分子靶向PPT课件.ppt

1、湖南省肿瘤医院 头颈部肿瘤综合治疗与展望头颈部肿瘤综合治疗与展望 放疗科放疗科 席许平席许平 2010.11.长沙长沙NH CANCER 解剖区解剖区l 解剖区特征决定了治疗策略解剖区特征决定了治疗策略l 临别体征与症状均与解剖相关临别体征与症状均与解剖相关SCCHN Patient distributionLocal stageMetastatic stageLocally Advanced40%45%15%半数病人是局部晚期头颈部鳞癌半数病人是局部晚期头颈部鳞癌头颈部肿瘤患者的构成头颈部肿瘤患者的构成NH肿瘤治疗理想要求肿瘤治疗理想要求1.局部病灶治疗取得高局控局部病灶治疗取得高局控/高生

2、存高生存2.进展型病灶提高局控进展型病灶提高局控/减少转移减少转移/没有第没有第二原发肿瘤产生二原发肿瘤产生3.手术与非手术病人提高功能器官的保护手术与非手术病人提高功能器官的保护4.增加治疗比增加治疗比(治愈治愈/毒性毒性)多学科综合治疗多学科综合治疗cytopathology头颈部肿瘤临床分期依据头颈部肿瘤临床分期依据UICC/AJCC系统系统 I期与期与II期：期：病变原发肿瘤相对较小，且多数没有淋巴结转移病变原发肿瘤相对较小，且多数没有淋巴结转移l III期与期与IV期期:IVA,B,C 病变意味着原发肿瘤较大，且侵犯周围的组织结病变意味着原发肿瘤较大，且侵犯周围的组织结构和构和/或转

3、移至局部淋巴结或转移至局部淋巴结 鼻咽癌临床分期依据鼻咽癌临床分期依据UICC/2008系统系统I期期II-IV期期转移性鼻咽癌转移性鼻咽癌Radiotherapyl 手术：病理确切手术：病理确切/时间优势时间优势/急、慢毒性避免急、慢毒性避免l 放疗：无手术并发症放疗：无手术并发症/功能保护功能保护/不同类型的耐受性提高不同类型的耐受性提高l 展望：精确放疗展望：精确放疗/综合治疗综合治疗 3D-CRT IMRT IGRT DGRT BGRT ART现代放疗热点现代放疗热点鼻咽癌放疗鼻咽癌放疗、期鼻咽癌体外期鼻咽癌体外+内照射与单纯体外照射的疗效比较内照射与单纯体外照射的疗效比较 体外体外+

4、内照射内照射 单纯体外照射单纯体外照射 例数例数 局控率局控率 生存率生存率 局控率局控率 生存率（生存率（5年）年）北京北京 高高 黎黎 124 93.9%88%85.2%85.2%上海上海 张有望张有望 64 82.8%75%广州广州 张万团张万团 55/55 98.2%85.5%（3年）年）四川四川 郎锦义郎锦义 76 92.8%56%C.C.Wang 76/70 91%60%福州福州 吴君心吴君心 128 98.4%90.1%（3年）年）湖南湖南 罗罗 英英 33/33 100%94%76%85%表皮生长因子受体抑制剂表皮生长因子受体抑制剂（如：西妥昔单抗）（如：西妥昔单抗）靶向治疗靶

5、向治疗-SCCHN治疗领域的研究热点治疗领域的研究热点血管内皮生长因子血管内皮生长因子及其受体抑制剂及其受体抑制剂P53双重双重TKICOX-2抑制剂抑制剂基因治疗基因治疗疫苗疫苗IGF-1REGFR在实体瘤中的表达在实体瘤中的表达肿瘤EGFR表达率%资料来源头颈癌80-100Salomon,Grandis结直肠癌25-77Salomon,Messa胰腺癌30-50Salomon,Uegaki 非小细胞 肺癌40-80Fujcno,Rusch,Fontanini食道癌71-88Salomno,Ltakura胃癌33-74Neal,Gam Boa肝细胞癌58.18Cancer Research

6、and ClinicTargetAntibodyStructureClinical PhaseHer-1CetuximabIgG1,chimericApprovedPanitumumabIgG2,humanApprovedMatuzumabIgG1,humanPhase 2 ch806IgG2,chimericPhase 1NimotuzumabIgG1,humanizedApproved(china)ZalutumumabIgG1,humanPhase 3Her-2TrastuzumabIgG1,humanizedApprovedHer-2 dimerizationPertuzumabIgG

7、1,humanizedPhase 2IGF-1RCP-751,871IgG2,humanPhase 2IMC-A12IgG1,humanPhase 1VEGFBevacizumabIgG1,humanizedApprovedVEGF-TrapVEGFR2,IgG1Phase 2VEGF-R1IMC-18F1IgG1,humanPhase 1VEGF-R2IMC-1121BIgG1,humanPhase 1作用作用靶点靶点类型类型作用机制作用机制药物名称药物名称研发研发阶段阶段EGFR单克隆抗体(MAb)抑制EGFR受体介导的多种信号传导途径西妥昔单抗(爱必妥)获批获批上市上市帕尼单抗(Vect

8、ibix)III期ZalutumumabIII期酪氨酸激酶抑制剂(TKI)抑制EGFR酪氨酸激酶胞内磷酸化 厄洛替尼(特罗凯)III期吉非替尼(易瑞沙)III期VEGFMAb 抑制VEGF受体介导的多种信号传导途径贝伐珠单抗(阿瓦斯丁)III期EGFR,HER-2双重TKI通过多途径发挥作用:抑制表皮生长因子受体（ErbB1）和人表皮因子受体2（ErbB2）拉帕替尼(Tykerb)III期p53基因治疗p53基因对肿瘤细胞有杀灭作用，并与放化疗有协同作用INGN 201(Advexin)III期头颈部肿瘤中，获批临床应用头颈部肿瘤中，获批临床应用和进入和进入III期临床研究的分子靶向药物期临床

9、研究的分子靶向药物局部晚期局部晚期SCCHN:Bonner研究（研究（2006&2010）有全喉切除指征的局部晚期有全喉切除指征的局部晚期SCCHN:TREMPLIN研究研究复发复发/转移转移SCCHN:EXTREME研究研究局部晚期局部晚期SCCHN复发复发/转移转移SCCHN 西妥昔单抗在西妥昔单抗在SCCHN中的应用共识中的应用共识铂类治疗失败的铂类治疗失败的复发复发/转移转移SCCHN西妥昔单抗联合放疗正逐渐成为喉癌和下咽癌患者更易于接受的一种治疗方案西妥昔单抗联合放疗是一种非常有效的治疗选择，尤其适用于不能耐受同步放化疗者西妥昔单抗联合铂类为基础的化疗作为一线治疗西妥昔单抗（单药/联

10、合铂类或其他化疗药物）是有效的二线治疗选择1.局部晚期局部晚期SCCHN：包括：包括UICC分期中的分期中的III期、期、IVA和和IVB期期2.不可切除的患者，放化疗联合尤以同步放化疗（不可切除的患者，放化疗联合尤以同步放化疗（CRT）是）是 标准治疗方法标准治疗方法3.肿瘤手术治疗，术前诱导化疗、放化疗肿瘤手术治疗，术前诱导化疗、放化疗/术后放化疗术后放化疗4.2009年年NCCN/ESMO指南对分子靶向药物治疗局部晚期指南对分子靶向药物治疗局部晚期 SCCHN进行了推荐，进行了推荐，EMSO指南将分子靶向药物联合放指南将分子靶向药物联合放 疗的方案列为疗的方案列为I级证据，级证据，A类推

11、荐，推荐级别等同于类推荐，推荐级别等同于CRT5.此阶段的治疗目标仍可为治愈此阶段的治疗目标仍可为治愈复发和复发和/或转移或转移SCCHN1.此阶段主要采用化疗或姑息性治疗，顺铂此阶段主要采用化疗或姑息性治疗，顺铂+5-FU（或紫（或紫杉烷）是目前最频繁应用的化疗方案杉烷）是目前最频繁应用的化疗方案2.分子靶向药物已经成为最常用的治疗药物之一分子靶向药物已经成为最常用的治疗药物之一3.一线治疗可采用以铂类为基础的联合化疗方案；也可采一线治疗可采用以铂类为基础的联合化疗方案；也可采用以铂类为基础的化疗联合分子靶向药物的方案，后者用以铂类为基础的化疗联合分子靶向药物的方案，后者得到得到2009NC

12、CN和和EMSO指南推荐指南推荐4.当疾病进展后，对于铂类治疗失败的患者，可以采用分当疾病进展后，对于铂类治疗失败的患者，可以采用分子靶向药物单药或与其他化疗联合的方案子靶向药物单药或与其他化疗联合的方案5.此类病人视个体仍可积极采用放、手术此类病人视个体仍可积极采用放、手术EMSO 2009NCCN局部晚期、手术不可切除的局部晚期、手术不可切除的 SCCHN:ESMO guidelines:局部晚期、手术不可切除的局部晚期、手术不可切除的SCCHN治疗指南治疗指南 治疗方案治疗方案证据水平证据水平推荐级别推荐级别同步放化疗同步放化疗IA爱必妥爱必妥+放疗放疗IA续贯放化疗续贯放化疗IA证据水

13、平从到依次降低，I为最高证据水平为最高证据水平推荐级别从A到D依次降低，A为最高推荐级别为最高推荐级别L.Licitra&E.Felip On behalf of the ESMO Guidelines Working Group,Annals of Oncology 20(Supplement 4):iv121iv122,2009复发复发/转移转移 SCCHN：ESMO guidelines:局部、区域或转移局部、区域或转移/复发复发SCCHN一线治疗指南一线治疗指南治疗方案治疗方案证据水平证据水平推荐级别推荐级别爱必妥爱必妥+以铂类为基础的以铂类为基础的化疗联合化疗联合IA联合化疗联合化疗

14、IIB单药化疗单药化疗IB证据水平从证据水平从到到依次降低，依次降低，I为最高证据水平为最高证据水平推荐级别从推荐级别从A到到D依次降低，依次降低，A为最高推荐级别为最高推荐级别L.Licitra&E.Felip On behalf of the ESMO Guidelines Working Group,Annals of Oncology 20(Supplement 4):iv121iv122,2009a:4年生存率;b:5年生存率文献回顾（文献回顾（1）作者作者年份年份样本量样本量OS（%）肖巍魏肖巍魏1 201057083.3 (5y）SHU-ZHEN LAI2 201051275.9

15、（5y无瘤生存率）无瘤生存率）苏胜发苏胜发3 201049887.2（5y肿瘤相关生存率）肿瘤相关生存率）赵充赵充4 201041983.3 （5y）潘建基潘建基5 201038089 （3y）林少俊林少俊6 201037089 （3y）韩露韩露7 201030589.1 （3y）FRANK C.S.WONG8 201017587.2 （3y）1 中华放射肿瘤学杂志2010,19（3）:181-184 5 中华放射肿瘤杂志,2010,19(4):283-2872 Int.J.Radiation Oncology Biol.Phys.published online 20 July 2010.6

16、 BMC cancer2010,10:393 中华放射肿瘤学杂志,2010,19（3）:185-189 7 癌症,2010,29（2）：153-1584 中华放射肿瘤学杂志,2010,19（3）:191-196 8Int.J.Radiation Oncology Biol.Phys.2010,76（1）:138-145医科院肿瘤医院医科院肿瘤医院19891999年年 初程根治性放疗初程根治性放疗NPC902例例分期与分期与5年、年、10年总生存率、局部控制率、无瘤生存率年总生存率、局部控制率、无瘤生存率 湖南省肿瘤医院湖南省肿瘤医院1996年年7月月1998年年12月初治的鼻咽癌患者月初治的鼻

17、咽癌患者146例，采用例，采用后程超分割放射治疗，后程超分割放射治疗，5年总生存率年总生存率 为为68.3%对常规对常规42.5%（无（无 I 期患者）。期患者）。II期 85.7%vs 58.3%III、IVa期 64.1%vs 39.3%（5年局控率为75.1%VS 60.9%）超分割放疗超分割放疗后程超分割组与常规组生存率曲线后程超分割组与常规组生存率曲线 单纯放疗单纯放疗 放放+化化 （外（外+内）内）（诱导化疗或同时期放化疗）（诱导化疗或同时期放化疗）放放+化（辅助化疗）化（辅助化疗）同时期放化疗同时期放化疗+辅助化疗辅助化疗 化疗化疗+适当放疗适当放疗#有条件配合靶向治疗有条件配合

18、靶向治疗鼻咽癌（鼻咽癌（NPC）分层治疗原则）分层治疗原则 中山大学肿瘤防治中心的洪明晃等报道用中山大学肿瘤防治中心的洪明晃等报道用CF方案诱导方案诱导+同步与诱导化疗（均不少于两周期）对同步与诱导化疗（均不少于两周期）对314例局部晚期（例局部晚期（III、IVa）鼻咽癌疗效的影响。）鼻咽癌疗效的影响。III期期 Iva期期 总总3年总生存年总生存 82.5对对86.5 72.4对对82.2 78.1对对84.63年无瘤生存年无瘤生存 79.8对对77.8 67.2对对60.2 74.3对对70.13年无远转年无远转 79.7对对81.6 77.8对对69.8 78.9对对76.5 结论：两

19、组无统计学意义。结论：两组无统计学意义。但两组的但两组的2年治疗失败后生存年治疗失败后生存 17.2对对42.7 p=0.034 （中华放射肿瘤学杂志，2010.19；92-96）靶向治疗鼻咽癌靶向治疗鼻咽癌 临床研究进展临床研究进展l主要指标：放疗结束后3个月的肿瘤局部区域控制情况l次要指标l1年无瘤生存率l无远处转移生存时间l3年和5年总生存率 l安全性l样本量：100例l研究起止时间:2008年 7月2009年 5月（主要终点）/期期(M0)鼻咽癌鼻咽癌同期放化疗同期放化疗+ErbituxIMRT:鼻咽鼻咽,3033次次,1次次/天天,5天天/周周,共共67周周顺铂顺铂:80mg/m2

20、d1，每，每3周周西妥昔单抗西妥昔单抗（常规方案）（常规方案）FU5年年黄晓东黄晓东,徐国镇徐国镇,高黎等高黎等.中华肿瘤杂志中华肿瘤杂志,2007,29:197-201.III,IVa,IVb 鼻咽癌适合根治性放射治疗EGFR中、强表达局部晚期初治鼻咽鳞状细胞癌患者（n=137）1:1随机 泰欣生 RT（n=70）RT（n=67）黄晓东黄晓东,徐国镇徐国镇,高黎等高黎等.中华肿瘤杂志中华肿瘤杂志,2007,29:197-201.研究终点：研究终点：主要终点：主要终点：WHO肿瘤疗效评价标准肿瘤疗效评价标准 次要终点：生活质量次要终点：生活质量%of complete response(CR)

21、黄晓东黄晓东,徐国镇徐国镇,高黎等高黎等.中华肿瘤杂志中华肿瘤杂志,2007,29:197-201.timetime50.0040.0030.0020.0010.000.00Cum SurvivalCum Survival1.00.80.60.40.20.0试验组-censored对照组-censored试验组对照组groupSurvival FunctionsSurvival FunctionsP0.05Nimotuzumab:84.29%Control:77.61%（月）Description of Nimotuzumab.结结 论论黄晓东黄晓东,徐国镇徐国镇,高黎等高黎等.中华肿瘤杂志中华肿瘤杂志,2007,29:197-201.2009年4月，泰欣生被推荐进入NCCN指南头颈部肿瘤（中国版）病史病史/体体检检内窥镜检查内窥镜检查/病理病理CT/MRI(PET+/-)I Stage/UICC IIAII-IVStage/UICCIIB-IVX-ray/超声超声/生化生化PET or ECT/CT胸部胸部EBV-DNA I-II StageIII-IV StageRTalone/分子靶向分子靶向+/-放化疗同步交替放化疗同步交替/分子靶向分子靶向+/-