儿童白血病诊治进展与展望ppt课件.ppt

1、概概 念念 白血病：造血系统恶性增生性疾病白血病：造血系统恶性增生性疾病 造血细胞增殖、分化造血细胞增殖、分化 凋亡紊乱凋亡紊乱 -克隆性疾病克隆性疾病 -基因病（分子病）基因病（分子病）小儿白血病小儿白血病36.75%小儿恶性肿瘤小儿恶性肿瘤63.25%小儿白血病的流行病学 年发病率年发病率3/103/10万万-4/10-4/10万万 小儿白血病占小儿肿瘤的小儿白血病占小儿肿瘤的1/31/3 全国年发病数全国年发病数16,000-20,0016,000-20,00例例 上海地区年发病数上海地区年发病数150150例左右例左右 全年可以发病全年可以发病 春、秋有一个发病高峰春、秋有一个发病高峰

2、小儿白血病各型比率小儿白血病各型比率ALL 65%ALL 65%左右左右ANLL 30%ANLL 30%左右左右CML 5%CML 5%左右左右病病 因因 学学遗传因素遗传因素免疫状态免疫状态化学化学(包括药物包括药物)因素因素物理物理(射线射线)因素因素病毒感染病毒感染(特殊反应特殊反应)因素因素治疗数治疗数1000例例发病数发病数16000例例小儿白血病治疗进展小儿白血病治疗进展 ALL ANLL CR率 95%80%5年CCR率 70-80%40-50%急性白血病形态学分型（急性白血病形态学分型（FABFAB）ALL:L1 L2 L3 ANLL:M1 M2（M2a,M2b）M3（M3a,

3、M3b）M4 (M4a,M4b,M4c,M4d）M5（M5a,M5b）M6 M7小儿白血病临床症状小儿白血病临床症状贫血症贫血症出血症状出血症状发热发热感染感染(细菌、病毒、真菌、原虫等细菌、病毒、真菌、原虫等)白血病细胞浸润症状白血病细胞浸润症状小儿白血病临床体征小儿白血病临床体征 肝脾肿大肝脾肿大 淋巴结肿大淋巴结肿大 腮腺肿大腮腺肿大 睾丸肿大睾丸肿大 皮肤软组织浸润征皮肤软组织浸润征免疫学检查免疫分型免疫分型 T T系系ALL:ALL:T1:CDT1:CD2 2,CD,CD5 5,CD,CD7 7T2:CDT2:CD1 1,CD,CD4 4,CD,CD8 8,PanT,PanTT3:C

4、DT3:CD3 3,CD,CD4 4,CD,CD8 8,PanT,PanT B B系系ALL:ALL:早期前早期前B B:HLA-DR,CD:HLA-DR,CD1919,CYCD,CYCD2222早期前早期前B B:CD:CD1010+上述上述前前B B型型:CYIgH+:CYIgH+上述上述成熟成熟B B型型:SmIg(:SmIg(,)B-ALLB-ALL的免疫学分期的免疫学分期 CD19 CD10 CD34 TdT CD22 c SIgCD19 CD10 CD34 TdT CD22 c SIg早期前早期前B-ALL +B-ALL +前前 B-ALL +/+B-ALL +/+成熟成熟B-AL

5、L +/+B-ALL +/+免疫分型 ANLLANLL各亚型无明显特异性各亚型无明显特异性 髓系髓系:CDCD1313,CD,CD1414,CD,CD3333,CD,CD1515,CD,CD1616,MPO,MPO 红系红系:CDCD7171,血型糖蛋白血型糖蛋白 巨核系巨核系:CDCD4141,CD,CD4242,CD,CD6868,PGP(,PGP(b,b,b/b/a)a)AML免疫分型确定系列方案 McAbM1M2M3M4M5M6M7HLADR+-+/-+/-CD34+/-+/-+/-+/-CD33+/-+/-CD13+/-+-+/-CD15-+/-+/-/CD14-+/-+-GPA-+

6、-CD41-+CD61-+细胞遗传学分型细胞遗传学分型 染色体数量异常染色体数量异常:高二倍体高二倍体(46)(46)低二倍体低二倍体(46)(100100 10109 9/L /L 高危高危（2525）50100 50100 10109 9/L /L 中危中危 5050条）条）ALL早期治疗反应不良的评判标准 细胞来源细胞来源诱导治疗诱导治疗反应情况反应情况外周血外周血泼尼松试验泼尼松试验(治疗治疗7 7天天)加鞘注加鞘注MTX1MTX1次次 幼稚细胞幼稚细胞1110109 9/L/L联合化疗联合化疗7 7天天 见幼稚细胞见幼稚细胞骨髓骨髓联合化疗联合化疗7 7天天 幼稚细胞幼稚细胞25%2

7、5%联合化疗联合化疗1414天天 幼稚细胞幼稚细胞5%5%联合化疗联合化疗2121天天 幼稚细胞幼稚细胞1%(MRD)1%(MRD)诱导缓解结束诱导缓解结束 幼稚细胞幼稚细胞0.01%(MRD)0.01%(MRD)早期治疗反应重新评价并再分型泼尼松窗口试验不敏感者，泼尼松窗口试验不敏感者，应重新将其划分到高危组进行加强治疗应重新将其划分到高危组进行加强治疗治疗过程中MRD形态学形态学 CR LC5%CR LC1%(10d15MRD 1%(10-2-2)D43(33)MRD 0.01%(10D43(33)MRD 0.01%(10-4-4)治疗起治疗起44个月个月MRD MRD 持续持续 0.01

8、%0.01%预计复发率达预计复发率达70%70%小儿白血病是可治之症 5050年代前急性白血病仅活数月年代前急性白血病仅活数月 7070年代单剂化疗药使小儿年代单剂化疗药使小儿ALLALL存活率为存活率为20%20%，8080年代我国采用多药联合及颅脑预防性照射年代我国采用多药联合及颅脑预防性照射ALLALL存活率达存活率达50%50%近近3030年随着诊断技术（特别是染色体、分子年随着诊断技术（特别是染色体、分子生物学技术）提高能准确分型及预后判断，生物学技术）提高能准确分型及预后判断，化疗方案不断改进，骨髓移植的开展，近来化疗方案不断改进，骨髓移植的开展，近来小儿小儿ALL5ALL5年年E

9、FSEFS达达70%-80%70%-80%背景背景 1865年lissauer：亚砷酸溶液治疗CML 第二次世界、1942年耶鲁大学 Gilman,Goodman,Lindskog氮芥试用于肿瘤 明显缩小。1948年Farber氨基喋呤 ALL。1965多种药物轮换治疗。1968联合化疗。1969免疫治疗、BMT。分类分类 烷化剂（DNA结构）CTX 抗代谢药（DNA合成）-MP、MTX 核酸的转录（RNA合成）ADR、DNR 有丝分裂抑制剂（纺锤体）VCR细胞周期特异性药物（CCSA）S/M期 周期分期特异性药物（CCPSA）ARA-C、VCR 自身限制性药物 （SLA）-MP、MTX细胞周

10、期非特异性药物（CCNSA）CTX、HHAR G0期细胞是复发的根源.组成组成原则 构成化疗方案的各药，应是单独使用时有效 构成化疗方案的各药，应是不同的作用机制、时相 构成化疗方案的各药，应是不同的毒性类型 化疗方案已经过严密的临床实验证明其使用价值化疗方案的选择 患者 明确的诊断 肿瘤的范围 患者的状况 治疗目标 治疗史 治疗性质 个体化化疗的现代概念化疗的现代概念 诱导治疗（remission induction therapy）缓解后治疗(post remission therapy)巩固治疗(consolidation therapy)维持治疗(maintenance therapy

11、)强化治疗(intensification therapy)早期强化治疗(early therapy)晚期强化治疗缓解标准缓解标准（）完全缓解（complete remission CR）临床无贫血出血、感染及白血病细胞浸润表现；血象血红蛋白90g/L，白细胞正常或减低，分类无幼稚细胞，血小板100109/L；骨髓象原始细胞加早幼阶段细胞（或幼稚细胞）5%，红细胞系统及巨核细胞系统正常。（）部分缓解(PR)临床、血象及骨髓象项中有或项未达到完全缓解标准，骨髓象中原始细胞加早幼细胞20%。（）未缓解(NR)临床、血象及骨髓象三项均未达到完全缓解标准，骨髓象中原始细胞加早幼细胞20%，其中包括无效

12、者。ALL的治疗的治疗（）诱导缓解治疗诱导缓解治疗：白血病的治疗关键在于早期阶段。主张在治疗早期采用强烈、大剂量、联合方案，在短期内达到，最大程度地杀灭白血病细胞，减少微量残留白血病细胞数量，防止耐药形成。(VDLP、VCLP、VDCP)（）巩固治疗巩固治疗：经诱导缓解达到CR后，继续治疗个疗程，(CAT)（）庇护所预防庇护所预防：约50%的患儿在三年内可发生CNSL；约10-15%的男孩发生睾丸白血病，复发的重要原因，单纯药物鞘注，颅脑放疗加鞘注，大剂量、放疗及鞘注并用，颅脑放疗影响儿童的神经系统发育、智力、生长及性腺发育。（）维持治疗与加强治疗维持治疗与加强治疗：诱导缓解后，体内约有108

13、-1010的微量残留白血病细胞,需要继续维持治疗(十X）复发的治疗复发的治疗骨髓复发：骨髓复发的预后与复发的时间有关。持续完全缓解（Continued Complete Remission CCR）年以上者；尤其停药后复发者预后较好，约80%以上CR2，约40可长期存活。治疗18个月以内复发，则预后不良。由于对多种药物已经产生耐药（Multiple Drug Resistance MDR），CR2少，既使获得缓解，很快复发。应用二线化疗药物26与Ara-C，BMT中枢神经系统复发CNSL诊断标准诊断标准 有中枢神经系统症状和体征（尤其是颅内压增高的症状和体征）。脑脊液的改变：压力增高，0.02

14、KPa（200mm2O），或60滴分；白细胞数0.01109/；涂片见到白血病细胞；蛋白450mg/L，或潘氏试验阳性。排除其他原因所致中枢神经系统或脑脊液的相似改变 CNSL标准为:CSF 中白细胞0.005109/L,且CSF 沉淀标本为原、幼淋巴细胞。CNS1 CNS2 CNS3 TLP+TLP-CNSL的治疗的治疗 联合鞘注：即MTX、Ara-c、DXM三联鞘注，第一周qod，第二周q2d，直至CSF正常两次后，改为每1、2、3、6周各次，此后每q6-8w，直至停止化疗。放疗：对反复发生CNSL者，经鞘注CSF正常后进行颅脑放疗18-26，周内完成，第周开始脊髓放疗10-18。脑室内化

15、疗：利用Ommaya贮存器植入颅内，直接将药物注入侧脑室，使药物均匀分布于整个蛛网膜下腔，并可减少反复腰椎穿刺。但有一定危险性，导管位置不易固定，有合并感染的危险等。单纯睾丸复发单纯睾丸复发 多在缓解年以后，停药后复发者比较多见。临床多无自觉症状，仅出现硬肿。开始多为一侧肿大，若不进行治疗，对侧也可波及。治疗主要为睾丸放疗。一侧睾丸复发时，应进行对侧睾丸活检。若仅为一侧发生浸润，则对患侧进行放疗。由于睾丸活检往往不能反映整个睾丸的情况，因此主张对两侧睾丸同时放疗，总量20-24。凡CNSL或睾丸白血病复发者，无论有无骨髓复发皆应进行全身再次诱导缓解治疗，否则容易骨髓复发疗程疗程 ALL均需连续

16、(或维持)治疗，对42个报告进行荟萃分析(Meta-analysis)的结果显示,缩短治疗时间至18个月或以下使复发率明显增高,但延长治疗时间至3年以上并不能提高生存率。因而目前广为接受的治疗时间为2.53年。技术要点技术要点 DAE/HAD/HAE 三方案中任选 一个（APL 外）原诱导方案 1 个疗程 异基因造血干细胞移植 HD-Ara-C+DNR/VP16 间歇 4-6 周连做 3 个疗程 HA2 疗程D-Ara-C+DNR/VP161 疗程 共 3 轮 骨髓抑制性维持治疗在 DA/HA/EA/AT/COAP/CE(CTX+VP16)中任选三个有效方案 于 CR 后第一年每 4 周 1

17、疗程，第二年每 6 周 1 疗程，第三年每 6-8 周 1 疗程。疗程 3 年。HD-Ara-C ANLL的治疗 IANLL的治疗 IV疗效要点 远期疗效远期疗效46.19.1%疗效要点 远期疗效远期疗效54.310.3%疗效要点 远期疗效远期疗效47.212.9%疗效要点 远期疗效远期疗效49.412.9%难治与复发病例的治疗难治与复发病例的治疗 复发率仍很高，长期无病生存率仅35左右，耐药白血病产生的原因可能为：原发耐药，即原来存在于体内的耐药细胞亚群因敏感细胞被选择性杀伤而涌现；继发耐药，即由于药物治疗诱导细胞特性改变，导致耐药性的产生。目前多数学者认为，白血病复发主要是由原发性耐药的白

18、血病细胞亚群所引起。治疗方案较多，但治疗原则是：应用与常用药物作用机制不同的新抗白血病药物。如米托蒽醌、-氮杂胞苷、去甲氧柔红霉素等；加大剂量；应用无交叉耐药的现有药物的新组合方案。对于停药复发者仍可采用原治疗方案。化疗并发症化疗并发症 骨髓抑制 ANCPLT 贫血胃肠道 恶心 呕吐（急性、延缓性、预期性）黏膜炎 腹泻 便秘肺毒性心毒性肝毒性 GPTVOD 纤维化肾毒性皮肤毒性神经毒性过敏反应性腺机能第二肿瘤造血干细胞移植造血干细胞移植(HSCT)供体 异基因HSCT(Allo-HSCT)同基因HSCT(Syn-HSCT)自体HSCT(Auto-HSCT)来源 骨髓移植(BMT)外周血干细胞移植(PBSCT)脐血干细胞移植(CBSCT)骨髓移植（骨髓移植（ALLALL）ALL联合化疗对儿童ALL效果较好，故先不采用BMT治疗。但对于部分高危、复发和难治的病例，BMT才是最有效的治疗手段。骨髓移植（骨髓移植（AMLAML）AML第一次缓解（CR1）后进行BMT治愈率高，复发率较低；以异基因骨髓移植（allogeneic BMT，allo-BMT）效果最好。CR1进行allo-BMT，其DFS5可达50左右，第二次缓解（CR2）后进行BMT，DFS5 亦可达30左右自体骨髓移植（autologous BMT，auto-BMT）用于没有合适HLA配型供髓者。