成像算法框架组织特异性模型可视化软件平台多模态成像硬件设备多模态分子影像成像系统设备自主研制多模态融合成像设备实现光学-核素-结构多模信息获取麻醉平台疾病动物模型疾病动物模型药物疗效评估药物疗效

13、评估纳米药物技术纳米药物技术增强药物靶向性增强药物靶向性专业技术人才专业技术人才药物安全性评估药物安全性评估围绕药物研发及药效评估来整合优势资源促进药效评估 多模多模成像技术成像技术药物疗效评估药物疗效评估据统计每年全球范围内癌症新增病例高达到1400万，死亡病例达到820万2010年在癌症上投入约为1.16万亿美元，超过全球生产总值的2http:/www.who.int/cancer/en/全球全球癌症报告癌症报告获取知识(处理算法)获取信息(成像方法)X-ray(1901 Nobel Prize)看二维CT(1979NobelPrize)看三维MRI(2003NobelPrize)看功能看代谢分子影像看分子PET