抑郁症神经基础研究课件(PPT 30页).pptx

1、第1页，共30页。内容内容抑郁症错综复杂的病情，兼有情感症状和躯体症状1慢性、持续、进展性病程1,2伴有大脑皮质的功能和结构改变2,3 神经营养因子可能是介导这些改变的关键因素4 抗抑郁药治疗可能恢复原有的生理特性5 临床痊愈是治疗的首要目标6,71APA.DSM-IV-TR;2000:352,356.2Maletic V(2005),Prim Psychiatry 12(suppl 10):7-9;3Apkarian AV et al.(2004),J Neurosci 24(46):10410-10415;4Castrn et al.(2006),Curr Opin Pharmacol 6

2、:1-4;5Duric V,McCarson KE(2005),Neuroscience 133(3):999-1006;6Keller MB et al.(1992),Arch Gen Psychiatry 49(10):809-816;7American Psychiatric Association(APA)(2000),Am J Psychiatry 157(4 suppl):1-45第2页，共30页。情感症状情感症状 罪恶感罪恶感 自杀意念自杀意念 缺乏兴趣缺乏兴趣 悲伤悲伤躯体症状躯体症状缺乏精力缺乏精力 注意力降低注意力降低 食欲改变食欲改变 睡眠改变睡眠改变精神运动技能改变精神

3、运动技能改变关联症状关联症状 郁闷郁闷 强迫性穷思竭虑强迫性穷思竭虑 易激惹易激惹对躯体健康过度担忧对躯体健康过度担忧疼痛疼痛 易哭易哭 焦虑或恐惧焦虑或恐惧APA.DSM-IV-TR;2000:352,356.第3页，共30页。14项有关抑郁症患者疼痛症状的专项研究中的平均患病率数据Bair MJ,et al.Arch Intern Med.2003;163:2433-2445.抑郁症不伴疼痛抑郁症不伴疼痛症状症状35%抑郁症伴疼痛症抑郁症伴疼痛症状状65%精神科与通科的科室差别对患病率没有影响 抑郁患者有一些研究同时探寻了抑郁症与下列疼痛症状:头痛 背痛 颈痛 肢端/关节痛 胸痛骨盆痛 腹

4、痛 全身痛第4页，共30页。国家国家/地区地区PPS+PPS-TotalPPS+Frequency(95%CI)全部47143890951.8%(48.5%-55.1%)中国(大陆)10519429935.1%(29.7%-40.8%)中国(香港)66249073.3%(63.0%-82.1%)韩国9110719846.0%(38.9%-53.2%)马来西亚63359864.3%(54.0%-73.7%)新加坡12183040.0%(22.7%-59.4%)台湾1346019469.1%(62.1%-75.5%)虽然中国病人PPS的发生率高,但仍低于其它亚洲国家/地区第5页，共30页。正常人群

5、，完全没有抑郁正常人群，完全没有抑郁边缘抑郁边缘抑郁轻度抑郁轻度抑郁中度抑郁中度抑郁重度抑郁重度抑郁难治性抑郁难治性抑郁Fava M,et al.J Clin Psychiatry 2004;65:521-530疼痛的严重程度与抑郁的严重程度成正相关疼痛的严重程度与抑郁的严重程度成正相关第6页，共30页。痊愈 急性和持续性应激源1,2 抑郁发作的严重程度和病程1,2 既往治疗无效史2 焦虑1 躯体症状3 人格障碍2 物质滥用4 内科疾病4 复发 既往发作的严重程度、次数和病程5 症状控制不充分(亚综合征症状)5 共患焦虑症 和物质滥用5 躯体症状6 应激事件7 应对策略不足71Parker G

6、 et al.(2000),Aust N Z J Psychiatry 34(1):56-64;2Rush AJ et al.(2006),Neuropsychopharmacology 31(9):1841-1853;3Fava M(2003),J Clin Psychiatry 64(suppl 7):24-28;4Keller MB(2005),J Clin Psychiatry 66(suppl 8):5-12;5Keller MB(1999),J Clin Psychiatry 60(suppl 17):41-48;6Ohayon MM(2004),J Clin Psychiatry

7、 65(suppl 12):5-9;7Bockting CL et al.(2006),J Clin Psychiatry 67(5):747-755第7页，共30页。抑郁症的残留症状中，94%是躯体症状注：用HAM-DHAM-D1717第第1313项项(躯体症状/全身症状)来评估躯体症状 Adapted from Paykel ES,et al.Psychol Med.1995;25(6):1171-1180第8页，共30页。任一抑郁发作首次前瞻性复燃前的稳定周数任一抑郁发作首次前瞻性复燃前的稳定周数0.60.80.40.21.00生生存存率率分分布布函函数数0501001502002503

8、00350400450500无症状康复无症状康复,1-3 次发作次发作(N=121)224.0无症状康复无症状康复,3次以上发作次以上发作(N=34)79.0残留残留SSD 康复康复,1-3 次发作次发作(N=57)34.0残留残留 SSD 康复康复,3次以上发作次以上发作(N=25)28.0中位病稳中位病稳周数周数SSD=抑郁症的亚综合征症状抑郁症的亚综合征症状;生存率分布函数生存率分布函数=在给定的时间间隔中生存（病稳无复燃）的累计病例比例在给定的时间间隔中生存（病稳无复燃）的累计病例比例.Judd LL,et al.J Affect Disord.1998;50(2-3):97-108.

9、第9页，共30页。基线1个月3个月6个月9个月ARTISTSSRI治疗随机试验改善治疗效应指数情感症状躯体症状自我感觉良好非躯体性抑郁症状非疼痛性躯体症状疼痛性躯体症状第10页，共30页。第11页，共30页。“网络网络”层面层面:神经回路失调神经回路失调功能改变功能改变结构改变结构改变神经内分泌、自主神经神经内分泌、自主神经及免疫失调及免疫失调细胞及亚细胞层面细胞及亚细胞层面对下列因素的影响对下列因素的影响:细胞内信号传递细胞内信号传递基因转录基因转录神经营养支持神经营养支持遗传易患性遗传易患性应激应激损伤损伤神经精神症状神经精神症状 情感情感 认知认知 行为行为 躯体躯体全身表现全身表现Sh

10、eline YI,et al.Biol Psychiatry.2001;50(9):651.;Raison CL,et al.Trends Immunol.2006;27(1):24.;Gatt JM,et al.J Integr Neurosci.2007;6(1):75.;Carlson PJ,et al.NeuroRx.2006;3(1):22.;Drevets WC.Curr Opin Neurobiol.2001;11(2):240.Blackburn-Munro G,Blackburn-Munro RE.J Neuroendocrinol.2001;13(12):1009.;APA

11、.DSM-IV-TR.2000:352.第12页，共30页。与对照者相比，静息时抑郁症患者活性增强(红色)和减弱(蓝色)的脑区.活性增强:LOPFC,VMPFC,杏仁核,丘脑,尾状核 活性减弱:DLPFC,岛叶,前膝部 和 dACC,颞上回.Fitzgerald PB,et al.Hum Brain Mapp.Epub ahead of printLOPFC=外侧眶前额叶皮质.VMPFC=腹内侧前额叶皮质.Sup.Temp.gyr.=颞上回.meta-analysis of 9 studies第13页，共30页。3年前瞻性研究，比较38例患者和30例健康对照者 海马、杏仁核、ACC和背内侧PF

12、C的灰质密度显著降低 阈值设定于p0.001Frodl et al.2008,Arch Gen Psychiatry,65(10):1156-1165第14页，共30页。1.Rajkowska G,et al.CNS Neurol Disord Drug Targets.2007;6:219-233.2.Rajkowska G,et al.Biol Psychiatry.1999;45:1085-1098.3.Ongr D,et al.Proc Natl Acad Sci USA.1998;95:13290-13295.4.Si X,et al.Neuropsychopharmacol.200

13、4;29:2088-2096.胶质细胞密度和数量的降低是抑郁症最突出的细胞病理学表征1-4PFC中的胶质细胞免疫反应性1对照者(27 岁)抑郁症(32 岁)Images courtesy of Bentham Science Publishers22第15页，共30页。脑源性神经营养因子的作用BDNF和另外一些神经营养因子参与细胞健康或生长及凋亡(死亡)，其作用依赖于其活性诸如BDNF的神经营养因子对神经系统的生长和功能1以及学习能力和记忆力2可能至关重要 BDNF在脑中的神经元和胶质细胞中均有表达3 单胺类神经元，包括5羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)和多巴胺(DA)以及GABA和谷

14、氨酸神经元 单胺类可能参与调控BDNF的合成和释放神经营养因子的下调可导致抑郁1,2、焦虑4 和疼痛5治疗抑郁症可恢复BDNF功能1,2,6,71.Castren E,et al.Curr Opin Pharmacol.2006;6:1-4.2.Duman RS,et al.Biol Psychiatry.2006;59:1116-1127.4.Chen B,et al.Science.2006;314:140-143.5.Duric V,et al.Neuroscience.2005;133:999-1006.3.Charney DS,et al.Science STKE.2004;225

15、re5:1-10.6.Ivy AS,et al.Pharmacol Biochem Behav.2003;75:81-88.7.Gervasoni N,et al.Neuropsychobiology.2005;51:234-238.第16页，共30页。77例抑郁症患者和95例正常对照者检测血浆BDNF浓度.Lee BH.J Affect Disord.2007;101(1-3):239.100016002000100NC首次发作首次发作 BDNF(pg/mL)180014001200800600400200反复发作反复发作100016002000100NC无自杀企图无自杀企图BDNF(pg/

16、mL)180014001200800600400200有自杀企图有自杀企图有或无自杀企图的抑郁症患者有或无自杀企图的抑郁症患者*P.001*P.001NC=正常对照者.*首次发作或反复发作的抑郁症患者首次发作或反复发作的抑郁症患者第17页，共30页。Apkarian AV,et al.J Neurosci.2004;24(46):10410-10415.慢性背痛(CBP)患者的全脑灰质减少5-11%，相当于正常衰老10-20年 1.3 cm3 loss of gray matter for every year of chronic pain各各26例例A.红色区域DLPFC表示CBP患者灰质

17、密度低于对照组的复合脑区B.丘脑灰质密度最低时，右前丘脑的一个切面Images copyright 2006 by the Society for Neuroscience.第18页，共30页。前扣带回皮质前扣带回皮质前额叶皮质前额叶皮质海马海马杏仁核杏仁核岛叶皮质岛叶皮质第19页，共30页。下丘脑认知/执行皮质背外侧PFC背侧 ACC情绪/内脏皮质腹侧ACC腹内侧 PFC边缘系统海马杏仁核伏膈核整合皮质 外侧眶PFC嘴侧PFC内侧 PFC抑郁症Maletic V,et al.Int J Clin Pract.2007;61(12):2030-2040.疼痛第20页，共30页。02468BDN

18、F 浓度(Pg BDNF mRNA/ng-actin mRNA)对照组急性应激(45 分钟)慢性应激(10 天)*福尔马林(急性)应激02468对照组2:45 h24 h*6 h*10天CFA(慢性)*疼痛海马BDNF合成的改变CFA=完全弗氏佐剂*与对照组相比与对照组相比 P.05*与对照组相比与对照组相比 P.05 Duric V,et al.Neuroscience.2005;133:999-1006.n=12n=12n=12n=12n=12n=7n=7n=12第21页，共30页。第22页，共30页。抑郁症患者经抗抑郁药治疗后，与基线相比活性增强(红色)和减弱的脑区(蓝色).活性增强:D

19、LPFC,dACC,后扣带回 活性减弱:sgACC,VMPFC,杏仁核,海马,岛叶Fitzgerald PB,et al.Hum Brain Mapp.Epub ahead of print.DLPFC=背外侧前额叶皮质.VMPFC=腹内侧前额叶皮质.ACC=前扣带回皮质.meta-analysis of 9 studies第23页，共30页。PKACaMKCREB突触发生突触发生神经可塑性神经可塑性神经发生神经发生细胞存活细胞存活Adapted from:Stahl SM.Stahls Essential Psychopharmacology:Neuroscientific Basis an

20、d Practical Applications.3rd ed.2008.PKA=蛋白激酶 ACaMK=钙调蛋白激酶CREB=cAMP应答元素结合蛋白BDNF=脑源性神经营养因子Copyright permission granted by Neuroscience Education Institute BDNF27CREB5羟色胺羟色胺去甲肾上腺素去甲肾上腺素第24页，共30页。1mM1mM1mM培养后的星形胶质细胞与单胺神经递质一起孵化4小时Juric DM,et al.Brain Research.2006;1108:54-62.去甲肾上腺素(NA)可提升皮质和小脑星形胶质细胞内的BD

21、NF浓度4倍或更高;5羟色胺(5-HT)和多巴胺(DA)可提升约2倍星形胶质细胞对神经递质的应答NANA5HT5HTDADA第25页，共30页。治疗的目标是临床痊愈治疗的目标是临床痊愈第26页，共30页。Frodl et al.2008,Arch Gen Psychiatry,65(10):1156-11653年前瞻性研究，比较38例患者和30例健康对照者抑郁症未痊愈者，下列部位的灰质密度减低显著大于痊愈者:海马,ACC 背内侧PFC和DLPFC阈值设定于p0.01第27页，共30页。Fava M,et al.J Clin Psychiatry.2004;65(4):521-530.痊愈=HA

22、M-D17 总分 7采用视觉模拟量表(VAS)疼痛总分评估躯体疼痛症状获得痊愈的患者百分比(9-周研究)36%*18%躯体疼痛症状改善50%躯体疼痛症状改善50%*P.0012项研究汇总项研究汇总n=77n=49100第28页，共30页。最先采用最有效的治疗至关重要，因为临床痊愈未能达成可导致更频繁的复燃和将来的多次治疗失效 成功的治疗可改善功能改变，由此预防持久的结构改变 临床痊愈可伴随神经内分泌和免疫功能的正常化 有效的治疗可优化神经营养支持、恢复神经保护收益、神经可塑性和神经发生 所有抑郁症状的临床痊愈、包括相关的疼痛和全身后果是治疗的终极目标第29页，共30页。谢谢！谢谢！第30页，共30页。