PCI术前大剂量他汀的争议与思考课件.pptx

1、PCI术前大剂量他汀的争议与思考MACE是ACS患者PCI术后的常见长期不良预后17.412.52.36.519.56.93.814.37.62.45.121.410.12.60510152025全因死亡心源性癌症致死任何的任何的目标病损确诊的患者比例（%）PCI后随访4年STEMI(n=1749)NSTE-ACS(n=1921)van Leeuwen MA,et al.Int J Cardiol.2013 Sep 1;167(5):2082-7.研究对2000-2005年间共1749例因ST段抬高心梗和1921例因非ST段抬高ACS而接受金属裸支架(BMS)或药物洗脱支架(DES)置入的患者

2、，在其PCI后随访4年，以了解这些患者短期和长期的事件发生率。2PCI术前强化他汀治疗可显著降低术后30天主要心脏不良事件的发生率 荟萃分析13项随机试验，入组了3341例患者，在PCI前，1692例患者接受高剂量他汀治疗，1649例患者无他汀/低剂量他汀治疗，术后所有患者均接受他汀治疗。评估围手术期的心梗发生率和30天的主要心脏不良事件。Patti G,et al.Circulation.2011;123(15):1622-32.主要心脏不良事件：死亡、心梗、靶血管血运重建0481216200612182430主要心脏不良事件(%)PCI后时间(天)高剂量他汀组(n=1692)(n=1649

3、)Log-rank P0.0000132014年国内、外指南均一致推荐：ACS患者尽快启动强效他汀持续治疗1.Amsterdam EA,et al.Circulation.2014 Dec 23;130(25):2354-94.2.霍勇,等.中国介入心脏病学杂志.2014(1):4-6.2014年AHA/ACCNSTE-ACS患者管理指南1n 对于NSTE-ACS且无他汀禁忌症的患者，应开始或持续高强度他汀治疗（I A）n高强度他汀：每日剂量平均约降低LDL-C 50%2014年中国ACS患者强化他汀治疗专家共识2n ACS患者（包括PCI行患者）入院后，均应尽早（24h内）启动强化他汀治疗n

4、 治疗目标是LDL-C1.8mmol/L（3ULN)；术后30天、6和12个月临床MACCE发生率Sardella G,et al.Int J Cardiol.2013 Oct 9;168(4):3715-20.2009.2-2011.3长期他汀类药物治疗且行PCI的患者(N=550)瑞舒伐他汀组(RG)(n=193)阿托伐他汀组(AG)(n=200)排除18例患者：13例仅接受冠脉造影 4例转诊行择期CABG 1例因ISR行PCI排除25例患者：17例仅接受冠脉造影 6例转诊行择期CABG 2例因ISR行PCI排除患者(n=57)未满足入组条件(n=54)撤销知情同意书(n=3)对照组(CG

5、)(n=100)注册研究回顾性入组入组175例患者入组175例患者瑞舒伐他汀组(RG)阿托伐他汀组(AG)标准治疗+PCI术前24 h瑞舒伐他汀40mg标准治疗+PCI术前24 h阿托伐他汀80mg择期PCIPCI术后6-12h和24h收集血样，检测CK-MB(ng/ml)和其他标准心肌标志物1个月、6-12个月随访患者筛选流程图方案设计流程图MACCE:主要不良心脑血管事件.ISR:再狭窄15ROMA II：PCI术前高负荷剂量他汀治疗可改善PCI术后的临床转归Sardella G,et al.Int J Cardiol.2013 Oct 9;168(4):3715-20.051015202

6、5300.00.20.40.60.81.00246810120.00.20.40.60.81.0无事件生存率天无事件生存率月对照组阿托伐他汀组瑞舒伐他汀组对照组阿托伐他汀组瑞舒伐他汀组16评估负荷剂量的瑞舒伐他汀与阿托伐他汀治疗对非ST段抬高ACS患者PCI围手术期获益的差异中国单中心、前瞻性、随机对照研究主要目的：评估不同负荷剂量的瑞舒伐他汀与阿托伐他汀治疗对非ST段抬高ACS患者PCI围手术期应用的效果高远,等.中国医科大学学报.2013,42(3):235-239心脏不良事件定义为：心脏性死亡、再发心肌梗死、靶血管血运重建（PCI或外科CABG治疗）终点：6个月随访:天数:PCI术前12

7、h瑞舒伐他汀+PCI术前2h瑞舒伐他汀+PCI术后瑞舒伐他汀(N=94)PCI术前12h阿托伐他汀+PCI术前2h阿托伐他汀+PCI术后阿托伐他汀(N=94)PCI24hCKMB、cTNI、hs-CRP、IL-1、IL-6、TNF-aCKMB、cTNI、hs-CRP、IL-1、IL-6、TNF-a心脏不良事件研究纳入了188例患者：非ST段抬高的ACS患者 之前未接受过他汀治疗3个月心脏不良事件R17中国研究6.388.5117.0222.340510152025CKMBcTNI围PCI术期心肌损伤的发生率瑞舒伐他汀阿托伐他汀P=0.023P=0.009瑞舒伐他汀较阿托伐他汀显著降低围PCI术

8、期心肌损伤发生率高远,等.中国医科大学学报.2013,42(3):235-239中国研究瑞舒伐他汀组(n=94)阿托伐他汀组(n=94)P值3个月 死亡001.00 MI1.06%(1)7.45%(7)0.030 靶血管血运重建1.06%(1)3.19%(3)0.613 MACE2.13%(2)10.64%(10)0.0176个月 死亡001.00 MI2.13%(2)10.64%(10)0.017 靶血管血运重建3.19%(3)5.32%(5)0.470 MACE5.32%(5)15.96%(15)0.018瑞舒伐他汀较阿托伐他汀显著降低术后3个月、6个月MACE发生率高远,等.中国医科大学

9、学报.2013,42(3):235-239中国研究韩国研究设计(ACS患者PCI术前瑞舒伐他汀强化治疗)1.Yun KH,et al.Int J Cardiol 2009;137:246-512.Yun KH,et al.Int J Cardiol 2010.04.05230天研究的主要终点：30天内出现的围手术期心梗12个月研究的主要终点：在12个月期间出现的MACEs(心源性死亡、非致死性心梗、非致死性卒中和任何缺血导致的血管重建)终点：终点：12个月个月随访:天数:RPCI术前瑞舒伐他汀40mg +PCI术后瑞舒伐他汀10mg/d N=225PCI术前安慰剂 +PCI术后瑞舒伐他汀10m

10、g/d N=220PCI30 天天主要心血管事件主要心血管事件血脂血脂CRP耐受性耐受性血脂血脂CRP主要心血管事件主要心血管事件血脂血脂CRP耐受性耐受性研究纳入了445例患者：非ST段抬高的ACS患者 之前未接受过他汀治疗瑞舒伐他汀显著降低ACS患者PCI围手术期心梗和术后30天MACE的发生率6.715.9048121620瑞舒伐他汀安慰剂MACEs(%)次要终点：MACEs P=0.002Yun KH,et al.Int J Cardiol 2009;137:246-515.811.403691215瑞舒伐他汀安慰剂围手术期心梗发生率围手术期心梗发生率(%)主要终点：围手术期心梗 P=

11、0.035心脏不良事件(MACEs)：死亡,Q波心梗,目标血管重建,缺血性卒中在韩国人群中，瑞舒伐他汀显著降低ACS患者PCI术后12个月MACE的发生率9.820.50510152025瑞舒伐他汀安慰剂MACEs(%)主要终点：MCAEs P=0.002Yun KH,et al.Int J Cardiol.2011;146(1):68-72.心脏不良事件(MACEs)：心源性死亡、非致死性心梗、非致死性卒中和血管重建1.Kim JW,et al.Korean Circ J 2014;44:76-812.Takano H,et al.Am J Cardiol.2013;111:1688-93.

12、3.Yun KH,et al.Int J Cardiol.2009 Nov 12;137(3):246-51.4.Yun KH,et al.Int J Cardiol.2011 Jan 7;146(1):68-72.5.Z Wang,et al.Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics 2013 18(4):327-33不同他汀在亚裔患者PCI围手术期的研究结果迥异瑞舒伐他汀阿托伐他汀Kim JW,et al1Primitive study2Korean-30d3,12m4Zhengzhong Wang,et al5Yuan

13、 Gao,et al6Hahn JY,et al7STATIN STEMI8ALPACS9ISCAP10瑞舒伐他汀40mg vs无他汀治疗瑞舒伐他汀20mg vs瑞舒伐他汀2.5mg瑞舒伐他汀40mg vs安慰剂瑞舒伐他汀20mg vs安慰剂瑞舒伐他汀20+10mgVS常规治疗阿托伐他汀80mg vs阿托伐他汀10mg 阿托伐他汀80mgvs阿托伐他汀10mg 阿托伐他汀80+40mg Vs安慰剂阿托伐他汀80mg vs常规治疗P=0.009P=0.037P=0.035P=0.002P1.81mmol/L前导性研究设计心功能指标Chitose T,et al.Atherosclerosis 2

14、014,237(1):251-258.5658.256.959.5555657585960基线6个月LVEF阿托伐他汀瑞舒伐他汀(%)020406080100120140160远期BNP水平瑞舒伐他汀阿托伐他汀pg/mlP0.05-60-50-40-30-20-100BNP降幅瑞舒伐他汀阿托伐他汀-53.3%-13.8%P0.05(%)75.0137.2心肌抢救指数78.652.501020304050607080心肌抢救指数P0.05瑞舒伐他汀阿托伐他汀Chitose T,et al.Atherosclerosis 2014,237(1):251-258.(%)心肌抢救指数（MSI,myoc

15、ardial salvage index）MSI=(AAR-AAI)/AAR100%心脏保护作用存在差异的可能机制他汀亲水亲脂性对影响能量代谢的辅酶Q10影响不同他汀对辅酶Q10的抑制作用：他汀类药物作为HMG-COA还原酶抑制剂，抑制了甲羟戊酸途径，导致其远端产物辅酶Q10的下降。辅酶Q10参与线粒体能量代谢。如果抑制了辅酶Q10，会影响细胞的能量代谢、ATP的合成等等，从而影响细胞的功能。比如心肌细胞的收缩中ATP就非常重要。特别是在受损细胞，这种抑制对细胞功能的影响作用更明显。亲水性他汀和亲脂性他汀区别：亲水性他汀由于需要特殊的转运体“阴离子转运多肽”才能进入细胞内，所以有高肝选择性。而

16、亲脂性他汀由于可以通过磷脂双层被动扩散。所以亲脂性他汀比亲水性他汀，更容易在其他器官内蓄积。比如心肌、骨骼肌等其他部位。Chitose T,et al.Atherosclerosis 2014,237(1):251-258.u 药物之间相互作用是否会对 临床获益产生影响？他汀围术期研究结果迥异引发的思考（三）临床上众多药物主要经CYP450 3A4代谢1.Bellosta S,et al.Circulation.2004;109(23 Suppl 1):III50-7.2.Williams S,et al.Psychosomatics 2007;48(6):537-47.主要经CYP450 3

17、A4代谢的药物1诱导剂抑制剂苯妥英、苯巴比妥、巴比妥类、利福平、地塞米松、环磷酰胺、卡马西平、曲格列酮、奥美拉唑酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、红霉素、克拉霉素、三环类抗抑郁药物、奈法唑酮、文拉法辛、氟西汀、舍曲林、氟伏沙明、环孢霉素A、他克莫西、咪达唑仑、皮质激素、他莫昔芬、蛋白酶抑制、咪拉地尔、地尔硫卓、维拉帕米、胺碘酮主要经CYP450 3A4代谢的心血管药物2抗凝药物氯吡格雷阿加曲班、西洛他唑降脂药阿托伐他汀、氟伐他汀洛伐他汀、辛伐他汀降压药硝苯地平、尼莫地平地尔硫卓、拉西地平维拉帕米降糖药格列美脲、那格列奈瑞格列奈抗心律失常胺碘酮、奎尼丁普罗哌酮氯吡咯雷需通过CYP3A4代谢形成活性产物C

18、larke TA,et al.Drug Metab Dispos.2003 Jan;31(1):53-9.氯吡咯雷代谢产物（nmoles/nmole CYP450）时间（min）CYP3A4CYP1A2人淋巴细胞，含有：CYP3A4 90nM或CYP1A2 110nM细胞学研究显示：在CYP3A4存在的条件下，氯吡咯雷可快速产生活性代谢产物阿托伐他汀通过CYP3A4途径对氯吡咯雷代谢发挥剂量依赖的抑制作用Clarke TA,et al.Drug Metab Dispos.2003 Jan;31(1):53-9.细胞学研究显示：阿托伐他汀对氯吡咯雷的代谢率具有剂量依赖的抑制作用，阿托伐他汀浓度越

19、高，氯吡咯雷的代谢率越低氯吡咯雷的氧化代谢率（%）阿托伐他汀（M）人B淋巴细胞含有CYP3A4 50nM，底物为氯吡咯雷（50M）阿托伐他汀酸阿托伐他汀酯阿托伐他汀显著降低氯吡格雷抗血小板疗效 目的：评估阿托伐他汀对氯吡格雷抑制血小板聚集功能的影响。设计：纳入44例接受冠状动脉支架植入治疗的患者分别接受氯吡格雷或氯吡格雷+阿托伐他汀治疗。Wei C.Lau,et al.Circulation.2003;107:32-37.01020304050607080901000mg（n=16）10mg（n=7）20mg（n=7）40mg（n=5）阿托伐他汀剂量血小板聚集（%）P=0.027P=0.002

20、P=0.001氯吡格雷+342358157410897342358157410氯吡格雷治疗后的高残留血小板反应性可增加ACS/PCI患者缺血性事件的风险Guido Parodi,et al.JAMA.2011;306(11):1215-1223.主要终点：随访2年间心源性死亡、心梗、任何急诊冠脉血运重建和卒中HRPR：高残留血小板反应性；LRPR：低残留血小板反应性主要终点累计发生率（%）时间（天）27.5%16.9%P2天PCI术后发生复合心血管事件的独立预测因子1.65(1.07-2.54)1.77(1.16-2.70)2927例患者PCI术后处方氯吡咯雷，其中727例处方阿托伐他汀，11

21、02例处方其他CYP3A4抑制剂，725例氯吡咯雷处方后延迟用药2天复合心血管事件终点：死亡，非致死性MI，不稳定型心绞痛住院，卒中，短暂性脑缺血发作或PCI术后30天内再次进行血运重建术（PCI或冠脉旁路移植术）复合心血管事件校正后的OR值（95%CI）复合心血管事件风险显著升高65%瑞舒伐他汀可避免CYP450 介导的药物相互作用11.可定中国说明书2.阿托伐他汀（原研）中国说明书3.辛伐他汀中国说明书体外和体内研究的资料都显示，瑞舒伐他汀既非细胞色素P450同工酶的抑制剂，也不是酶诱导剂因此，估计不存在由细胞色素P450介导的代谢所致的药物相互作用瑞舒伐他汀说明书1阿托伐他汀（原研）通过

22、细胞色素P450 3A4（CYP 3A4）代谢。与细胞色素P450 3A4（CYP 3A4）强抑制剂联合用药可引起阿托伐他汀血浆浓度升高。联合用药可增加肌病或横纹肌溶解症的风险阿托伐他汀说明书2辛伐他汀通过CYP3A4代谢，与CYP3A4抑制剂(伊曲康唑、酮康唑、红霉素、克拉霉素、泰利霉素、HIV蛋白酶抑制剂或萘法唑酮)合用可增加肌病/横纹肌溶解危险辛伐他汀说明书3瑞舒伐他汀与氯吡格雷合用，发生高残留血小板反应性的几率显著低于阿托伐他汀Park Y,et al.Eur Heart J.2012 Sep;33(17):2151-6268.861.861.552.44050607080最大血小板聚

23、集率最后血小板聚集率20M二磷酸腺苷诱导的血小板聚集率(%)瑞舒伐他汀+氯吡格雷阿托伐他汀+氯吡格雷（n=25）降低降低7.3%（P0.05）降低降低9.4%（P0.05）高残留血小板反应性患者比例(%)20%小结1.亚裔ACS/PCI围术期患者中不同他汀获益或存在差异2.瑞舒伐他汀无论在欧美ACS/PCI患者还是亚裔患者获益一致3.亚裔患者中不同他汀围术期研究结论存在显著差异的原因尚需进一步探索4.不同他汀的药理学特性或许是导致获益差异的因素内 容回顾他汀围术期中外研究结果他汀围术期研究引发的思考中国ACS/PCI患者的他汀治疗何去何从43未来中国的CVD发病率持续升高Moran A,Gu

24、D,Zhao D,et al.Circ Cardiovasc Qual Outcomes.2010 May;3(3):243-52.缺血性卒中的基本情况缺血性卒中的危险因子趋势CHD基本情况CHD的危险因子趋势出血性卒中的基本情况出血性卒中的危险因子趋势男性女性年份中国3584岁男性和女性的情况 针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛 ACS，老年人，糖尿病，高血压 不仅仅与安慰剂对照 与常规治疗或活性药物对照 早期研究与安慰剂相比证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率19944S 1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID2001MIRACL20

25、02HPSPROSPERALLHAT LLT2003ASCOT-LLA2004PROVE ITALLIANCECARDSA to Z2005TNTIDEAL 在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者 证实了更积极的他汀治疗能进一步获益 证实了他汀在卒中二级预防的作用 首次证实了他汀治疗可以逆转斑块 证实了他汀一级预防中的重要意义 验证亚洲人群中瑞舒伐他汀2.5-20mg治 疗可真正逆转斑块2006SPARCLASTEROID 2007JUPITER2009COSMOS他汀类药物拥有最为丰富的抗动脉粥样硬化证据2011 SATURN验证ASTEROID/COSMOS研究结果Clin Ther.2009

26、;31:236-244More Intensive LDL-C More CV Event Reduction With each 1.0 mmol/L(36.78 mg/dl)LDL-C reduction,Risk of major vascular events by 20%Risk of CAD events by 23%降低LDL-C能带来明确的心血管获益已被广泛证实重要脂质研究显示：LDL-C降低和CHD风险降低成线性量化关系Raymond C,et al.Cleve Clin J Med.2014 Jan;81(1):11-9.Rx 他汀治疗Pl 安慰剂Pra 普伐他汀Atv 阿

27、托伐他汀Sim 辛伐他汀Rsv 瑞舒伐他汀LDL-C mg/dL(mmol/L)事件率(%)302520151050406080100120140160180200POSCH-con4S-pboLIPID-pbo4S-RxALLIANC-pboHPS-pboWOSCOPS-pboAFCAPS-pboMEGA-pboWOSCOPS-rxMEGA-prv10-20ASCOT-pboCARDS-pboMIRACL-pboCARE-pboLIPID-rxTNT-Atv.10POSCJ-surgAFCAPS-rxSHARP-pboASCOT-rxJUPITER-pboJUPITER-Ros20CARDS

28、-Atv10SHARP-S20+ezPROVE-IT-Atv80MIRACL-Atv80IDEAL-Atv80TNT-Atv80PROVE-IT-Pra40ALLIANCE-rxHPS-rxCARE-rxA to Z-S20A to Z-S40-80IDEAL-Sim20-40强化 降低LDL-C被国内外权威指南一致推荐1-5 强化 降低LDL-C被一致推荐 他汀是首选降脂药物 最佳的LDL-C目标:LDL-C1.8mmol/L或降幅50%对于动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD*）患者指南共识2011年ESC/EAS血脂异常治疗指南2013年ACC/AHA胆固醇治疗指南2014年 AHA/A

29、SA卒中/TIA二级预防指南2014年NLA血脂异常管理建议2014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治专家建议1.Reiner Z,et al.Eur Heart J.2011;32(14):1769-818;2.Stone NJ,et al.Circulation.2014 Jun 24;129(25 Suppl 2):S1-45.3.Jacobson,TA,et al.Journal of Clinical Lipidology.2014;8(5):473488.4.Kernan WN,et al.Stroke.2014 Jul;45(7):2160-2365.2014年中国胆固醇教育计划血

30、脂异常防治建议专家组.中华心血管病杂志.2014;42(8):633-7.DYSIS-China：中国极高危患者达标情况堪忧1Wei Y,et al.Int J Cardiol 2015;182C:469-475.一项横断面观察性研究入组中国27个省市、122家医院共计8965例服用他汀治疗的CAD患者，其中33.3%患者诊断为糖尿病。基于ESC血脂异常管理指南及中国成人血脂异常预防治疗指南脂质标准，比较糖尿病与非糖尿病患者LDL-C、HDL-C、TG达标率，其中合并/不合并糖尿病的极高危患者患者未达到LDL-C1.8mmol/L患者比率分别为71.9%和72.8%。*根据2011年ESC/E

31、AS血脂异常管理指南，极高危患者LDL-C达标值应为50%1.2014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治建议专家组.中华心血管病杂志.2014;42(8):633-7*LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇美国FDA公布的不同他汀降LDL-C疗效LDL-C*降幅%瑞舒伐他汀 阿托伐他汀 辛伐他汀 普伐他汀 匹伐他汀 洛伐他汀 氟伐他汀30%-10 mg 20 mg 1 mg 20 mg 40 mg 38%-10 mg 20 mg 40 mg 2 mg 40/80 mg 80 mg 41%5 mg 20 mg 40 mg 80 mg 4 mg 80 mg-47%10 mg 40 mg 80 mg-55%2

32、0 mg 80 mg-瑞舒伐他汀是指南明确推荐的高强度他汀瑞舒伐他汀 20mg阿托伐他汀(40)80 mg瑞舒伐他汀(5)-10mg辛伐他汀 2040 mg普伐他汀 40(80)mg洛伐他汀 40 mg氟伐他汀 XL 80 mg氟伐他汀 40 mg bid匹伐他汀 24 mg阿托伐他汀 10(20)mg国内外指南/共识*推荐的他汀强度1-3:*2013年ACC/AHA2014年CCEP血脂异常防治专家建议高强度他汀每日剂量平均约降低LDL-C 50%中强度他汀每日剂量平均约降低LDL-C 30%50%Stone NJ,et al.Circulation.2014 Jun 24;129(25 S

33、uppl 2):S1-45.Jacobson,TA,et al.Journal of Clinical Lipidology.2014;8(5):473488.2014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治建议专家组.中华心血管病杂志.2014;42(8):633-7瑞舒伐他汀极高危患者1850达标率更高一项大型荟萃分析中，对 25,075例接受不同剂量瑞舒伐他汀、阿托伐他汀或者辛伐他汀治疗的心血管高危患者进行分析，基于2011年ESC/EAS血脂异常治疗指南推荐的LDL-C目标:LDL-C降幅50%和/或LDL-C1.8mmol/L(70mg/dl)，以了解这些患者的LDL-C达标情况Karlso

34、n BW,et al.Atherosclerosis.2014;228(1):265-9.因瑞舒伐他汀40mg在中国未注册故原文中40mg瑞舒伐他汀相关数据在该图表中被删去*:LDL-C1.8mmol/L(70mg/dl)或降幅50%VOYAGER荟萃分析 10.222.239.716.137.554.465.243.868.502040608010010mg20mg40mg80mg达到LDL-C目标的患者比例*（%）辛伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀P0.001P0.001总结-存争议的尚需探讨1.他汀围手术期获益尚需大型RCT验证2.亚裔ACS/PCI围术期患者中不同他汀获益或存在差异3.瑞舒伐他汀在欧美和亚裔ACS/PCI患者中获益一致4.不同他汀的药理学特性或许是导致获益差异的因素5.不同他汀围术期获益差异原因尚需进一步探索总结-已证实的是否已足够做好？1.降LDL-C带来明确心血管获益已被广泛证实2.指南推荐ASCVD等极高危患者应强化降低LDL-C 1.8mmol/L或降幅50%3.中国极高危患者LDL-C达标率不足30%4.瑞舒伐他汀可大幅降低LDL-C帮助患者轻松达标