儿童夜遗尿的诊治进展课件.pptx

1、夜遗尿夜遗尿（NE）单一症状夜遗尿单一症状夜遗尿（MNE）原发性夜遗尿原发性夜遗尿（PNE）继发性夜遗尿继发性夜遗尿（SNE）非单一症状夜遗尿非单一症状夜遗尿（NMNE）原发性夜遗尿原发性夜遗尿（PNE）继发性夜遗尿继发性夜遗尿（SNE）2夜遗尿分类夜遗尿分类多多学科合作学科合作夜遗夜遗尿尿肾肾内内儿保儿保心心理理护护理理影影像像神神内内脑脑外外泌泌外外多层面研究多层面研究夜遗夜遗尿尿药药物物遗遗传传心心理理睡睡眠眠脑脑内内分分泌泌肾肾膀膀胱胱夜遗尿的发病机制涉及中枢神经系统中枢神经系统（若干神经递质和受体）、生生理节律理节律（睡眠和多尿）、膀胱机能紊乱膀胱机能紊乱以及遗传等遗传等单症状性夜遗

2、尿的基础病因单症状性夜遗尿的基础病因中枢睡眠觉醒功能与膀胱联系的障碍促发夜遗尿的重要病因促发夜遗尿的重要病因夜间抗利尿激素分泌不足导致夜间尿量增多膀胱功能性容量减小夜遗尿夜遗尿 Bladder夜遗尿夜遗尿 Kidney 夜遗尿夜遗尿 Sleep中枢神经系统中枢神经系统 夜遗尿夜遗尿 Genetics Research睡眠期间膀胱重吸收尿液中的水分睡眠期间膀胱重吸收尿液中的水分Its implication for the pathogenesis of enuresisIts implication for the pathogenesis of enuresisInternational J

3、ournal of Urology(2016)23,182-187Periodical measurement of urine volume in the bladder during sleep:Temporary volume reduction suggestive of absorptionHiroki Watanabe and Yuji AzumaWatanabe Memorial Choumei Research Laboratory,Japan目的目的：明确睡眠明确睡眠时时膀胱内尿量的膀胱内尿量的变变化化方法方法：24 名不同年名不同年龄龄的志愿者的志愿者 实时实时3D超声或自

4、超声或自动动容量容量记录仪记录仪 检测检测睡眠期睡眠期间间膀胱膀胱储储尿量（尿量（urinary bladder capacity）夜夜遗遗尿与膀胱尿与膀胱Gradual elevation patternSteep-flat pattern在睡眠中，相当一部分在睡眠中，相当一部分尿液被膀胱重吸收，而尿液被膀胱重吸收，而不是排出，从而保证了不是排出，从而保证了优质的睡眠优质的睡眠 。首次提出人类膀胱重吸首次提出人类膀胱重吸收尿液中的水分可能是收尿液中的水分可能是一种正常的生理功能。一种正常的生理功能。该生理功能的异常可能该生理功能的异常可能与夜遗尿的发生有关。与夜遗尿的发生有关。两种膀胱两种膀

5、胱储储尿曲尿曲线图线图夜遗尿与肾脏夜遗尿与肾脏 肾脏生理节律紊乱 Vasopressin theory,increased free water clearance,NP Non-vasopressin theory,increased solute excreting overnight肾脏处理溶质的节律紊乱夜间 ATII 下降，PGE2（拮抗ATII）升高肾小球滤过昼夜节律紊乱重要文献分享重要文献分享The pathophysiology of MNE with special emphasis on the circadian rhythm of renal physilogy,2016

6、Practical consensus guidelines for the management of enuresis,2012Dossche L,et al.J Urol.2016l 尽管单症状性夜遗尿很大程度上可以用夜间抗利尿激素分泌减少这一假说来解释，肾脏的昼夜节律也起着一定作用l 对2005年7月-2009年6月的1687份医院资料进行筛选，共入选139例年龄5岁的夜遗尿儿童（两周内尿床8夜l 研究肾小球滤过的昼夜节律异常及肾小管溶质清除的变化情况Dossche L,et al.J Urol.2016;195(1):162-7.尿肌酐浓度昼夜节律夜遗尿儿童肾小球滤过昼夜节律无显著变

7、化正常夜间排尿儿童(夜间尿量预期膀胱容量100%)肾小球滤过昼夜节律变化显著(P预期膀胱容量130%)肾小球滤过昼夜节律无明显变化（P0.767）夜遗夜遗尿尿患儿夜间钠排患儿夜间钠排泄高于正常儿童泄高于正常儿童Dossche L,et al.J Urol.2016;195(1):162-7.与正常夜间排尿儿童(夜间尿量预期膀胱容量130%)夜间钠排泄明显增加尿钠/肌酐排泄昼夜节律Dossche L,et al.J Urol.2016与非夜遗尿儿童相比，夜遗尿儿童肾小球滤过、钠和渗透排泄、利尿率昼夜节律差异程度小利尿率、渗透负荷等昼夜节律变化致病机制尚不明确，夜遗尿儿童肾小球滤过昼夜节律异常的原

8、因仍需进一步研究Disturbedsleep膀胱膨膀胱膨胀胀夜夜间间多尿多尿遗遗尿尿逼尿逼尿肌肌过过度活度活跃跃气气道受阻道受阻觉觉醒困醒困难难睡的睡的“沉沉”行行为问题为问题It is unclear whether enuresis is caused by,or causes,poor sleep遗遗尿患儿很尿患儿很难难被在睡眠中被在睡眠中唤唤醒；醒；遗遗尿患儿的睡眠尿患儿的睡眠质质量不佳；量不佳；遗遗尿患儿梦游尿患儿梦游发发生率更高；生率更高；合并呼吸合并呼吸暂暂停或停或严严重打鼾的重打鼾的遗遗尿患儿，当气道梗阻解除后不尿患儿，当气道梗阻解除后不再尿床。再尿床。2016,Desmopr

9、essin(melt)therapy in children with MNE and NP results in improved neuropsychological function and sleep夜夜遗遗尿与睡眠尿与睡眠夜遗尿的基因研究夜遗尿的基因研究是是未知未知有有 基因在夜基因在夜遗遗尿中重要么？尿中重要么？-家族家族史阳性者比例高史阳性者比例高 哪些基因与夜哪些基因与夜遗遗尿有关？尿有关？-1995,Nature Genet 10:354-356,First linkage study in NE-4p,8p,12p,13p,33p 最近有最近有发现发现哪些相关的新基因？哪些

10、相关的新基因？-Gene discovery in a 4 generation family with NE-USP6,ANAPC1,COL4A3,BCL6B genes15减少夜间尿量提高膀胱容量去氨加压素限制液体摄入白天使用利尿剂三环类抗抑郁药（丙咪嗪）报警器治疗膀胱功能训练增加液体摄入抗胆碱能药物三环类抗抑郁药(丙咪嗪)夜间抗利尿激素分泌不足导致的夜间尿量增多和膀胱功能性容量减小是促发夜遗尿的重要病因治疗循证等级推荐力度药物治疗抗利尿剂(去氨加压素)1A去氨加压素+报警器联合治疗1A三环类抗抑郁剂 1C(心脏毒性)抗胆碱能药物2B行为治疗报警器1A干床训练2D唤醒训练3C16国际尿控协

11、会国际尿控协会对夜遗尿的对夜遗尿的治疗推荐治疗推荐P.Abrams.Neurourol Urodyn.2010;29(1):213-40 1983年在欧洲批准应用于夜遗尿 1987年弥凝片剂全球上市 2004年弥凝口崩片上市,中国尚等待注册去氨加压素去氨加压素弥凝弥凝全球第一个口服肽类药物全球第一个口服肽类药物指南推荐指南推荐去氨加压素作为夜遗尿的一线治疗首选药物Vande Walle J.Eur J Pediatr.2012 Jun;171(6):971-83去氨加压素疗法随访1-2次/月（必要时调整剂量）无改善改善临床再评价继续去氨加压素治疗并定期再评价3个月无尿床停止治疗（可逐渐停药）如

12、病情复发，建议患儿家庭联系并恢复治疗6-8周后未获得满意改善报警器+去氨加压素联合治疗或转诊至专家处大规模，多中心期临床研究去氨加压素治疗儿童PNE的疗效和安全性Lottmann H.Int J Clin Pract.2009 Jan;63(1):35-45.筛选期:2w+2d(无治疗)预试期:2w,0.2mg去氨加压素2次预试2w,0.4mg治疗期:3个月,0.2/0.4mg(加拿大:0.4/0.6mg；德国:6周)洗脱期:2w 二期治疗:3个月,0.2/0.4mg(加拿大:0.4/0.6mg；德国:6周)随访:1-6月u 研究设计：随访:1-6月加拿大:夜遗尿1d无夜尿夜尿u 研究对象：7

13、44名5岁以上PNE儿童去氨加压素有效治疗夜遗尿去氨加压素有效治疗夜遗尿Lottmann H.Int J Clin Pract.2009 Jan;63(1):35-45.夜尿减少程度（夜尿减少程度（%）%（有效人数（有效人数/总人数）总人数）%（n）排除加拿大）排除加拿大90%16.7%(124 744)16.1%(87 539)50%-90%23.8%(177 744)24.5%(132 539)50%59.5%(443 744)59.4%(320 539)总共50%40.5%(301 744)40.6%(219 539)治疗结果的有效性去氨加压素安全性高去氨加压素安全性高Lottmann

14、H.Int J Clin Pract.2009 Jan;63(1):35-45.n=744不良反应n(%)事件肠胃症状12（2）13腹痛2（1）2腹泻2（1）6肠胃炎5（1）8呕吐4（1）4发热3（1）4头痛2（1）2呼吸障碍1（1）1神经系统紊乱1（1）1同一试验研究结果：5%的患者的副作用可能与研究药物相关去氨加压素长期去氨加压素长期治疗有效率保持治疗有效率保持74%22滴定期滴定期一期治疗一期治疗二期治疗二期治疗三期治疗三期治疗四期治疗四期治疗减量期减量期完成研究人数23611995765954FR362828242420PR816143322020L50R1193024201514有效

15、率*49.6%74.8%74.7%73.7%74.6%74.1%Wolfish NM.Scand J Urol Nephrol.2003;37(1):22-7FR（完全有效）：观察期夜遗尿减少90%以上PR（部分有效）：夜遗尿减少50%以上L50R：减少少于50%有效率：FR+PRJuul,K.V.,et al.Eur J Pediatr,2013.Denmark，Belgium 去氨加压素口崩片剂型能提高单一症状夜遗尿的去氨加压素口崩片剂型能提高单一症状夜遗尿的治疗效果和依从性治疗效果和依从性Juul,K.V.,et al.Eur J Pediatr,2013.Denmark，Belgium

16、 去氨加压素口崩片剂型能提高单一症状夜遗尿的去氨加压素口崩片剂型能提高单一症状夜遗尿的治疗效果和依从性治疗效果和依从性Juul,K.V.,et al.Eur J Pediatr,2013.Denmark，Belgium 去氨加压素口崩片剂型能提高单一症状夜遗尿的去氨加压素口崩片剂型能提高单一症状夜遗尿的治疗效果和依从性治疗效果和依从性晨起给予呋塞米有利于治疗去氨加压素抵抗性夜间多尿晨起给予呋塞米有利于治疗去氨加压素抵抗性夜间多尿A.De Guchtenaere,et al,The Journal of Urology,2007,Belgium-肾肾小管小管钠调节钠调节生理生理节节律的异常；律的

17、异常；DDAVP治治疗疗抵抗者可能伴有夜抵抗者可能伴有夜间钠间钠排出增多排出增多-呋呋塞米塞米0.5mg/kg 晨起口服治晨起口服治疗疗DDAVP治治疗疗抵抗者抵抗者-日日间间尿量增加，尿渗透尿量增加，尿渗透压压和尿和尿钠钠排出增多；夜排出增多；夜间间尿量减少尿量减少晨起给予呋塞米有利于治疗去氨加压素抵抗性夜间多尿晨起给予呋塞米有利于治疗去氨加压素抵抗性夜间多尿A.De Guchtenaere,et al,The Journal of Urology,2007,Belgium晨起晨起给给予予呋呋塞米有助于去氨塞米有助于去氨加加压压素素发挥发挥抗利尿激素作用抗利尿激素作用夜夜遗遗尿尿发发生次数明

18、生次数明显显减少减少（9/12，少于，少于1次次/月）月）Mehmet Ilker Gokce,et al The Journal of Urology 2014 Turkey逐步撤减去氨加压素能否改善单一症状夜遗尿患儿停药后复发逐步撤减去氨加压素能否改善单一症状夜遗尿患儿停药后复发？组组1：半量有效剂量，：半量有效剂量，2周作为撤减阶段周作为撤减阶段组组2：有效剂量隔日口服，：有效剂量隔日口服，2周作为撤减阶段周作为撤减阶段组组3：疗程结束直接停药：疗程结束直接停药组组4：安慰剂口服：安慰剂口服2周作为撤减阶段周作为撤减阶段组组1、2在停药在停药4周和周和12周时复发率周时复发率低低去氨加压

19、素治疗流程第二份排尿第二份排尿日记若表明服药后夜间尿量日记若表明服药后夜间尿量并没有减少，可增加去氨加压素的剂量并没有减少，可增加去氨加压素的剂量疗疗效判断：效判断：-完全完全应应答答：尿床尿床夜数夜数减少减少90%-部分部分应应答答：尿床尿床夜数夜数减少减少50%90%-无无应应答答：尿床尿床夜数减夜数减少少50%中国儿童单症状性夜遗尿疾病管理专家共识遗尿报警器的治疗推荐u正确的训练指导是成功的关键，复发率较低u该治疗需要一定时间才能达到明显效果，患者应每晚穿戴；患者应每晚穿戴；u治疗应持续23个月或至患儿连续个月或至患儿连续14晚不尿床晚不尿床（无论先达到哪个标准）遗尿报警器治疗流程中国儿

20、童单症状性夜遗尿疾病管理专家共识比较去氨加压素口崩片和报警器在单一症状夜遗尿中的比较去氨加压素口崩片和报警器在单一症状夜遗尿中的长期疗效评价长期疗效评价-随机前瞻性研究随机前瞻性研究Onol,F,et al J Urol,2015Turkey 报报警器治警器治疗疗依从性依从性较较低低4例（例（5%）vs 20例（例（30%）随随访访12月月长长期期疗疗效效77.8%vs 75%success*success(more than 90%reduction in wet nights/month）限水限水组组睡前睡前饮饮水水组组（4-5 ml/kg）Russian Federation 每周遗尿平

21、均次数每周遗尿平均次数每周自发性觉醒平均次数每周自发性觉醒平均次数每周干床平均次数每周干床平均次数结结 果果停止报警器后两周仍持续缓停止报警器后两周仍持续缓解解：限水限水组组 34例例(24%)睡前饮水睡前饮水组组 59例例(39%)结结 论论睡前一次性饮水能提高报警器治睡前一次性饮水能提高报警器治疗原发性单一症状夜遗尿有效性疗原发性单一症状夜遗尿有效性A组：限水组组：限水组B组：睡前饮水组组：睡前饮水组35减少夜间尿量提高膀胱容量去氨加压素限制液体摄入白天使用利尿剂三环类抗抑郁药（丙咪嗪）报警器治疗膀胱功能训练增加液体摄入抗胆碱能药物三环类抗抑郁药(丙咪嗪)夜间抗利尿激素分泌不足导致的夜间尿

22、量增多和膀胱功能性容量减小是促发夜遗尿的重要病因抗胆碱能药物治疗夜遗尿的机制抗胆碱能药物治疗夜遗尿的机制36抗胆碱能药物减少尿液排出 National Institute for Health and Clinical Excellence:Guidance.Nocturnal Enuresis.2010减少收缩增加容量膀胱膀胱双盲研究双盲研究：奥昔布宁 VS.安慰剂治疗PNE无显著差异u30例6-14岁PNE儿童u夜间给予10mg奥昔布宁，连续治疗28天，治疗前或后接受4周安慰剂治疗作为对照024681012人人数数夜遗尿频率的的变化夜遗尿频率的的变化奥昔布宁和安慰剂相比夜遗尿频率的变化奥昔

23、布宁和安慰剂相比夜遗尿频率的变化0-20-101020Lovering JS.Pediatrics.1988 Jul;82(1):104-6去氨加压素联合奥昔布宁治疗单一去氨加压素联合奥昔布宁治疗单一症状夜遗尿症状夜遗尿-随机双盲对照试验随机双盲对照试验Montaldo P,et al.BJU Int,2012,ItalyDDAVP 120 g VS 240 g 有效率有效率无差异无差异DDAVP抵抗者抵抗者联合使用联合使用DDAVP+奥奥昔昔布宁完全布宁完全缓解缓解和部分缓解率更和部分缓解率更高高(45%vs 17%,P 0.01)膀胱膀胱容量容量小的患儿小的患儿对于对于联合治疗反应联合治疗

24、反应更更佳佳Non-response was defined as a 049%decrease and partial response as a 5089%decrease in the number of wet nights per week 奥昔布宁可作为二线治疗药物奥昔布宁可作为二线治疗药物u 奥昔布宁可作为二线治疗药物，当患者对一线治疗药物无效时可作为联合治疗药物u 虽然奥昔布宁对MNE无显著疗效，但是有研究显示其对非单一症状夜遗尿有效MNE:DDAVP MNE:DDAVP vsvs DDAVP+DDAVP+抗胆碱能药物（抗胆碱能药物（propiverinepropiverine

25、）多中心多中心回顾性分析回顾性分析u尽量延长两次排尿的间隔时间使膀胱扩张u训练患儿适当憋尿以提高膀胱控制力u排尿时鼓励时断时续排尿，然后再把尿排尽，以提高膀胱括约肌控制能力u生物反馈治疗 通过电脑游戏形式训练膀胱功能 治疗频率一般为每周12次 疗程至少持续3个月膀胱功能训练采用加拿大采用加拿大Laborie公司生物反馈治疗仪对患儿进行公司生物反馈治疗仪对患儿进行治疗治疗每次每次设定重复设定重复33次训练，每周训练次训练，每周训练2次，共训练次，共训练8次次(1个月个月)为为1个个疗程疗程DDAVP 0.1mg qn生物反馈治疗总生物反馈治疗总有效率高于有效率高于DDAVP，对，对改善改善膀胱膀

26、胱-尿道尿道功能功能紊乱有帮助紊乱有帮助43减少夜间尿量提高膀胱容量去氨加压素限制液体摄入白天使用利尿剂三环类抗抑郁药（丙咪嗪）报警器治疗膀胱功能训练增加液体摄入抗胆碱能药物三环类抗抑郁药(丙咪嗪)夜间抗利尿激素分泌不足导致的夜间尿量增多和膀胱功能性容量减小是促发夜遗尿的重要病因夜遗夜遗尿尿遗传遗传生物生物钟钟睡眠睡眠障碍障碍血压血压AVP肾肾膀胱膀胱性性别别与与药药物生物利用度的差异物生物利用度的差异不同不同剂剂型型药药代代/药药效效动动力学差异力学差异遗遗尿尿报报警器治警器治疗疗是否需是否需唤唤醒患儿醒患儿联联合治合治疗疗方案方案药药物减停方案物减停方案食物食物对药对药物的影响物的影响难难治治性夜性夜遗遗尿尿药药物研究：可物研究：可乐乐定定（imipridine），咪达那新（），咪达那新（imidafenacin，成人用抗胆碱能成人用抗胆碱能药药），雷美替胺），雷美替胺（Ramelteon，褪黑素受体激，褪黑素受体激动剂动剂），），NSAIDS，前列腺素合成，前列腺素合成酶酶抑制抑制剂剂心理行心理行为为/睡眠治睡眠治疗疗。发发病机制和个体化治病机制和个体化治疗疗