Ras野生型mCRC分子靶向药物个体化应用策略的思考课件.pptx

1、Venook A,et al.2014 ASCO Abstract LBA3.100806040200012243648CALGB/SWOG 80405OS30mo5FU+LV(n=803)5FU(n=578)OS(%)月CALGB 80405研究中，10%的患者存活5年以上，中位总生存时间达到近30个月一线一线二线二线三线三线贝伐珠单抗贝伐珠单抗+含奥沙利铂含奥沙利铂化疗化疗贝伐珠单抗贝伐珠单抗+含伊立替康含伊立替康化疗化疗贝伐珠单抗贝伐珠单抗+5FU，卡培他滨卡培他滨西妥昔单抗西妥昔单抗+含奥沙利铂含奥沙利铂化疗化疗西妥昔单抗西妥昔单抗+含伊立替康含伊立替康化疗化疗帕尼单抗帕尼单抗+含奥沙

2、利铂含奥沙利铂化疗化疗西妥昔单抗西妥昔单抗+含伊立替康含伊立替康化疗化疗帕尼单抗帕尼单抗+含伊立替康含伊立替康化疗化疗Aflibercept+化疗化疗贝伐珠单抗贝伐珠单抗+化疗化疗西妥昔单抗西妥昔单抗帕尼单抗帕尼单抗姑息治疗姑息治疗Heinemann V,et al.2013 ASCO Abstract LBA3506.OS1.00.750.500.250时间(月)012243648607228.725.0处危险患者2972181116029929521411147182西妥昔单抗+FOLFIRI贝伐珠单抗+FOLFIRI事件数,n/N(%)158/297(53.2)185/295(62.7)

3、中位(月)28.725.0HR(95%CI)；P值0.77(0.620.96)；p=0.017中位治疗时间5个月(所有三药)中位PFS10个月PFS，ORR无差异，证实一线治疗疗效相当曲线在24个月时分开，可能是后续治疗的差异带来的后续靶向与化疗药物配伍的问题也可能是导致OS差异的原因之一基线基线肿瘤负荷致命肿瘤负荷Heinemann,et al.ASCO 2013CALGB-804052 OS 结果Venook,et al.ASCO 2014.Abstract LBA3Venook,et al.ASCO 2014.Abstract LBA300.20.40.60.8OS 预估时间(月)122

4、43648607284P=0.34HR=0.925 (0.78-1.09)29.029.91.00治疗组人数(事件数)中位OS(月)95%CI西妥昔单抗+化疗578(375)29.927.0-32.9贝伐珠单抗+化疗559(371)29.025.7-31.2H2H研究CALGB 80405*FIRE-3*II/III期研究III期III期研究发起组织CALGB德国慕尼黑大学样本量1137592主要研究终点OS 阴性ORR 阴性OS(月)29.9 vs 29（主要终点）28.7 vs 25PFS(月)10 vs 10.310.4 vs 10.8ORR66%&57%62%vs 58%（主要终点）1

5、.Heinemann,et al.ASCO 2013;2.Venook,et al.ASCO 2014*既往辅助化疗后12个月*既往辅助化疗后6个月初始可切除手术治愈/DFS初始不可切除总生存/QoL化疗靶向化疗靶向复发不可切除潜在可切Wong R et al.Ann Oncol 2010;22:2042.Zakaria S et al.Ann Surg 2007;246:183内科治疗的结果内科治疗的结果n肿瘤缓解肿瘤缓解 (RR);(RR);n生存期的延长生存期的延长 (OS);(OS);n毒副反应毒副反应 (AE)(AE)如何选择：如何选择：按需选择按需选择肿瘤尽快缓解肿瘤尽快缓解 选择

6、选择 RR RR 高的方案高的方案:1.1.转化性治疗转化性治疗,争取获得切除与治愈的机会争取获得切除与治愈的机会;2.2.重要脏器转移重要脏器转移,威胁生命威胁生命;3.3.肿瘤负荷大、发展快肿瘤负荷大、发展快;4.4.存在肿瘤引起的症状存在肿瘤引起的症状,影响生活质量。影响生活质量。OS OS（生存期）与生活质量（生存期）与生活质量 选择毒性小的方案选择毒性小的方案:1.1.姑息性治疗姑息性治疗;2.2.非重要脏器转移、肿瘤负荷小、发展慢、无症状；非重要脏器转移、肿瘤负荷小、发展慢、无症状；3.3.身体与年龄因素。身体与年龄因素。Unreated mCRC第一阶段入组第一阶段入组2003.

7、6-2004.5第二阶段入组第二阶段入组2004.2-2005.2 No16966 研究研究Bev 延长延长 PFS，有延长，有延长 OS 的趋势的趋势Cassidy J,et al.ASCO 2008 Abstract 4022.Bev Bev 未能提高缓解率与切除率未能提高缓解率与切除率Previously treated mCRCn=880PDPDPDE3200:Bev+FOLFOX4 in second-line therapy for mCRCBev monotherapy arm discontinued at planned interim J Clin Oncol.2007 A

8、pr 20;25(12):1539-44.FOLFOX4+Bev FOLFOX4 BevResponse rate(%)22*9 3 mPFS(months)7.2*4.8 2.7mOS(months)12.9*10.8 10.2 *P9个月个月)自末次贝伐珠单抗给药时间自末次贝伐珠单抗给药时间(42天天,42天天)自基线的自基线的ECOG PS (0/1,2)Arnold D,et al.ASCO 2012 Abstract CRA3503PFS：ITT人群PFS 估计估计时间时间(月月)1.00.80.60.40.2006121824303642处危险患者处危险患者CT 410 119 2

9、0 6 4 0 0 0BEV+CT 409 189 45 12 5 2 2 0化疗化疗(n=410)贝伐珠单抗贝伐珠单抗+化疗化疗(n=409)4.1 个月个月5.7 个月个月HR:0.68(95%CI:0.590.78)p9个月个月)，自末次贝伐珠单抗给药时间自末次贝伐珠单抗给药时间(42天天,42天天),基线基线ECOG PS(0,1)分层分层Arnold D,et al.ASCO 2012 Abstract CRA3503OS:ITT人群OS估计估计时间时间(月月)1.00.80.60.40.200612182430364248处危险患者处危险患者CT 410 293 162 5124

10、7 3 2 0BEV+CT 409 328 188 6429 13 4 1 0化疗化疗(n=410)贝伐珠单抗贝伐珠单抗+化疗化疗(n=409)9.8个月个月11.2个月个月HR:0.81(95%CI:0.690.94)p=0.0062(log-rank检验检验)中位随访中位随访:化疗化疗,9.6个月个月(范围范围 045.5);贝伐珠单抗贝伐珠单抗+化疗化疗,11.1个月个月(范围范围 0.344.0)Arnold D,et al.ASCO 2012 Abstract CRA3503疾病控制率提高疾病控制率提高,缓解率无明显提高缓解率无明显提高a最佳总体疗效为确认的完全或部分缓解最佳总体疗效

11、为确认的完全或部分缓解b本分析并非预先设定本分析并非预先设定c包括基线随访后包括基线随访后“不可评估不可评估”或或“无肿瘤评估无肿瘤评估”结果结果 化疗化疗(n=406)贝伐珠单抗贝伐珠单抗+化疗化疗(n=404)缓解者缓解者a,n(%)16(3.9)22(5.4)p值值(未分层未分层)0.3113p值值(分层分层)0.4315完全缓解完全缓解,n(%)2(1)1(1)部分缓解部分缓解,n(%)14(3)21(5)疾病稳定疾病稳定,n(%)204(50)253(63)疾病控制率疾病控制率,n(%)220(54)275(68)p值值b28天的事件进行删失分析1.Ruff,et al.Abstra

12、ct 451(presented Saturday January 26,poster session)2.Ferry,et al.Abstract 469(presented Saturday January 26,poster session),3.Mitchell,et al.Abstract 465(presented Saturday January 26,poster session)1.00.80.60.40.20OS 估计值036912 15 18 21 24 27 30 33 36 39时间(月)Aflibercept+FOLFIRI(n=612)安慰剂+FOLFIRI(n=

13、614)HR*=0.82p=0.003212.113.51.00.80.60.40.20PFS 估计值036912151821242730时间(月)4.76.9Aflibercept+FOLFIRI(n=612)安慰剂+FOLFIRI(n=614)HR=0.76p=0.00007OS*PFSVan Cutsem,et al.WCGC 2011.2012ESMOCarmen Allegra,et al.过去应用过去应用 Bev 与否，二线与否，二线 Aflibercept 均可获益均可获益 FOLFIRI Irinotecan 180 mg/m2 CF 400mg/m2 5-FU(400 mg/

14、m2 bolus+2400 mg/m2 civ 46h)every 2 weeks C225+FOLFIRI C225 400 mg/m2 d1,then 250 mg/m2 weekly+Irinotecan 180 mg/m2 CF 400mg/m2 5-FU(400 mg/m2 bolus+2400 mg/m2 civ 46h)every 2 weeks EGFR expressing mCRCN=1217 2007.ASCO annual meeting.Abstract No.4000Randomization4.59.8012345678910Percentage(%)n=134/

15、n=122No residual tumor in patients with liver metastasesLiver metastases only population 2007.ASCO annual meeting.Abstract No.4000P0.0001FOLFIRIERBITUX+FOLFIRIKRAS 野生型野生型(n=666)KRAS 突突变变型型(n=397)p=0.3475FOLFIRIERBITUX+FOLFIRIVan Cutsem E,et al.ECCO/ESMO Congress 2009;Abstract No:6077C225 明显提高 K-Ras

16、野生型者的RRC225 延长延长 K-Ras 野生型者的野生型者的 OS 3.5 个月个月FOLFIRINumber of patientsCetuximab+FOLFIRICI,confidence interval;HR,hazard ratio;OS,overall survivalFOLFIRICetuximab+FOLFIRIMedian OS20.0 months23.5 months95%CI17.4-21.721.2-26.3HR 95%Clp-value0.796 0.670-0.9460.0093(log-rank)Probability of overall surviv

17、alTime(months)0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Cetuximab+FOLFIRIFOLFIRI1806122454303642483162812371981441088265214350311246179132926448182 Median follow up was 46 monthsVan Cutsem E et al.GI Cancers Symposium,ASCO,Orlando Jan 2010 and in press J Clin OncVan Cutsem E,et al.ECCO/ESMO Congress 2009;Abs

18、tract No:6077爱必妥爱必妥 +FOLFOX4+FOLFOX4a a400 mg/m2 initial IV infusion(day 1)then 250 mg/m2 weekly+oxaliplatin 85 mg/m2+5-FU/LV every 2 weeksFOLFOX4FOLFOX4a aOxaliplatin 85 mg/m2+5-FU/LV every 2 weeks可检测到可检测到EGFREGFR的的mCRCmCRCR分层：分层：ECOG PS 0/1,2 Bokemeyer C,et al.J Clin Oncol 2008;26(Suppl.abstract 4

19、000)aTreatment until progression,symptomatic deterioration or unacceptable toxicityKRAS KRAS 野生型野生型:n=179(56.8%):n=179(56.8%)p=0.0027C225 明显提高明显提高 KRAS 野生型者的野生型者的 RR 与切除率与切除率34.057.3Bokemeyer C,et al.ECCO/ESMO Congress 2009;Abstract No:6079FOLFOX4 alone(n=168)ERBITUX+FOLFOX4(n=169)Bokemeyer C,et al.

20、ECCO 2007(Abstract No.3004)3.66.52.44.7KRAS 不同状态患者疗效数据的对比不同状态患者疗效数据的对比KRAS 突变率 43.2%（136/315）Bokemeyer C,et al.ECCO/ESMO Congress 2009;Abstract No:6079C225 C225 联合联合 Oxa/5-Fu?Oxa/5-Fu?RR PFS(m)OS(m)OPUS1 FOLFOX 34%7.2 18.5 FOLFOX+C225 57%*8.3*22.8COIN2 FOLFOX/XELOX 50%8.6 17.9 FOLFOX/XELOX+C225 59%*

21、8.6 17.0NORDIC3 FLOX 47%8.7 22.0 FLOX+C225 46%7.9 20.1(1)Bokemeyer C,et al.Annals of Oncology 2011;(2)Maughan T,et al.ESMO 2009;7:4,#6 LBA.;(3)-Tveit K LBA20 ESMO 2010*P0.05K-Ras 野生型患者野生型患者C225 C225 明显提高明显提高 RRRR与切除率与切除率*Fishers exact test;Cochran-Mantel-Haenszel testLLD,liver-limited diseaseVan Cut

22、sem et al.ASCO GI 2011,Abstract No.472 Falure of Iri/Oxa/FumCRCC225+BSC N=287 BSC N=285Primary end point:OSOS:6.1 vs.4.6 mHR 0.77，p=0.005PFS:1.9 vs.1.8 mHR 0.68，p0.001三线三线 C225 单药治疗延长生存单药治疗延长生存Jonker DJ，et al.N Engl J Med 2007;357:2040-8.OS:9.5 vs.4.8 mPFS:3.7 vs.1.9 mC225 明显延长明显延长 K-Ras 野生型患者生存期野生型

23、患者生存期Karapetis CS,et al.NEJM,2008,359:1757K-Ras 突变型者生存期无延长突变型者生存期无延长OSPFSKarapetis CS,et al.NEJM,2008,359:1757CRYSTALOPUSKRAS wtKRAS wtLLDKRAS wtKRAS wtLLDERBITUX+FOLFIRIFOLFIRIERBITUX+FOLFIRIFOLFIRI ERBITUX+FOLFOXFOLFOXERBITUX+FOLFOXFOLFOXRR,%5740714457347639p0.001p0.001p0.003p=0.016Khne C-H,et al.

24、ASCO 2011(Abstract No.3576);Douillard J-Y,et al.ASCO 2011(Abstract No.3510Chemotherapy plus Cetuximab in patients with liver-limited or non-liver-limited Kras WT colonrectal matastases:A pooled analysis of CRYSTAL and OPUS studies Kohne CH,et al.ASCO 2012;3562Study/LLD status Rate(%)Pooled analysisN

25、on-LLD(n=657)52.8 vs 37.2LLD(n=188)72.0 vs 43.2CRYSTALNon-LLD(n=526)53.6 vs 38.5LLD(n=140)70.6 vs 44.4OPUSNon-LLD(n=131)49.1 vs 32.4LLD(n=48)76.0 vs 39.1Odds ratio(95%CI)1.88(1.37-2.58)3.51(1.88-6.55)1.86(1.30-2.65)3.07(1.50-6.30)2.26(1.07-4.79)10.3(1.77-59.8)0.51.020.010.02.0Benefit under CT+cetuxi

26、mabBenefit under CTKohne CH,et al.ASCO 2012;3562PFS 获益获益Study/LLD status Median(m)Pooled analysisNon-LLD(n=657)9.4 vs 7.4LLD(n=188)11.9 vs 9.2CRYSTALNon-LLD(n=526)9.5 vs 8.1LLD(n=140)11.8 vs 9.2OPUSNon-LLD(n=131)7.6 vs 6.0LLD(n=48)11.9 vs 7.9Hazard ratio(95%CI)0.68(0.55-0.84)0.53(0.32-0.85)0.73(0.57

27、-0.93)0.52(0.30-0.89)0.47(0.29-0.77)0.45(0.14-1.45)0.51.02.0Benefit under CT+cetuximabBenefit under CT0.1 PFS according to treatment and LLD statusProbability of PFSCT non-LLDCT LLDCT+cet non-LLDCT+cet LLDNumber of patients at riskCT non-LLD 352 228 105 21 4 0 CT LLD 95 70 23 3 0 0 CT+cet non-LLD 30

28、5 214 111 33 7 1CT+cet LLD 93 72 43 13 2 01.00.80.60.40.20.0048121620CT non-LLD(n=352)CT LLD(n=95)CT+cet Non-LLD(n=305)CT+cet LLD(n=93)Number of events209 4214935Median PFS,months 7.49.29.411.995%CI 7.2-8.47.4-10.38.0-11.09.1-14.6MonthsKohne CH,et al.ASCO 2012;3562OS 获获 益益Study/LLD status Median(m)*

29、Pooled analysisNon-LLD(n=657)22.0 vs 17.3LLD(n=188)27.0 vs 27.0CRYSTALNon-LLD(n=526)22.5 vs 17.4LLD(n=140)27.8 vs 27.7OPUSNon-LLD(n=131)19.8 vs 16.4LLD(n=48)26.3 vs 23.9Hazard ratio(95%CI)0.76(0.64-0.91)0.81(0.56-1.16)0.78(0.64-0.95)0.75(0.50-1.12)0.74(0.49-1.12)1.20(0.46-3.15)0.51.02.0Benefit under

30、 CT+cetuximabBenefit under CT OS according to treatment and LLD statusProbability of OSNumber of patients at riskCT non-LLD 352 306 235 158 109 78 50 35 13 2 0 CT LLD 95 89 78 69 50 34 17 13 5 0 0 CT+cet non-LLD 305 267 217 183 128 93 63 47 18 3 0CT+cet LLD 93 89 79 63 49 35 20 18 3 1 0CT non-LLDCT

31、LLDCT+cet non-LLDCT+cet LLD1.00.80.60.40.20.001224364860 CT non-LLD(n=352)CT LLD(n=95)CT+cet Non-LLD(n=305)CT+cet LLD(n=93)Number of events2906923760Median PFS,months 17.327.022.027.095%CI 15.6-19.523.2-30.219.9-24.923.4-31.9618304254MonthsCet:cetuximab;CT:chemotherapy;LLD,liver-limited disease;OS:o

32、verall survival 结结 论论 对于不局限于肝脏的转移，对于不局限于肝脏的转移，C225C225 可延长可延长 mOSmOS 4.74.7月，肯定了月，肯定了 C225C225 用于姑息治疗的价值；用于姑息治疗的价值；局限于肝脏的转移为化疗局限于肝脏的转移为化疗+C225 +C225 获获 RRRR 的预测因的预测因子，有助于获得切除的机会；子，有助于获得切除的机会；需要更多病例（需要更多病例（R0R0 切除）及更长时间的随访以肯切除）及更长时间的随访以肯定定 C225C225 在局限于肝转移患者的在局限于肝转移患者的 OSOS 获益。获益。First-line chemother

33、apy plus cetuximab in patients grouped according to prognostic risk factors:Analysis of the CRYSTAL and OPUS studiesFolprecht G,et al.ASCO 2012;3591哪些患者哪些患者更更宜一线应用宜一线应用 C225 C225？Folprecht G,et al.ASCO 2012;3591 预后分级：预后分级：低、中、高危低、中、高危 （ECOG PSECOG PS、No of sitesNo of sites、ALPALP、WBCWBC）化疗化疗化疗化疗+C22

34、5Folprecht G,et al.ASCO 2012;3591低危低危中危中危高危高危C225 C225 在中高危组获益更明显在中高危组获益更明显结果及提示 中高危患者获益明显，低危者获益不明显；提中高危患者获益明显，低危者获益不明显；提示中高危患者应早用示中高危患者应早用 C225C225；应证了肿瘤负荷大者应证了肿瘤负荷大者 DpRDpR 可能带来可能带来 OS OS 延长；延长；对于肿瘤负荷大、进展迅速、已危及生命的应对于肿瘤负荷大、进展迅速、已危及生命的应早用早用 C225.C225.初治初治 KRAS WT mCRC(n=750)贝伐珠单抗贝伐珠单抗+FOLFIRI西妥昔单抗西妥

35、昔单抗+FOLFIRIRHeinemann V,et al.2013 ASCO Abstract LBA3506.N=752N=592KRAS WT(ITT)N=526*可评估疗效N=255FOLFIRI+西妥昔单抗N=271FOLFIRI+贝伐珠单抗N=297FOLFIRI+西妥昔单抗N=295FOLFIRI+贝伐珠单抗KRAS MT：100KRAS未知：43未治疗：1716024*42*早期死亡：1过敏反应：13其他原因：28早期死亡：4其他原因：20*根据研究方案为预先设定：基线后接受3周期化疗和1次CT扫描Heinemann V,et al.2013 ASCO Abstract LBA

36、3506.*p=0.026，双侧Fishers精确检验ORRFOLFIRI+西妥昔单抗(%)(95%CI)FOLFIRI+贝伐珠单抗(%)(95%CI)ORPITT人群(N=592)62.0 56.2-67.558.052.1-63.71.180.85-1.640.183可评估人群*(N=526)72.2 66.2-77.663.1 57.1-68.91.521.05-2.190.017P=单侧Fishers精确检验Heinemann V,et al.2013 ASCO Abstract LBA3506.*可评估人群是指：完成3个周期的化疗和基线后至少一次的CT评估RECIST，n(%)FOL

37、FIRI+西妥昔单抗西妥昔单抗N=297FOLFIRI+贝伐单抗贝伐单抗N=295完全缓解完全缓解13(4.4)*4(1.4)*部分缓解部分缓解171(57.6)167(56.6)疾病稳定疾病稳定53(17.5)*85(28.8)*疾病进展疾病进展21(7.1)16(5.4)未评估未评估39(13.1)23(7.8)*缓解有显著差异；P值为双侧Fisher精确检验致命的肿瘤负荷基线肿瘤体积Mansmann et al,ASCO 2013 abstract#3630西妥昔单抗西妥昔单抗+FOLFIRI(n=315)FOLFIRI(n=348)P值值中位中位DpR95%CI50.9(18.4-78

38、.6)33.3(8.0-58.0)p0.0001中位中位OS95%CI23.5(21.2-26.3)20.0(17.4-21.7)p0.0093摘自Mansmann et al,ASCO GI 2013 abstract#427 缓解率/早期肿瘤缓解比例FOLFIRI+西妥昔单抗FOLFIRI+贝伐珠单抗p%95%CI%95%CIITT ORRn=45966.860.173.054.548.060.90.0076ITT ETSn=45962.255.468.748.341.954.80.0036中位肿瘤缓解深度FOLFIRI+西妥昔单抗FOLFIRI+Avastinp%SE%SEITT DpR

39、n=45943.8(52.5%)32.1(45.9%)0.00042014 WCGC0019n=733（1137）西妥昔单抗(n=364)贝伐珠单抗(n=369)ORR66%57%CR7.4%3%PR58%54%SD26%37%PD8%6%Venook A,et al.2014 WCGC0019数据尚不成熟，目前仅64%的患者进行了缓解评估，且未经审核PFS PFS 相似，为何相似，为何OSOS不一致？不一致？CALGB 80405CALGB 80405与与FIRE3FIRE3研究证实两种药物研究证实两种药物PFSPFS相似相似10.010.3P=0.547PFS 月10.410.8FIRE3

40、1CALGB 804052P=0.5510.610.3PFS 月10.311.680405FOLFOXP=0.89CALGB 80405 化疗亚组PFSCALGB 80405/FIRE 3 ITT人群PFS80405FOLFIRINA基线基线肿瘤负荷致命肿瘤负荷Heinemann,et al.ASCO 2013肿瘤快速进展EGFR抑制剂应用后导致获得性KRAS突变肝转移灶迅速增大该模型未考虑肿瘤生物学行为、后线治疗等该模型未考虑肿瘤生物学行为、后线治疗等2012 NatureDpRDpR 带来带来 OS OS 差异依赖于初始肿瘤负荷差异依赖于初始肿瘤负荷既往未接受治疗的 mCRC(n=474)

41、R贝伐珠单抗+OPTIMOX抗EGFR药物(+/-伊立替康)贝伐珠单抗+含伊立替康1L*2L3L西妥昔单抗+FOLFIRI研究者的选择贝伐珠单抗+FOLFOXA组B组PI:B.ChibaudelTabernero J,Presented at 2014 ASCO.靶向治疗药物应用顺序的问题：靶向治疗药物应用顺序的问题：结果可能还在于肿瘤的负荷结果可能还在于肿瘤的负荷西妥昔贝伐珠单抗一线一线二线二线三线三线西妥昔贝伐珠单抗贝伐珠单抗肿瘤负荷小肿瘤负荷大新药新药 RegorafenibRegorafenib：三、四线治疗三、四线治疗Jeffers et al.Abstract 381(presen

42、ted Saturday January 26,poster session)2:1既往经治疗的mCRC(n=760)*瑞戈非尼+BSC(n=505)安慰剂+BSC(n=255)RPDPD*患者接受的标准治疗包括患者接受的标准治疗包括FU、奥沙利铂、伊立替康、奥沙利铂、伊立替康、安维汀与西妥昔单抗或帕尼单抗安维汀与西妥昔单抗或帕尼单抗(如如KRAS野生型野生型)Grothey,et al.ASCO GI 20121.00.80.60.400.202468101214PFS 估计值024681012时间(月)安慰剂(n=255)瑞戈非尼(n=505)HR=0.49(95%CI:0.420.58)

43、p0.000001PFSOS 估计值1.00.80.60.400.2时间(月)安慰剂(n=255)瑞戈非尼(n=505)HR=0.79(95%CI:0.660.94)p=0.0038OS5.06.41.71.92012ESMOCONCUR：瑞戈非尼单药三线治疗亚洲mCRC患者主要终点：OS次要终点包括：PFS,缓解率,疾病控制率与安全性瑞戈非尼组和安慰剂组的中位OS分别为8.8个月和6.3个月HR=0.55,95%CI:0.400.77);p=0.0002)瑞戈非尼160mg 每日+BSC3周治疗/休息1周(4周周期)(n=136)标准治疗后3个月进展的亚洲mCRC患者(N=204)安慰剂+B

44、SC(n=68)R2:1Kim,et al.ESMO 2014.Abstract 500O.西妥昔瑞戈非尼贝伐珠单抗4线靶向药物 一线一线二线二线三线三线四线四线贝伐珠单抗3线靶向药物西妥昔瑞戈非尼贝伐珠单抗急需急需 RR不需不需 RRFOLFIRI+西妥昔单抗(A组)FOLFIRI+贝伐珠单抗(B组)PFS时间(月)左侧(n=127)中位PFS=10.5个月右侧(n=39)中位PFS=8.8个月P=0.065HR=0.69 (0.47-1.03)OS时间(月)左侧(n=127)中位OS=28.0个月右侧(n=39)中位OS=22.7个月P=0.034HR=0.63 (0.41-0.97)1.

45、000.750.500.250.001224364860721.000.750.500.250.00122436486072PFS时间(月)左侧(n=137)中位PFS=10.8个月右侧(n=30)中位PFS=6.9个月P0.0001HR=0.35 (0.23-0.53)OS时间(月)左侧(n=137)中位OS=38.7个月右侧(n=30)中位OS=16.1个月P0.0001HR=0.26 (0.16-0.42)1.000.750.500.250.001224364860721.000.750.500.250.00122436486072Heinemann V,et al.2014 ASCO

46、Abstract 3600.西妥昔单抗一线治疗，左半结肠患者的PFS及OS显著改善，而右半结肠患者接受西妥昔单抗生存受损CMS：结直肠癌分子亚型：结直肠癌分子亚型 Dienstmann,et al.ASCO 2014.Abstract 3511CMS114%超突变,BRAF mut,MSI,免疫通路活化/表达,右侧肿瘤,诊断时年龄更大,女性CMS241%EGFR 扩增/过表达,CIN高表达,MSS,强WNT/MYC通路,左侧肿瘤,TP53 mut,CMS38%KRAS mut,CIN低表达,适度WNT/MYC 通路活化,PIK3CA mut,IGFBP2过表达CMS420%CIN/MSI 异质性,间质/TGF-beta活化,诊断时年龄更轻,NOTCH3/VEGFR2过表达生存时间一般生存时间更好生存时间一般生存时间最差