体外诊断试剂申报资料要求及常见问题课件.pptx

1、体外诊断试剂申报资料基本要体外诊断试剂申报资料基本要求及常见问题分析求及常见问题分析基本法律法规及知识储备重要性基本法律法规及知识储备重要性注册申报人员应具备的基本能力注册申报人员应具备的基本能力u体外诊断试剂注册管理办法第十一条规定：办理体外诊断试剂注册或者器械备案事务的人员应当具有相应的专业知识，熟悉医疗注册或者备案管理的法律、法规、规章和技术要求。u注册申报人员是联系申报企业与监管部门及技术审评部门的桥梁和纽带桥梁和纽带，只有沟通顺畅，才能将监管方的要求准确的传达到企业，使企业能够按照要求去执行。u了解法律法规的相关要求，对企业项目发展的方向会起到良好的引导作用引导作用，而使企业的立项方

2、向不至于和法规相违背，从而使企业避免遭受不必要的损失。基本法律法规及知识储备重要性基本法律法规及知识储备重要性体外诊断试剂注册需掌握的现有法律、法规、规体外诊断试剂注册需掌握的现有法律、法规、规章、相关文件及标准、指导原则章、相关文件及标准、指导原则1.行政法规医疗器械监督管理条例（国务院令第650号）2部门规章体外诊断试剂注册管理办法（局令第5号）医疗器械说明书和标签管理规定（局令第6号）医疗器械生产监督管理办法（局令第7号）医疗器械经营监督管理办法（局令第8号）基本法律法规及知识储备重要性基本法律法规及知识储备重要性3.规范性文件关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告(2014年第

3、9号)关于发布体外诊断试剂临床试验技术指导原则的通告(2014年第16号)关于发布体外诊断试剂说明书编写指导原则的通告(2014年第17号)关于医疗器械生产质量管理规范执行有关事宜的通告（2014年第64号）关于发布医疗器械生产质量管理规范的公告(2014年15号)关于贯彻实施医疗器械监督管理条例有关事项的公告（2014年第23号）关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告(2014年第44号)关于医疗器械（含体外诊断试剂）注册申报有关问题的公告（2014年第129号）国家食品药品监督管理总局关于医疗器械临床试验备案有关事宜的公告（2015年第87号）关于发布医疗器械生产质量

4、管理规范附录体外诊断试剂的公告（2015年第103号）关于医疗器械延续注册申请过渡期相关问题的公告（2015年第143号）基本法律法规及知识储备重要性基本法律法规及知识储备重要性关于医疗器械（含体外诊断试剂）延续注册申报资料有关问题的公告(2015年第144号)食品药品监管总局关于印发创新医疗器械特别审批程序（试行）的通知（食药监械管201413号）关于实施医疗器械注册管理办法和体外诊断试剂注册管理办法有关事项的通知(食药监械管2014144号)食品药品监管总局关于印发医疗器械检验机构开展医疗器械产品技术要求预评价工作规定的通知(食药监械管2014192号)食品药品监管总局关于印发境内第二类医

5、疗器械注册审批操作规范的通知(食药监械管2014209号)国家食品药品监督管理总局关于医疗器械临床试验备案有关事宜的公告（2015年第87号）国家食品药品监督管理总局关于发布医疗器械注册证补办程序等5个相关工作程序的通告（2015年第91号）国家食品药品监督管理总局关于发布医疗器械注册指定检验工作管理规定的通告（2015年第94号）基本法律法规及知识储备的重要性基本法律法规及知识储备的重要性食品药品监管总局关于执行医疗器械和体外诊断试剂注册管理办法有关问题的通知（食药监械管2015247号）总局办公厅关于医疗器械产品技术要求有关问题的通知（食药监办械管201622号）总局关于实施医疗器械通用名

6、称命名规则有关事项的通知（食药监械管201635号）总局办公厅关于贯彻实施医疗器械临床试验质量管理规范的通知（食药监办械管201641号）山东省医疗器械抽查检验管理办法（鲁食药监发201448号）山东省创新医疗器械特别审批办法（鲁食药监发201513号）关于发布医疗器械注册质量管理体系核查有关问题的公告山东省食品药品监督管理局关于医疗器械延续注册有关事宜的公告山东省食品药品监督管理局关于医疗器械注册有关问题的通知关于进一步做好第二类医疗器械产品技术要求预评价工作的通知基本法律法规及知识储备重要性基本法律法规及知识储备重要性4标准GB/T 21415-2008体外诊断医疗器械 生物样品中量的测量

7、 校准品和控制物质赋值的计量学溯源性GB/T 26124-2011临床化学体外诊断试剂等约50几项。基本法律法规及知识储备重要性基本法律法规及知识储备重要性5指导原则C反应蛋白测定试剂盒注册技术审查指导原则2016年修订版2-微球蛋白检测试剂盒（胶乳增强免疫比浊法）注册技术审查指导原则白蛋白测定试剂（盒）注册技术审查指导原则促甲状腺素检测试剂注册技术审查指导原则大便隐血（FOB）检测试剂盒（胶体金免疫层析法）注册技术审查指导原则2016年修订版甘油三酯测定试剂盒注册技术审查指导原则肌酸激酶测定试剂（盒）注册技术审查指导原则2016年修订版碱性磷酸酶测定试剂盒注册技术审查指导原则2016年修订版

8、缺血修饰白蛋白测定试剂盒注册技术审查指导原则2016年修订版人绒毛膜促性腺激素检测试剂（胶体金免疫层析法）注册技术审查指导原则2016年修订版乳酸脱氢酶测定试剂盒注册技术审查指导原则糖化血红蛋白测定试剂盒（酶法）注册技术审查指导原则唾液酸检测试剂盒（酶法）注册技术审查指导原则资料申报前需准备的事项资料申报前需准备的事项-产品命名产品命名办法第二十一条中规定，体外诊断试剂的命名应当遵循以下原则：体外诊断试剂的产品名称一般可以由三部分组成。第一部分：被测物质的名称；第二部分：用途，如诊断血清、测定试剂盒、质控品等；第三部分：方法或者原理，如酶联免疫吸附法、胶体金法等，本部分应当在括号中列出。大部分

9、产品均应遵循此原则，如：载脂蛋白A1检测试剂盒（免疫透射比浊法）。YYT 1227-2014 临床化学体外诊断试剂（盒）命名如果被测物组分较多或者有其他特殊情况，可以采用与产品相关的适应症名称或者其他替代名称。如：阴道分泌物联检试剂盒（酶化学反应法）。第一类产品和校准品、质控品，依据其预期用途进行命名。如：XXX培养基、脂类质控品。医疗器械通用名称命名规则不适用体外诊断试剂类产品。资料申报前需准备的事项资料申报前需准备的事项-产品分类产品分类体外诊断试剂类产品在体外诊断试剂注册管理办法中对分类的规定如下：第十七条根据产品风险程度由低到高，体外诊断试剂分为第一类、第二类、第三类产品。（一）第一类

10、产品1.微生物培养基（不用于微生物鉴别和药敏试验）；2.样本处理用产品，如溶血剂、稀释液、染色液等。（三）第三类产品1.与致病性病原体抗原、抗体以及核酸等检测相关的试剂；2.与血型、组织配型相关的试剂；3.与人类基因检测相关的试剂；4.与遗传性疾病相关的试剂；5.与麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品检测相关的试剂；6.与治疗药物作用靶点检测相关的试剂;7.与肿瘤标志物检测相关的试剂;8.与变态反应（过敏原）相关的试剂。资料申报前需准备的事项资料申报前需准备的事项-产品分类产品分类（二）第二类产品除已明确为第一类、第三类的产品，其他为第二类产品，主要包括：1.用于蛋白质检测的试剂；2.用于糖类检

11、测的试剂；3.用于激素检测的试剂；4.用于酶类检测的试剂；5.用于酯类检测的试剂；6.用于维生素检测的试剂；7.用于无机离子检测的试剂；8.用于药物及药物代谢物检测的试剂；9.用于自身抗体检测的试剂；10.用于微生物鉴别或者药敏试验的试剂；11.用于其他生理、生化或者免疫功能指标检测的试剂。资料申报前需准备的事项资料申报前需准备的事项-产品分类产品分类第十八条第十七条所列的第二类产品如用于肿瘤的诊断、辅助诊断、治疗过程的监测，或者用于遗传性疾病的诊断、辅助诊断等，按第三类产品注册管理。用于药物及药物代谢物检测的试剂，如该药物属于麻醉药品、精神药品或者医疗用毒性药品范围的，按第三类产品注册管理。

12、第十九条校准品、质控品可以与配合使用的体外诊断试剂合并申请注册，也可以单独申请注册。与第一类体外诊断试剂配合使用的校准品、质控品，按第二类产品进行注册；与第二类、第三类体外诊断试剂配合使用的校准品、质控品单独申请注册时，按与试剂相同的类别进行注册；多项校准品、质控品，按其中的高类别进行注册。资料申报前需准备的事项资料申报前需准备的事项-产品分类产品分类体外诊断试剂不仅仅根据办法第十七条的分类原则进行简单分类就可以了，还应结合其他方面的要求进行进一步的判断，有了明确的分类依据后才可以按相应的类别进行申报。食品药品监管总局关于印发体外诊断试剂分类子目录的通知（食药监械管2013242号）资料申报前

13、需准备的事项资料申报前需准备的事项-产品分类产品分类l产品组成成分及方法学相同，但由于其预期用途不同，而作为不同类别的产品进行管理。如：2-微球蛋白检测试剂、铁蛋白检测试剂、S100蛋白检测试剂等。l如：a-L-岩藻糖苷酶、铜蓝蛋白检测试剂等，该类产品其实在临床应用中主要用于肿瘤相关的临床诊断，而有些企业在申报过程中故意隐瞒其肿瘤相关的临床意义或适应症，而去宣称其他的临床意义或适应症而按二类产品获得注册证，实际应用中却用于肿瘤相关的诊断，资料申报前需准备的事项资料申报前需准备的事项-产品分类产品分类国家食品药品监督管理总局还会不定期对体外诊断试剂产品的分类进行调整，如：体外诊断试剂分类子目录：

14、用于检测人体样本中的甲胎蛋白（AFP），临床上主要用于原发性肝癌的辅助诊断、疗效及预后观察，目录中只有类产品分类。但是，食品药品监管总局办公厅关于乳腺摄影立体定位装置等153个产品分类界定的通知（食药监办械管201549号）中第（二十二）项，甲胎蛋白测定试剂盒（时间分辨荧光法）：由人甲胎蛋白校准物、小鼠抗人甲胎蛋白单克隆抗体包被微孔板条、铺标记的小鼠抗人甲胎蛋白单克隆抗体贮存液及其他必要的辅助试剂组成。用于体外定量测定孕妇血清及羊水中人甲胎蛋白的含量，临床上用于评估孕妇异常妊娠和唐氏综合征的风险，不适用于肿瘤检测。又增加了二类的产品分类。资料申报前需准备的事项资料申报前需准备的事项-产品分类产

15、品分类中国食品药品检定院医疗器械分类界定系统中的“分类界定文件”中进行查询（http:/ 注意该项申报内容对企业注册申报来说及尤为重要的，因为它体现了企业申请的意愿，审批部门就会按照企业所申请的进行审评审批。如果填写出现错误，则只能得到错误的结果。申请表申请表写清联系方式，联系人，电话，传真（审评机构需发送发补通知单，重要）主要组成成分与产品说明书、技术要求一致（写明各组分浓度，明确成分中的辅助成分如表面活性剂、稳定剂、防腐剂等）预期用途：用于人+样本类型+被测物。（与说明书一致，临床意义可写可不写。样本类型要有临床数据支持。）申请表申请表案例分析：案例分析：D-二聚体检测试剂（免疫比浊法）如

16、不执行YY/T 1240-2014（如下）中4.2阴性预测率，则预期用途中明确该产品不能用于静脉血栓的排除。申请表申请表保存条件及有效期：写清保存条件，在保存条件下有效期为X个月，不能写产品可稳定X个月或可保存X个月。案例：储存条件及有效期错误写法：分析：规范有效期写法“有效期为X个月”，避免不规范的表达，如可稳定X个月、可储存X个月等。证明性文件证明性文件证明性文件部分企业提供的证明复印件盖有仅用于医院招标用等限制条件是不可以的（除非明确为仅用于产品注册用）；证明文件复印件模糊不清。综述资料综述资料（一）产品预期用途。描述产品的预期用途，与预期用途相关的临床适应症背景情况，如临床适应症的发生

17、率、易感人群等，相关的临床或实验室诊断方法等。（二）产品描述。描述产品所采用的技术原理，主要原材料的来源及制备方法，主要生产工艺过程，质控品、校准品的制备方法及溯源（定值）情况。（三）有关生物安全性方面说明。由于体外诊断试剂中的主要原材料可能是由各种动物、病原体、人源的组织和体液等生物材料经处理或者添加某些物质制备而成，人源性材料须对有关传染病（HIV、HBV、HCV等）病原体检测予以说明，并提供相关的证明文件。其他动物源及微生物来源的材料，应当提供相应的说明文件，证明其在产品运输、使用过程中对使用者和环境是安全的，并对上述原材料所采用的灭活等试验方法予以说明。综述资料综述资料（四）有关产品主

18、要研究结果的总结和评价。（五）其他。包括同类产品在国内外批准上市的情况。相关产品所采用的技术方法及临床应用情况，申请注册产品与国内外同类产品的异同等。对于新研制的体外诊断试剂产品，需要提供被测物与预期适用的临床适应症之间关系的文献资料。综述资料综述资料l预期用途：内容应与申请注册产品的临床意义相对应。不写无关内容。注意产品分类，若含有肿瘤等相关内容，则需按照三类产品注册申报。l综述资料叙述过于简单、宽泛，资料性内容多（无证据资料支持），企业研究性内容少。l技术原理描述不清；不明示原材料或主要原材料来源不清楚。l质控品、校准品溯源不清。l未对生物安全性方面进行充分考虑。l总结及评价空洞，无实际内

19、容。四、主要原材料的研究资料四、主要原材料的研究资料 主要原材料研究资料包括主要反应成分、质控品、校准品等的选择、制备及其质量标准的研究资料，质控品、校准品的定值试验资料，校准品的溯源性文件等。五、主要生产工艺及反应体系的研究资料五、主要生产工艺及反应体系的研究资料 主要生产工艺包括：工作液的配制、分装和冻干,固相载体的包被和组装，显色/发光系统等的描述及确定依据等，反应体系包括样本采集及处理、样本要求、样本用量、试剂用量、反应条件、校准方法（如有）、质控方法等。四、五项资料二类产品一般不做强制要求，除非审评部门认为必要时，在此暂时不做过多解释。分析性能评估资料分析性能评估资料（一）体外诊断试

20、剂的分析性能评估主要包括精密度、准确度、灵敏度、特异性、线性范围或测定范围等项目。应当对多批产品进行性能评估，对结果进行统计分析，以有效地控制产品生产工艺及产品质量的稳定。如注册申请中包括不同适用机型，需要提交在不同机型上进行上述项目评估的试验资料及总结。如注册申请中包含不同的包装规格，需要对不同包装规格之间的差异进行分析或验证。如不同的包装规格产品间存在性能差异，需要提交采用每个包装规格产品进行的上述项目评估的试验资料及总结。如不同包装规格之间不存在性能差异，需要提交包装规格之间不存在性能差异的详细说明，具体说明不同包装规格之间的差别及可能产生的影响。分析性能评估资料分析性能评估资料（二）校

21、准品应当提交完整的溯源性文件。（三）质控品应当提交在所有适用机型上进行的定值资料 提供校准品溯源性说明及质控品赋值说明。提供企业（工作）校准品及试剂盒配套校准品定值及不确定度计算记录，提供质控品赋值及其靶值范围确定的记录。分析性能评估资料分析性能评估资料应以试验报告的形式提供，包括试验目的、实验材料及仪器、试验方法、试验结果及试验结论等。一般应包括灵敏度、特异性、精密度、准确性、线性范围或检测范围等，应有各项分析性能的确定方法及依据。分析性能评估资料是对产品研制过程的总结，试验资料过于简单，不能体现出企业进行研究的全过程。认识错误，分析性能评估试验不是技术要求拟定后对性能要求及指标的验证，而是

22、产品技术要求制定的重要依据。试验研究不够系统充分，仅对一批样品、一个规格、在一个适用机型上进行了试验，不能提供充分的数据支持研究结果。注意评估所用最少批次（至少3批），所有适用机型均须提供评估资料（对应说明书中的适用机型）。数据不真实、不准确，存在编造现象。比如性能评估结果中空白吸光度测定数值均低于0.3，技术指标制定为小于1.0，需说明合理性，不能乱定。分析性能评估资料分析性能评估资料分析性能评估资料应能够反应该产品的整个研发过程。性能分析过程中使用的质控品、校准品、参考品等应详细说明来源信息，如为自制，应说明如何配制以及如何定值。说明比对试验所用对照试剂的有关信息。如产品组成中包含校准品，

23、注意符合GB/T 21415溯源性要求，注意基质问题。说明书中如包含样本稀释，干扰物等信息，均需提供相应研究资料。干扰试验：提供临床上常见干扰物的研究资料。明确干扰试验的试验方法、测试样本的配置方法及干扰结果的判定准则。区分干扰浓度与测试样本配制时候所使用的干扰物浓度。分析性能评估资料分析性能评估资料案例分析案例分析：混淆了“干扰浓度”与测试样本配制时候所使用的干扰物浓度阳性判断值或参考区间确定资料阳性判断值或参考区间确定资料应当详细说明阳性判断值或参考区间确定的方法或依据，说明确定阳性判断值或者参考区间所采用的样本来源，并提供阳性判断值或参考区间确定的详细试验资料及总结。校准品和质控品不需要

24、提交阳性判断值或参考区间确定资料。阳性判断值或参考区间确定资料阳性判断值或参考区间确定资料l确定参考值（参考范围）所采用的样本来源（来源合法且能提供相应的证据）；l参考值（参考范围）确定的方法；l参考值（参考范围）确定的详细试验资料及总结；l如系委托相关机构完成的项目，申报资料中须注明委托项目名称、提供双方协议书，并保证所有试验数据及资料的真实性（老办法）。l参考值（参考范围）系指绝大多数正常人的观察值在该范围内。阳性判断值或参考区间确定资料阳性判断值或参考区间确定资料在实际工作中，参考值的选择与很多因素有关（如年龄、性别、地域、人种等），确定参考值是一个复杂的问题，必须权衡利弊，全面考虑。对

25、参考值（临界范围）合理性的评价，一方面是对其试验设计方案、试验过程、统计分析方法进行评价，另一方面需要结合本品的使用目的、临床结果进行分析和评价。阳性判断值或参考区间确定资料阳性判断值或参考区间确定资料案例分析1：关于“正常值”样本”纳入标准的表述不合适，应当为该被测指标正常。案例中完全健康的受检者甚至“无任何疾患”的受试者是很难选取的。阳性判断值或参考区间确定资料阳性判断值或参考区间确定资料案例分析2：实验数据与结果与说明书中“阳性参考值或参考范围”不一致，或说明书中的“阳性参考值或参考范围”无试验数据资料支持。稳定性研究资料稳定性研究资料包括至少三批样品在实际储存条件下保存至成品有效期后的

26、实时稳定性研究资料，并应当充分考虑产品在储存、运输和使用过程中的不利条件，进行相应的稳定性研究。应当详细说明稳定性研究方法的确定依据及具体试验方法、过程。稳定性研究资料稳定性研究资料不能仅根据加速稳定性研究试验结果确定产品的有效期。试剂的有效期是企业在研究过程中对产品各项指标要求进行长期持续监测（直至产品失效）而确定的，因此稳定性研究资料应当提供至产品有效期后直到产品某个指标不符合产品标准为止。如果没有进行开封稳定性研究，应在说明书中明示打开包装后应立即使用（如当时用不完应废弃）。稳定性研究资料稳定性研究资料建议稳定性试验应进行到产品实际失效日期，考察时间点选取应适当。应当模拟运输条件进行运输

27、稳定性试验。内包材验证应当同时进行。应进行标准中指标全性能验证。生产及自检记录生产及自检记录提供连续三批产品生产及自检记录的复印件。注意生产记录的真实性、完整性，应能详细反映整个生产过程，注意生产过程中原辅料的添加量，配制不要出现错误(有时会出现记录错误或记录整理时出现错误)。核实生产记录体现的产品主要组成成分及浓度。记录过于简单，数据不准确、不真实，记录中物料成分与申报的产品组成成分不一致，物料配比与申报资料中的浓度不一致，批号混乱（物料、产品、中间品），日期前后不对应（如：产品生产日期在物料入库检验日期之前）等。产品风险分析资料产品风险分析资料对体外诊断试剂产品寿命周期的各个环节,从预期用

28、途、可能的使用错误、与安全性有关的特征、已知和可预见的危害等方面的判定以及对患者风险的估计进行风险分析、风险评价和相应的风险控制基础上，形成风险管理报告。应当符合相关行业标准的要求。参照YY/T 0316-2008的要求进行编写，注意大批量注册时不要把产品信息写错。符合性声明符合性声明（一）申请人声明本产品符合体外诊断试剂注册管理办法和相关法规的要求；声明本产品的类别符合体外诊断试剂注册管理办法和体外诊断试剂分类子目录的要求；声明本产品符合现行国家标准、行业标准，并提供符合标准的清单。（二）所提交资料真实性的自我保证声明（境内产品由申请人出具，进口产品由申请人和代理人分别出具）。符合性声明符合

29、性声明注意声明与实际的符合性，否则便可属于提交虚假资料的情形。如体外诊断试剂分类子目录是否真正有该申报产品；提供符合标准的清单是否真正能够完全符合等。体外诊断试剂延续注册申报资料要体外诊断试剂延续注册申报资料要求求关于产品没有变化的声明 注册人提供产品没有变化的声明。说明产品从原材料、工艺等各方面跟上次注册相比没有任何变化，完全相同。原医疗器械注册证及其附件的复印件、历次医疗器械注册变更文件复印件 注意包括变更批件，附件包括产品说明书和产品标准（技术要求）。体外诊断试剂延续注册申报资料要体外诊断试剂延续注册申报资料要求求产品检验报告 如医疗器械强制性标准已经修订，应提供产品能够达到新要求的产品

30、检验报告。产品检验报告可以是自检报告、委托检验报告或符合强制性标准实施通知规定的检验报告。其中，委托检验报告应由具有医疗器械检验资质的医疗器械检验机构出具。如有国家标准品、参考品发布或者更新的，应提供产品能够符合国家标准品、参考品要求的产品检验报告。产品检验报告可以是自检报告、委托检验报告或符合相应通知规定的检验报告。体外诊断试剂延续注册申报资料要体外诊断试剂延续注册申报资料要求求体外诊断试剂类产品一般没有强制性标准，故延续注册最需要注意：在规定时限内申请（注册证到期前6个月）；国家标准品、参考品发布或者更新的，应采用新的国家标准品、参考品进行检验，产品检验报告可以是自检报告、委托检验报告或符

31、合相应通知规定的检验报告。体外诊断试剂许可事项变更申报资体外诊断试剂许可事项变更申报资料要求料要求注册人关于变更情况的声明（一）变更的原因及目的说明。（二）变更可能对产品性能产生影响的技术分析。（三）与产品变化相关的产品风险分析资料。体外诊断试剂许可事项变更申报资体外诊断试剂许可事项变更申报资料要求料要求（一）变更抗原、抗体等主要材料的供应商，应当提交下列资料：1.变更后抗原、抗体等主要材料的研究资料。2.分析性能评估资料。3.临床试验资料。4.变更前、后的产品技术要求、产品说明书。（二）变更检测条件、阳性判断值或参考区间，应当提交下列资料：1.变更后的检测条件、阳性判断值或参考区间确定的详细

32、试验资料。2.临床试验资料。3.变更前、后的产品技术要求、产品说明书。体外诊断试剂许可事项变更申报资体外诊断试剂许可事项变更申报资料要求料要求（三）变更产品储存条件和/或有效期，应当提交下列资料：1.有关产品稳定性研究的试验资料。2.变更前、后的产品技术要求、产品说明书及标签样稿。（四）修改产品技术要求，但不降低产品有效性不降低产品有效性的变更，应当提交下列资料：1.有关分析性能评估的试验资料。2.变更前、后的产品技术要求、产品说明书。体外诊断试剂许可事项变更申报资体外诊断试剂许可事项变更申报资料要求料要求（六）对产品说明书和/或产品技术要求中文字的修改，但不涉及技术内容的变更,应当提交下列资

33、料：1.产品说明书和/或产品技术要求的更改情况说明，说明中应当包含变更情况对比表。2.变更前、后的产品说明书和/或产品技术要求。（七）变更包装规格，应当提交下列资料：1.变更前、后的产品技术要求、产品说明书和标签样稿（如涉及）。2.判断变更的包装规格与已上市包装规格间是否存在性能差异，如存在产品性能差异，需要提交采用变更的包装规格产品进行分析性能评估的试验资料；如产品性能无差异，需要提交变更的包装规格与已上市包装规格之间不存在性能差异的详细说明，具体说明不同包装规格之间的差别及可能产生的影响。体外诊断试剂许可事项变更申报资体外诊断试剂许可事项变更申报资料要求料要求（八）变更适用机型,应当提交下

34、列资料：1.采用新的适用机型进行分析性能评估的试验资料。2.提供变更前、后的产品技术要求、产品说明书和标签样稿（如涉及）。（九）增加临床适应症的变更，应当提交下列资料：1.针对增加的临床适应症所进行的分析性能评估资料（如涉及）。2.针对增加的临床适应症所进行的临床试验资料。3.变更前、后的产品技术要求、产品说明书。体外诊断试剂许可事项变更申报资体外诊断试剂许可事项变更申报资料要求料要求（十）增加临床测定用样本类型的变更，应当提交下列资料：1.采用增加的临床测定样本类型与已批准的样本类型进行比对的临床试验资料，如增加的样本类型与原批准的样本类型无直接可比性，可以选择与样本类型具可比性的已上市同类

35、产品进行比对的临床试验。2.变更前、后的产品技术要求、产品说明书。（十一）其他可能影响产品有效性的变更，根据变更情况提供有关变更的试验资料。（十二）应当根据产品具体变更情况，提交该变更对产品性能可能产生的影响进行验证的试验资料（如涉及）。体外诊断试剂许可事项变更申报资体外诊断试剂许可事项变更申报资料要求料要求有些企业常见的变更申请是办法中未规定的变更情况，如试剂盒中增加校准品、质控品、检验操作方法的变更、组分装量的变更、检验过程中加样量的变更等多种，甚至有降低产品有效性的技术要求变更。这些变更因办法中没有提及，只能按第（十一）其他可能影响产品有效性的变更进行申报，具体所需要的资料就只能根据审批

36、部门的要求来提供了。体外诊断试剂许可事项变更申报资体外诊断试剂许可事项变更申报资料要求料要求注册人关于变更情况的说明中变更的理由应合理、充分，并提供变更可能对产品性能产生影响的技术分析、与产品变化相关的产品风险分析资料。还应注意一下情况：提供技术要求变更不降低产品有效性的证据资料。分析性能评估应在所有适用机型上进行。产品标准变更应按照新法规要求变更为产品技术要求，提供相应资料并注意格式要求。体外诊断试剂临床评价体外诊断试剂临床评价临床试验是体外诊断试剂注册资料中非常重要的一项，因为试验的结果是证明产品安全有效的重要依据，临床试验资料的撰写是非常关键的。除了要符合办法及申报资料要求中的内容，还要

37、遵循体诊断试剂临床试验技术指导原则。体外诊断试剂临床评价体外诊断试剂临床评价临床试验的目的及意义临床试验的目的及意义 申请人应在符合要求的临床单位，在满足临床试验最低样本量要求的前提下，根据产品临床预期用途、相关疾病的流行率和统计学要求，制定能够证明其临床性能的临床试验方案，同时最大限度地控制试验误差、提高试验质量并对试验结果进行科学合理的分析。临床试验报告是对临床试验过程、结果的总结，是评价拟上市产品有效性和安全性的重要依据，是产品注册所需的重要文件之一。体外诊断试剂临床评价体外诊断试剂临床评价体外诊断试剂的临床试验（包括与已上市产品进行的比较研究试验）是指在相应的临床环境中，对体外诊断试剂

38、的临床性能进行的系统性研究。（1）临床前样品虽有代表性，但数量毕竟有限，并不能完全代表临床情况。（2）通过临床试验对临床前制定的各项指标进行修正。（3）可以发现或预测在实际应用中遇到的问题，在说明书中提醒用户注意。体外诊断试剂临床评价体外诊断试剂临床评价是否需要进行临床试验？无需进行临床试验的体外诊断试剂，申请人或者备案人应当通过对涵盖预期用途及干扰因素的临床样本的评估、综合文献资料等非临床试验的方式对体外诊断试剂的临床性能进行评价。申请人或者备案人应当保证评价所用的临床样本具有可追溯性。有下列情形之一的，可以免于进行临床试验：（1）反应原理明确、设计定型、生产工艺成熟，已上市的同品种体外诊断

39、试剂临床应用多年且无严重不良事件记录，不改变常规用途，申请人能够提供与已上市产品等效性评价数据的；（2）通过对涵盖预期用途及干扰因素的临床样本的评价能够证明该体外诊断试剂安全、有效的。体外诊断试剂临床评价体外诊断试剂临床评价医疗器械临床评价技术指导原则不适用于按医疗器械管理体外诊断试剂的临床评价工作。免于进行临床试验的体外诊断试剂目录由国家食品药品监督管理总局制定、调整并公布。目前总局还未发布体外诊断试剂类的免临床目录，关于征求第二批免于进行临床试验医疗器械目录意见的函（食药监械管便函201629号）已发布，大约列举了15个二类体外诊断试剂产品。体外诊断试剂临床评价体外诊断试剂临床评价（二）试

40、验机构资质要求 条例规定：开展医疗器械临床试验，应当按照医疗器械临床试验质量管理规范的要求，在有资质的临床试验机构进行，并向临床试验提出者所在地省、自治区、直辖市人民政府食品药品监督管理部门备案。接受临床试验备案的食品药品监督管理部门应当将备案情况通报临床试验机构所在地的同级食品药品监督管理部门和卫生计生主管部门。体外诊断试剂临床评价体外诊断试剂临床评价上述所说的符合要求的临床试验单位，目前有资质的临床试验机构还没有进行认定，在国家食品药品监督管理总局发布医疗器械临床试验机构目录前，申请人应当在省级卫生医疗机构开展体外诊断试剂临床试验。对于特殊使用目的产品，可以在符合要求的市级以上的疾病控制中

41、心、专科医院或检验检疫所、戒毒中心等机构开展体外诊断试剂临床试验。（见关于医疗器械（含体外诊断试剂）延续注册申报资料有关问题的公告(第144号)）体外诊断试剂临床评价体外诊断试剂临床评价临床试验中常用的统计处理方法临床试验中常用的统计处理方法（一）原始数据收集及整理：反复核对和认真检查，纠正错误，分类汇总，使其系统化、条理化，便于进一步的计算和分析。（二）统计描述：定量和定性资料分别用合适的统计指标进行描述，将计算出的统计指标与统计表、统计图相结合，全面描述资料的数量特征及分布规律（反映分布特征，以便进行统计分析）。体外诊断试剂临床评价体外诊断试剂临床评价（三）统计学处理1定性试验：实验方法与

42、比对方法同时对所遴选的研究标本进行盲法检测，研究标本中应包括适当的阳性、弱阳性、阴性标本。一般进行一致性分析：计算以对比试剂检测结果为对照的阳性符合率、阴性符合率和总符合率以及95%置信区间（CI），并对定性检测结果进行Kappa检验。2定量试验：原则上，按美国临床实验室标准化委员会(NCCLS)EP9-A(使用病人样本进行方法比较和偏倚估计：批准指南)文件的要求进行。实践中，可用实验方法与比对方法同时对所遴选的研究标本进行盲法检测，研究标本中所研究项目应包括适当的高值、中值和低值标本。样本总数符合上述要求，两种方法的试验结果统计要做线性相关和回归分析，得出方程式及相关系数(R0.975)，并

43、应做配对t检验，得出P值0.05）。体外诊断试剂临床评价体外诊断试剂临床评价2.1相关和线性回归分析（定量）：将考核试剂检测结果与对比试剂检测结果进行相关性分析，计算相关系数，并对相关系数进行检验。以考核试剂检测结果为因变量(Y),对比试剂检测结果为自变量(X)进行线性回归分析,计算回归系数和截距，得出线性回归方程，并对回归方程进行显著性检验。2.2配对样本t检验：用配对t检验验证两种试剂测试结果有无差异，将同一受试对象前后不同试剂检测得到的数值配成对子如果配对设计的两个总体无差异，则配对的每组数据的差值d的总体均数md=0，代入公式 ，n=n-1，确定概率P并作出统计推断。通过查t界值表，得

44、到ta/2(n)。当tta/2(n)时，即Pa时，两种试剂测试结果有差异。当ta时，两种试剂测试结果无差异。若样本不符合正态分布，则可采用相应的非参配对t检验进行统计分析。体外诊断试剂临床评价体外诊断试剂临床评价（一）临床方案中常见问题主要内容缺失，如背景资料、试剂信息等。方案设计与产品声称不符，如样本类型与声称不符。实验设计具体问题如对比试剂、样本类型、病例选择等。各临床机构方案应该不一致，所选参比试剂（方法）及第三方试剂不一致。病例选择与声称的临床适用人群不对应。阳性或病理样本例数不满足统计学要求。各临床机构临床病例不均匀分布。方案中未明确统计分析的方法；统计方法选择不当。体外诊断试剂临床

45、评价体外诊断试剂临床评价适用机型与产品说明书中宣传不一致。临床试验报告的语言表达不简单清晰，语言文字不流畅。临床试验报告的格式不符合要求。统计处理不当。如果使用不同疾病临床病例（病程、分级），未对不同病例（病 程、分级）例数分别进行统计。如涉及参考值分段、不同人群分组未分别进行统计分析。体外诊断试剂产品技术要求和注册体外诊断试剂产品技术要求和注册检验检验申请人应当在原材料质量和生产工艺稳定的前提下，根据申请人产品研制、前期临床评价等结果，依据国家标准、行业标准及有关文献，按照关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告（国家食品药品监督管理总局通告2014年第9号）的有关要求，编写产品技术要

46、求，内容主要包含产品性能指标和检验方法。其中性能指标是指可进行客观判定的成品的功能性、安全性指标以及与质量控制相关的其他指标。下面介绍几类常见的产品至少应制定（不仅限于）的性能要求。体外诊断试剂产品技术要求和注册体外诊断试剂产品技术要求和注册检验检验-普通生化类普通生化类1外观：2装量（冻干品不适用）：3试剂空白吸光度：4试剂空白吸光度变化率（速率法）：5分析灵敏度6线性范围7测量精密度批内重复性批内瓶间差（干粉或冻干试剂）批间差8准确度建议按如下优先顺序，采用下列方法之一测定试剂盒的准确度：相对偏差：比对试验：回收试验9稳定性10校准品和质控品的性能指标（如产品中包含）应至少包含外观、装量（

47、干粉试剂可不做）、准确性、均一性、稳定性。冻干型校准品和质控还应检测批内瓶间差和复溶稳定性。体外诊断试剂产品技术要求和注册体外诊断试剂产品技术要求和注册检验检验-胶体金类胶体金类1 物理性状1.1 外观1.2 装量1.3 膜条宽度1.4 液体移行速度2 最低检测限3 分析特异性4 重复性5 准确度6 线性7 批间差8 稳定性体外诊断试剂产品技术要求和注册体外诊断试剂产品技术要求和注册检验检验-免疫荧光类免疫荧光类1 物理性状1.1 外观1.2 装量1.3 膜条宽度1.4 液体移行速度2 最低检测限3 分析特异性4 重复性5 准确度6 线性7 批间差8 稳定性9数据卡（如有）体外诊断试剂产品技术

48、要求和注册体外诊断试剂产品技术要求和注册检验检验-化学发光类化学发光类1外观2溯源性3准确度4最低检测限5线性6重复性7批间差8稳定性体外诊断试剂产品技术要求和注册体外诊断试剂产品技术要求和注册检验检验国家标准品、参考品或相应的参考物质 办法第二十五条规定：有国家标准品、参考品的产品应当使用国家标准品、参考品进行注册检验。中国食品药品检定研究院负责组织国家标准品、参考品的制备和标定工作。第六十五条第（二）款规定：体外诊断试剂强制性标准已经修订或者有新的国家标准品、参考品，该体外诊断试剂不能达到新要求的。故无论是产品注册或延续注册，都应注意有没有国家标准品、参考品发布，如有一定要使用国家标准品、

49、参考品进行检验。另外，GB/T 26124-2011临床化学体外诊断试剂中明确了需使用有证参考物质，有证参考物质（certified reference material(CRM)）：附有证书的参考物质，其一种或多种特性值用建立了溯源性的程序确定，使之可溯源到准确复现的表示该特性值的测量单位，每一种出证的特性值都附有给定置信水平的不确定度。如无国家标准品、参考品，如有有证参考物质，应优先考虑使用有证参考物质。体外诊断试剂产品技术要求和注册体外诊断试剂产品技术要求和注册检验检验关于标准和指导原则执行的问题性能指标及检验方法需满足国标、行标及相关法规的要求。原则如下：首先执行国标、行标。国标、行标

50、为最低要求。有指导原则的产品，需参考指导原则。在执行国标的基础上，参看指导原则。无国标、行标及指导原则等，性能指标及检验方法的确定应有充分的依据并能够说明其制定的合理性。体外诊断试剂产品技术要求和注册体外诊断试剂产品技术要求和注册检验检验目前为止，我国发布的体外诊断试剂类的标准只有推荐性标准，按中华人民共和国标准化法规定：推荐性标准，国家鼓励企业自愿采用。但是，产品审评时一般要求参照执行。2015年11月19日 发布的医疗器械注册管理法规解读之五中二、医疗器械推荐性标准：根据中华人民共和国标准化法有关规定，鼓励企业采用推荐性标准。企业如果有其他科学依据证明医疗器械安全有效的，也可采用其他的方法