第二章液体制剂000001课件.ppt

1、第二章液体制剂n第一节第一节 概述概述n第二节第二节 液体制剂的溶剂和附加剂液体制剂的溶剂和附加剂n第三节第三节 低分子溶液剂低分子溶液剂n第四节第四节 高分子溶液剂高分子溶液剂n第五节第五节 溶胶剂溶胶剂n第六节第六节 混悬剂混悬剂n第七节第七节 乳剂乳剂n第八节第八节 不同给药途经用液体制剂不同给药途经用液体制剂第一节概述n一、液体制剂概念一、液体制剂概念n二、液体制剂的特点二、液体制剂的特点n三、液体制剂的质量要求三、液体制剂的质量要求n四、液体制剂的分类四、液体制剂的分类一、液体制剂概念n液体制剂液体制剂是指药物分散在适宜的分散介质中制成的以液体形态的制剂。n液体制剂给药途径：内服和外

2、用。n本章不包括注射剂和浸出制剂二、液体制剂的特点(优点）药物的分散度大，吸收快，同相应固体剂型比较能迅速发挥药效能减少某些药物的刺激性，有些固体药物制成液体制剂后通过调整制剂浓度可减少刺激性易于分剂量，服用方便，特别适用于儿童与老年患者给药途径广泛，可内服，也可外用，液体制剂能够深入腔道，适于腔道用药，如灌肠剂、滴鼻剂等缺点n药物化学稳定性问题n物理稳定性问题n液体制剂体积较大，携带、运输、贮存都不方便；n水性液体制剂容易霉变，需加入防腐剂，非水溶剂具有一定药理作用，成本高。稳定问题稳定问题三、液体制剂的质量要求n均匀相液体制剂应是澄明溶液；n非均匀相液体制剂的药物粒子应分散均匀，液体制剂浓

3、度应准确；n口服的液体制剂应外观良好，口感适宜；n外用的液体制剂应无刺激性；n液体制剂应有一定的防腐能力，保存和使用过程不应发生霉变；n包装容器应适宜，方便患者携带和使用。四、液体制剂的分类n（一）按分散系统分类n（二）按给药途径分类（一）按分散系统分类n1均相液体制剂n（1）低分子溶液剂n（2）高分子溶液剂n2非均相液体制剂n（1）溶胶剂n（2）乳剂n（3）混悬剂均相液体制剂所形成的体系为单相分散体系，从外观看是澄明溶液，其中的固体或液体药物以分子、离子形式分散于液体分散介质中，属热力学稳定体系。其中的溶质称为分散相，溶剂称为分散介质。2.非均相液体制剂n非均相液体制剂所形成的体系为多相分散

4、体系，其中固体或液体药物以分子聚集体(1100nm)，微粒(500nm)或小液滴(100nm)分散在分散介质中。n属于不稳定体系。n（1）溶胶剂n（2）乳剂n（3）混悬剂相界面（二）按给药途径分类n1.内服液体制剂内服液体制剂:如口服液、糖浆剂、合剂等。n2.外用液体制剂外用液体制剂:n（1）皮肤用液体制剂皮肤用液体制剂：如洗剂、搽剂等。n（2）五官科用液体制剂五官科用液体制剂：如滴鼻剂、滴眼剂、洗眼剂、含漱剂、滴耳剂等。n（3）直肠、阴道、尿道用液体制剂直肠、阴道、尿道用液体制剂：如灌肠剂、灌洗剂等.第二节液体制剂的溶剂和附加剂n一、液体制剂常用溶剂n二、液体制剂常用附加剂一、液体制剂常用溶

5、剂n（一）极性溶剂n1水2甘油3.二甲基亚砜n（二）半极性溶剂n1.乙醇2.丙二醇3聚乙二醇n（三）非极性溶剂n1脂肪油2液体石蜡3.醋酸乙酯二、液体制剂常用附加剂n（一）增溶剂n（二）助溶剂n（三）潜溶剂n（四）防腐剂n（五）矫味剂n（六）着色剂n（七）其它（七）其它（一）增溶剂(solubilizer)n增溶增溶(solubilization)：是指某些难溶性药难溶性药物在表面活性剂物在表面活性剂的作用下，在溶剂中（主要指水）溶解度增大并形成澄清溶液的过程。n增溶剂增溶剂：具有增溶能力的表面活性剂称增溶剂(solubilizer)，被增溶的物质称为增溶质(solubilizates)。n增

6、溶量增溶量：每1g增溶剂能增溶药物的克数称为增溶量。（二）助溶剂n助溶助溶(hydrotropyagent)：系指难溶性药物与加入的第三种物质加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性分子络合物、复盐或分子缔合物等，以增加药物在溶剂中溶解度的过程。第三种物质称为助溶剂。n1.助溶机理n2.常用助溶剂1.助溶机理n（1）形成可溶性分子络合物形成可溶性分子络合物例如，碘在水中的溶解度为1：2950，而在10%碘化钾溶液中可制成含碘5%的水溶液，碘化钾为助溶剂。I2+KIKI3=K+I3-n（2）形成复盐形成复盐例如茶碱在水中溶解度为1 120，用乙二胺为助溶剂形成氨茶碱，其溶解度为1 5。n（3）形成分子

7、缔合物形成分子缔合物例如咖啡因的溶解度为1 50，用苯甲酸钠作助溶剂，形成苯甲酸钠咖啡因，溶解度为1 1.2。2.常用助溶剂常用的助溶剂可分为两大类常用的助溶剂可分为两大类：n一类是一些有机酸及其钠盐有机酸及其钠盐，如苯甲酸钠，对氨基苯甲酸等；n另一类为酰胺类化合物酰胺类化合物，如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等。（三）潜溶剂(cosolvent)n潜溶潜溶(cosolvency)当混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度与在各单纯溶剂中的溶解度相比，出现极大值，这种现象称为潜溶，这种溶剂称为潜溶潜溶剂剂，如苯巴比妥在90%乙醇中有最大溶解度。图图2-1 苯巴比妥在不同浓度乙醇中的溶解度苯巴比

8、妥在不同浓度乙醇中的溶解度continue（四）防腐剂常用防腐剂如下：n对羟基苯甲酸酯类n苯甲酸和苯甲酸钠n山梨酸n苯扎溴胺n其它对羟基苯甲酸酯类(parabens)n又称尼泊金类尼泊金类。对羟基苯甲酸酯类有甲酯、乙酯、丙酯和丁酯，是一类优良的防腐剂，无毒、无味、无臭、不挥发、化学性质稳定。n在酸性、中性溶液中均有效，但在酸性溶液中作用最强，而在弱碱性溶液中作用减弱，这是因为酚羟基解离所致。n本品对大肠杆菌作用最强，广泛用于内服液体制剂中。n几种酯联合应用可产生协同作用，防腐效果更好。以乙、丙酯（1 1）或乙、丁酯（4 1）合用时最多，其浓度均为0.01%0.25%。苯甲酸和苯甲酸钠n可内服也

9、可外用可内服也可外用，是一种有效的防腐剂。n苯甲酸通常配成20%醇溶液备用。常用浓度为常用浓度为0.03%0.1%。n其防腐作用是靠未解离的分子，而其离子无作用其防腐作用是靠未解离的分子，而其离子无作用。溶液pH值超过5时解离度增大，防腐能力降低。n苯甲酸防霉作用较尼泊金为弱，而抗发酵能力则苯甲酸防霉作用较尼泊金为弱，而抗发酵能力则较尼泊金强。较尼泊金强。n苯甲酸钠其抑菌机理及pH值对抑菌作用的影响同苯甲酸山梨酸n本品为白色或乳白色针晶或结晶性粉末，有微弱特异臭。微溶于水，溶于乙醇，甘油，丙二醇。n山梨酸的防腐作用基于其未解离的分子，在酸性溶液中效果好，pH值4.5最佳。n本品在水溶液中易氧化

10、，可加苯酚保护，在塑料容器内活性也会降低。苯扎溴胺（BenzalkoniumBromide）n又称新洁尔灭，为阳离子表面活性剂。n本品为无色或淡黄色液体，有芳香气，似杏仁，味极苦。极易溶于水，溶于乙醇。性质稳定，加热不易分解，对金属、橡胶、塑料制品无腐蚀作用，不污染衣服。n本品毒性低，作用快，刺激性甚微，是一个优良的眼用制剂防腐剂，常用浓度为0.010.1%。其它n醋酸氯乙定（chlorhexideacetate）又称醋酸洗必泰（hibitane），为广谱杀菌剂，用量为0.02%0.05%；n20%的乙醇或30%以上甘油的均有防腐作用；0.05%薄菏油或0.01%的桂皮醛，0.01%0.05%

11、的桉叶油（eucalyptusoil）等也有一定防腐作用。（五）矫味剂内服液体制剂应味道可口，外观良好，使患者尤其是儿童乐于服用。n1.甜味剂n2.芳香剂n3.胶浆剂n4.泡腾剂1.甜味剂（sweetingagents）n（1）天然甜味剂n蔗糖n甜菊甙n（2）合成甜味剂n糖精钠n阿司帕坦2.芳香剂n在制剂中有时需要添加少量香料和香精香料和香精以改善制剂的气味，这些香料与香精称为芳香剂，分天然香料和人工香料两大类。n天然香料天然香料包括植物中提取的芳香性挥发油如柠檬、薄荷挥发油等以及它们的制剂如薄荷水、复方橙皮醑等，动物性香料如麝香、灵猫香等。n人工合成香料人工合成香料如如醇、醛、酮、酸、酯等香

12、料，使用最多的是酯类。n香精又称调合香料香精又称调合香料，其组成包括天然香料、人工合成香料及一定量的溶剂，如苹果香精、桔子香精、香蕉香精等。3.胶浆剂n胶浆剂由于粘稠，能干扰味蕾的味觉因而可矫味，多用于矫正涩酸味。n对刺激性药物可降低刺激性。在胶浆剂中加入甜味剂如0.02%糖精钠或0.025%甜菊甙可增加矫味作用。n常用的有羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、淀粉、海藻酸钠、阿拉伯胶、西黄蓍胶、琼脂、明胶等。4.泡腾剂n制剂中常应用碳酸氢盐与有机酸（枸橼酸、酒石酸）作为泡腾剂，遇水后产生CO2。CO2溶于水呈酸性，能麻醉味蕾而矫味，常用于苦味、涩味、咸味制剂与甜味剂、芳香剂配合使用，可得清凉佳味。（六

13、）着色剂n着色剂亦称色素，分天然的和人工合成的两类，后者又分为食用色素和外用色素。只有食用色素才可作为内服液体制剂的着色剂。n1.天然色素n2.人工合成色素n（1）食用色素n（2）外用色素（七）其它（稳定剂）（七）其它（稳定剂）n有时为了增加液体制剂的稳定性，尚需加入pH调节剂，抗氧剂，金属离子络合剂等，详见本书第十一章。第三节低分子溶液剂n低分子溶液剂系指小分子药物分散在溶剂中制成的均匀分散的液体制剂，可以口服，也可外用。n一、溶液剂n二、芳香水剂n三、糖浆剂n四、醑剂n五、甘油剂n六、酊剂一、溶液剂n溶液剂溶液剂(solutions)系指药物溶解于适宜溶剂中制成的供内服或外用的澄清液体澄清

14、液体制剂。n（一）制备方法n（二）举例n1.1.溶解法溶解法n2.2.稀释法稀释法1.溶解法n制备工艺过程制备工艺过程n具体方法具体方法n某些药物配制注意某些药物配制注意制备工艺过程制备工艺过程附加剂、药物的称量溶解滤过质量检查包装。具体方法具体方法n取处方总量3/4的溶剂，处方中如有附加剂或溶解度较小的药物，应先将其溶解于溶剂中，再加入其它药物使溶解。有些药物虽为易溶性药物，但溶解缓慢，药物在溶解过程中应采用粉碎、加热、搅拌等措施；n制备的溶液应滤过，并通过滤器加溶剂至全量。n制得的溶液剂经质量检查合格后，应及时分装、密封、灭菌、贴标签及进行外包装。配制注意配制注意:易氧化的药物易氧化的药物

15、溶解时，宜将溶剂加热放冷后再溶解药物，同时应加适量抗氧剂，以减少药物氧化n对易挥发性药物易挥发性药物应在最后加入，以免在制备过程中损失；n难溶性药物难溶性药物可加入适当的助溶剂、增溶剂等使其溶解。2.稀释法n稀释法是指先将药物制成高浓度溶液，使用时再用溶剂稀释至需要浓度。n挥发性药物浓溶液稀释过程中应注意挥发损失。（二）举例n例.复方碘溶液（compoundiodinesolution）n处方碘50gn碘化钾100gn蒸馏水适量n加至1000mln制法取碘化钾，加入蒸馏水100ml溶解配成浓溶液，加入碘搅拌使溶，再加入蒸馏水适量至1000ml，即得。二、芳香水剂n芳香水剂芳香水剂(aromat

16、icwaters)系指芳香挥发性药物（多半为挥发油）的饱和或近饱和水溶液水溶液。n浓芳香水剂浓芳香水剂：用水与乙醇的混合液作溶剂，制备的含大量挥发油的溶液称为浓浓芳香水剂芳香水剂。n芳香水剂主要用作制剂的溶剂和矫味剂，也可单独用于治疗。制备方法n1.溶解法n2.稀释法n3.蒸馏法三、糖浆剂（syrups)n（一）概述n（二）质量要求n（三）制备方法n（四）举例（一）概述n糖浆剂糖浆剂(syrups）系指含有药物或芳香物质的浓蔗糖水溶液，供口服应用。糖浆剂中的药物可以是化学药物，也可以是药材的提取物。n单糖浆：单糖浆：单纯蔗糖的饱和水溶液称单糖浆单糖浆，简称糖浆。单糖浆含糖量为85（g/ml）或

17、67%(g/g）。n单糖浆或含糖量高的糖浆剂不易生长微生物，低浓度的糖浆剂特别容易污染和繁殖微生物，必须加防腐剂。（二）质量要求n1.糖浆剂含蔗糖应不低于65（g/ml）。n2.除另有规定外，糖浆剂应澄清。在贮存中不得有酸败、异臭、产生气体或其它变质现n3.糖浆剂中可加入适宜的附加剂。必要时可添加适量的乙醇，甘油或其它多元醇。如需加入防腐剂，羟苯甲酯类的用量不得超过0.05%，苯甲酸或苯甲酸钠的用量不得超过0.3%。（三）制备方法n1.溶解法n2.混合法n（）热溶法 n（2）冷溶法（）热溶法加热 蔗糖 药物n蒸馏水 沸腾 溶解 溶解 过滤 加水至全量 分装n注意注意：根据药物的耐热性，在适当的

18、温度时加入药物，搅拌使溶。通过滤器加蒸馏水至全量。分装于灭菌的洁净干燥容器中。在30以下贮存。该法的特点n蔗糖溶解速度快，生长期的微生物容易被杀死，糖内含有的某些高分子物质可凝聚滤除，过滤速度快。n加热过久或超过100，特别在酸性下蔗糖易水解转化成等分子的葡萄糖和果糖（俗称转化糖），制品的颜色容易变深。转化糖具有还原性，可延缓某些药物氧化变质。n此法适于对热稳定的药物和有色糖浆的制备适于对热稳定的药物和有色糖浆的制备，如单糖浆等。（2）冷溶法n系将蔗糖溶于冷蒸馏水中或含药的溶液中制成糖浆剂。n此法生产周期长，制备过程中容易污染微生物。n适用于对热不稳定或挥发性药物制备糖浆剂，制备的糖浆剂颜色较

19、浅。2.混合法n混合法系将药物直接或将药物溶于新沸过的冷蒸馏水中再与单糖浆混合制成。n该法的优点是方法简便，灵活，可大量配制也可小量配制，n但所制备的含药糖浆含糖量较低，要特别注意防腐。其他n四、酊剂四、酊剂 (tincture)(tincture)系指药物用规定浓系指药物用规定浓度的乙醇浸出或溶解制成的澄清液度的乙醇浸出或溶解制成的澄清液体制剂，亦可用流浸膏或浸膏溶解体制剂，亦可用流浸膏或浸膏溶解稀释制成。稀释制成。n五、醑剂五、醑剂(spirits)(spirits)系指挥发性药物的系指挥发性药物的浓乙醇溶液，可供内服或外用。浓乙醇溶液，可供内服或外用。n六、甘油剂六、甘油剂(Glycer

20、insGlycerins)系指药物溶于系指药物溶于甘油中制成的专供外用的溶液剂。甘油中制成的专供外用的溶液剂。第四节高分子溶液剂n（一）概念n（二）高分子溶液的性质n（三）高分子溶液的制备n（四）常用的一些高分子材料（一）概念 高分子溶液剂高分子溶液剂：系指高分子化合物溶解系指高分子化合物溶解于溶剂中制成的均匀分散的液体制剂于溶剂中制成的均匀分散的液体制剂。属于热力学稳定体系。（二）高分子溶液的性质n1高分子的荷电性n2高分子的渗透压n3高分子溶液的粘度与分子量n4高分子溶液的聚结特性n5胶凝性（二）高分子溶液的性质n1高分子的荷电性高分子的荷电性 溶液中高分子化合溶液中高分子化合物结构的某些

21、基团因解离而带电，有的物结构的某些基团因解离而带电，有的带正电，有的带负电。带正电，有的带负电。某些高分子化合物所带电荷受溶液pH值的影响。RRRnpH等电点pH=等电点pH等电点NH4+COO-NH4+NH3COO-COOHpHpH（二）高分子溶液的性质n2高分子的渗透压高分子的渗透压亲水性高分子溶液与溶胶不同，有较高的渗透压，渗透压的大小与高分子溶液的浓度有关。n3高分子溶液的粘度与分子量高分子溶液的粘度与分子量高分子溶液是粘稠性流体，粘稠性大小用粘度表示。根据高分子溶液的粘度来测定高分子化合物的分子量。Continuen4高分子溶液的聚结特性n如：向溶液中加入大量的电解质，由于电解向溶液

22、中加入大量的电解质，由于电解质的强烈水化作用，破坏高分子的水化膜，使质的强烈水化作用，破坏高分子的水化膜，使高分子凝结而沉淀，将这一过程称为盐析高分子凝结而沉淀，将这一过程称为盐析；向溶液中加入脱水剂，如乙醇、丙酮等也能破坏水化膜而发生聚结；其他原因，如盐类、pH值、絮凝剂、射线等的影响，使高分子化合物凝结沉淀，称为絮凝现象；带相反电荷的两种高分子溶液混合时，由于相反电荷中和而产生凝结沉淀。高分子化合物含有大量亲水基，能与水形成牢固的水化膜，可阻止高分子化合物分子之间的相互凝聚，使高分子溶液处于稳定状态。但高分子的水化膜和荷电发生变化时易出现聚结沉淀。水化膜2.胶凝性温热条件n粘稠性流动的液体

23、不流动的半固体状n温度降低凝凝胶胶胶凝胶凝（三）高分子溶液的制备n高分子的溶解与低分子化合物的溶解不同，其过程缓慢，一般存在两个阶段一般存在两个阶段。n第一阶段，可溶性高分子刚与溶剂相接触时，溶剂分子开始扩散进入高分子固体颗粒，颗粒的体积慢慢地膨胀，称为有限溶胀过程有限溶胀过程；n第二阶段，溶胀的颗粒表面的水化高分子开始互相拆开，解脱分子间的缠绕，高分子分散在溶剂中，形成均匀的溶液，称为无限溶胀过程无限溶胀过程。n根据高分子的溶解特性，当高分子材料刚与溶剂接触时，就必须通过适当方法使颗粒分散、润湿及分离，否则易于聚结成团，不利于颗粒溶胀。快速配制高分子溶液的方法n大多数水溶性的药用高分子材料（

24、如聚乙烯醇、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠）更容易溶于热水，则羧甲基纤维素钠）更容易溶于热水，则应先用应先用冷水润湿及分散，然后加热使溶解。冷水润湿及分散，然后加热使溶解。n羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素这一类的聚合物，在冷水中冷水中比在热水中更易溶解，则应先用8090的热水急速搅拌，使其充分分散，然后用冷水使其溶胀、分散及溶解。第五节混悬剂n一、概述n二、混悬剂的物理稳定性n三、混悬剂的稳定剂n四、混悬剂的制备n五、混悬剂的质量评定一、概述1概念概念2.制备混悬剂的条件制备混悬剂的条件3.混悬剂的质量要求混悬剂的质量要求1 概念概念n混悬剂混悬剂(suspensions)：系指难溶性系指难溶性固体药

25、物以微粒状态分散在液体分散介固体药物以微粒状态分散在液体分散介质中形成的非均匀的液体制剂质中形成的非均匀的液体制剂。n微粒大小微粒大小一般在0.510m之间，小者可为0.1m，有的可达50m或更大。n分散介质分散介质多为水，也可用植物油等。2.制备混悬剂的条件制备混悬剂的条件n溶解度小或在给定体积的溶剂中不能完全溶解的难溶性药物；n在水中易水解或具有异味难服用的药物可制成难溶性的盐或酯等形式应用；n为了使药物产生缓释作用或使难溶性药物在胃肠道表面高度分散等，都可设计成混悬剂。n但为了安全起见，毒剧药或剂量小的药物不宜制成混悬剂。3.混悬剂的质量要求混悬剂的质量要求n药物本身的化学性质应稳定，在

26、使用或贮存期间含量应符合要求；n混悬剂中药物微粒大小根据用途不同而有不同要求；n粒子的沉降速度应缓慢，沉降后不应有结块现象，轻摇后应迅速均匀分散；n应有一定的粘度；n外用混悬剂应容易涂布。二、混悬剂的物理稳定性n混悬剂中的微粒在重力作用下能发生沉降说明混悬剂是动力学不稳定体系动力学不稳定体系；因微粒多在10m以下，分散度较高，粒子间有相互聚结以降低体系表面自由能的趋势。所以混悬剂也是也是热力学不热力学不稳定体系稳定体系。n（一）沉降n（二）微粒荷电、絮凝与反絮凝n（三）微粒长大和晶型转化n（四）分散相的浓度和温度（一）沉降n1.Stokes定律定律n2.Stokes沉降速度定律意义n3.减低沉

27、降的方法1.Stokes定律定律n其沉降速度可用沉降速度可用Stokes定律描述：定律描述：n式中，V-沉降速度(cm/s)；r-微粒半径(cm)；1-微粒的密度(g/ml)；2-分散介质的密度(g/ml)；g-重力加速度(980cm/s2)；-分散介质的粘度(泊=g/cms)。)22(18)(9)(2212212gDgrv混悬剂中药物微粒与分散介质间存在密度差。如药物的密度大于分散介质密度，在重力作用下，静置时会发生沉降，相反则上浮。2.Stokes沉降速度定律意义n由由Stokes沉降速度定律可知，微粒沉降速度定律可知，微粒沉降速度与微粒半径平方、微粒与沉降速度与微粒半径平方、微粒与分散介

28、质的密度差成正比，与分散分散介质的密度差成正比，与分散介质的粘度成反比。介质的粘度成反比。n混悬剂中微粒的沉降速度要比计算结果小的多。3.减低沉降的方法（增加动力学稳定性方法）:n最有效的方法是减小微粒半径减小微粒半径。在一定条件下，r值减小至1/2，V值可降至1/4，但r值不能太小，否则会增加其热否则会增加其热力学不稳定性力学不稳定性。n加入高分子助悬剂加入高分子助悬剂，在增加介质粘度的同时，也减小了微粒与分散介质间的密度差，同时微粒吸附助悬剂分子而增加亲水性。n降低降低(12)近于零，可获得V值最小的混悬剂，但实际上很难做到。助悬剂的作用助悬剂的作用（二）微粒的荷电、絮凝与反絮凝(floc

29、culationanddeflocculation)n1.-电势n2.微粒与微粒的排斥力与吸引力n3.絮凝n4.反絮凝1.-电势nnnn吸附层和扩散层构成的电性相反的电层称双电层，两层之间的电位差为-电位（势），进入吸附层离子越多，留在扩散层离子越少，-电势越小。溶液为中性吸附层扩散层n负电反离子2.微粒与微粒的排斥力与吸引力n混悬剂的微粒与微粒间有静电斥力静电斥力（VR)，-电势升高，微粒间的电荷的排斥力增加，-电势降低，微粒间的电荷的排斥力减小。同时也存在着吸引力吸引力(VA)，即范德华力。n当VRVA微粒不易聚集n当VAVR易聚集图图2-2 混悬剂中粒子间吸引与排斥位能曲线混悬剂中粒子间

30、吸引与排斥位能曲线continue当两个运动的微粒接近时电荷的斥力增大，引力也增大。当混悬剂中两个微粒间的距离至s点时，引力稍大于斥力，这是粒子间保持的最佳距离，这时粒子形成絮凝状态。斥力的相互作用能为正号即A线引力的相互作用能为负号，即B线两种相互作用能之和为C线当粒子间的距离进一步缩短时，斥力明显增加，当距离达到m点时斥力最大，微粒间无法达到聚集而处于非絮凝状态在此点微粒之间产生强烈的相互吸引，以至于在强引力的作用下挤出粒子间的分散介质而使粒子结饼(caking)，这时就无法再恢复混悬状态。3.絮凝n加入适当的电解质，使加入适当的电解质，使-电势降低，以减小电势降低，以减小微粒间的电荷的排

31、斥力。微粒间的电荷的排斥力。-电势降低到一定电势降低到一定程度后，混悬剂中的微粒形成疏松的絮状程度后，混悬剂中的微粒形成疏松的絮状聚集体，使混悬剂处于稳定状态。混悬微聚集体，使混悬剂处于稳定状态。混悬微粒 形 成 絮 状 聚 集 体 的 过 程 称 为粒 形 成 絮 状 聚 集 体 的 过 程 称 为 絮 凝絮 凝(flocculation)，加入的电解质称为，加入的电解质称为絮凝剂絮凝剂。n为了得到稳定的混悬剂，一般应控制-电势在2025mV范围内，使其恰好能产生絮凝作用。4.反絮凝反絮凝n向絮凝状态的混悬剂中加入电解质（-电势升高，增加微粒间的电荷的排斥力），使絮凝状态变为非絮凝状态这一过

32、程称为反絮凝反絮凝。加入的电解质称为反反絮凝剂絮凝剂。n同一电解质可以是絮凝剂，也可以是反絮凝剂，只是用量不同。（三）微粒长大和晶型转化n1.微粒长大)32(r1r1RTM2SSlog1212在一般情况下药物的溶解度与药物粒子大小无关，但对难溶性药物，当药物微粒小于0.1m时，药物小粒子的溶解度就会大于大粒子的溶解度。这一规律可以用OstwaldFreundlich方程式表示：式中，S1-半径为r1的药物粒子的溶解度；S2-半径为r2的药物粒子的溶解度；-固体溶质与溶剂间的表面张力；-固体药物的密度；M-分子量；R-气体常数；T-绝对温度continuen分子到溶液中回到粒子表面n当药物微粒小

33、于0.1m时，小微粒溶解度和溶解速度比大微粒大，致使混悬剂在贮存过程中，小微粒逐渐溶解变得愈来愈小，因混悬剂中的溶液是饱和溶液，大微粒在消耗了小微粒后变得愈来愈大，沉降速度加快，微粒沉降到容器底部后紧密排列，底层的微粒受上层微粒的压力而逐渐被压紧，使沉降的微粒结饼成块，振摇时难以再分散。2.晶型转化n自然界中许多有机药物存在多晶型，稳定性、亚稳定型、无定型。外界因素特别是温度可加速晶型之间的转化。n如由溶解度大的亚稳定型转化成溶解度较小的稳定型，导致混悬剂中析出大颗粒沉淀，并可能降低疗效。n难溶性药物在研磨粉碎研磨粉碎过程中，可生成大量的无定型，在混悬剂中无定型亦能转化成结晶型，降低溶解度而析

34、出药物的大颗粒状结晶。小结n在制备混悬剂时，不仅要考虑微粒的粒径，还不仅要考虑微粒的粒径，还应考虑其粒度分布，其分布范围愈窄愈好应考虑其粒度分布，其分布范围愈窄愈好；n对有多晶型的药物，应选用较稳定的亚稳定型应选用较稳定的亚稳定型或稳定型或稳定型；n尽量避免用研磨法减小粒径。，n向混悬剂中加入适量的亲水胶（如阿拉伯胶、甲基纤维素等）或表面活性剂（如聚山梨酯80等），能够延缓或防止微粒增大，如向无味氯霉素混悬剂中加入聚山梨酯80，可增加其稳定性。三、混悬剂的稳定剂n（一）助悬剂n（二）润湿剂n（三）絮凝剂和反絮凝剂（一）助悬剂(suspending agents)n概念n种类助悬剂的概念和作用n

35、助悬剂助悬剂系指能增加分散介质的粘度以降系指能增加分散介质的粘度以降低微粒的沉降速度或增加微粒亲水性的低微粒的沉降速度或增加微粒亲水性的附加剂附加剂。助悬剂的种类n1.低分子助悬剂n2.高分子助悬剂1.低分子助悬剂n常用的有甘油、糖浆甘油、糖浆等。甘油多用于外甘油多用于外用制剂用制剂，亲水性药物的混悬剂可少加，对疏水性药物应酌情多加。糖浆主要用糖浆主要用于内服制剂于内服制剂，兼有矫味作用兼有矫味作用。2.高分子助悬剂n（1）天然高分子助悬剂n（2）半合成或合成高分子助悬剂n(3)硅皂土n（4）触变胶（1）天然高分子助悬剂n西黄蓍胶西黄蓍胶用量为0.5%1%，是一种既可内服也可外用的助悬剂。n阿

36、拉伯胶阿拉伯胶常用量为5%15%，因其粘度低，常与西黄蓍胶合用，本品只能作内服混悬剂的助悬剂。n海藻酸钠、桃胶、琼脂等海藻酸钠、桃胶、琼脂等，主要用于内服混悬剂。（2）半合成或合成高分子助悬剂n甲基纤维素甲基纤维素(MC)n羧甲基纤维素钠羧甲基纤维素钠(CMC-Na)n其它如卡波普卡波普、聚维酮聚维酮(PVP)、聚乙烯、聚乙烯醇醇(PVA)、葡聚糖、葡聚糖等亦可作为助悬剂。（3）.硅皂土n不溶于水或酸，但在水中可膨胀不溶于水或酸，但在水中可膨胀，吸水可达自身重量10倍，形成高粘度的聚合物，以阻止微粒聚集。n硅皂土为外用助悬剂。（4）.触变胶振摇n 凝胶 溶胶 等温互变体系。静置n触变胶作助悬剂

37、可使混悬剂中微粒稳定地分散在分散介质中，不合并，不沉淀例如例如2%单硬脂酸铝溶解于植物油单硬脂酸铝溶解于植物油中可形成典型的触变胶。皂土、硅中可形成典型的触变胶。皂土、硅酸镁铝在水中也可形成触变胶酸镁铝在水中也可形成触变胶。（二）润湿剂(wettingagents)n润湿剂润湿剂系指能增加疏水性药物微粒与分散介质间的润湿性，以产生较好的分散效果的附加剂。nn润湿 完全不润湿 完全润湿n常作为润湿剂润湿剂的是HLB值在值在711之间的之间的表面活性剂，表面活性剂，表面活性剂能降低药物微粒与分散介质之间的界面张力和接触角，使药物微粒易于润湿。n常用的润湿剂是聚山梨酯类、聚氧乙烯蓖麻油类、泊洛沙姆等

38、。（三）絮凝剂和反絮凝剂n向混悬剂中加入适量的电解质，使混悬剂微粒的电位降低至一定程度（控制在2025mV）使混悬剂产生絮凝，加入的电解质称为絮凝剂絮凝剂(flocculatingagents)n加入电解质使-电位增加，防止发生絮凝，起这 种 作 用 的 电 解 质 称 为 反 絮 凝 剂反 絮 凝 剂(deflocculatingagents)。n常用的絮凝剂或反絮凝剂有常用的絮凝剂或反絮凝剂有枸橼酸盐、枸橼酸氢盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、磷酸盐及氯化物(AlCl3)等。四、混悬剂的制备n1.分散法n2.凝聚法n（1）物理凝聚法n（2）化学凝聚法1.分散法n将固体药物粉碎成符合混悬剂要求的微粒

39、，分散于分散介质中制成混悬剂的方法，称为分散法。1.分散法 加液研磨：加液研磨：药物粉碎时加入适当量的液体进行研磨，这种方法称为加液研磨加液研磨。加液研磨时，液体渗入微粒的裂缝中降低其硬度，使药物粉碎得更细，微粒可达到0.15m，而干磨所得的微粒只能达550m，加液量通常加液量通常1份药物加份药物加0.40.6份液体份液体，能产生最大的分散效果。n加液研磨可使用处方中的液体，如蒸馏水、糖浆、甘油、液体石蜡等。1.分散法对于亲水性药物对于亲水性药物，如氧化锌、炉甘石等，采用加液研磨法。采用加液研磨法。对于一些质硬或贵重药物质硬或贵重药物可采用“水飞法水飞法”n疏水性药物疏水性药物如硫磺、无味氯霉

40、素等制备混悬剂时。应先将其与润湿剂研磨，再应先将其与润湿剂研磨，再与其它液体研磨，最后加其余的液体至与其它液体研磨，最后加其余的液体至全量。全量。n即将药物加适量的水研磨至细，再加入大量水搅即将药物加适量的水研磨至细，再加入大量水搅拌，静置，倾出上层液体，残留的粗粒再加水研拌，静置，倾出上层液体，残留的粗粒再加水研磨，如此反复，直至符合混悬剂的分散度为止。磨，如此反复，直至符合混悬剂的分散度为止。将上清液静置，收集其沉淀物，混悬于分散介质将上清液静置，收集其沉淀物，混悬于分散介质中即得。中即得。“水飞法水飞法”可使药物粉碎到极细的程度可使药物粉碎到极细的程度。continuen例复方硫磺洗剂(

41、compoundsulphurlotion)n处方沉降硫磺30gn硫酸锌30gn樟脑醑250mln甘油100mln羧甲基纤维素钠5gn蒸馏水适量n共制成1000mlcontinuen制法取沉降硫磺置乳钵中，加入甘油研磨成细腻糊状；另将羧甲基纤维素钠溶于200ml蒸馏水中，在不断搅拌下缓缓加入乳钵内研匀，移入量器中，慢慢加入硫酸锌溶液（溶于200ml蒸馏水中），搅匀在搅拌下以细流加入樟脑醑，加蒸馏水至全量，搅匀，即得。continuen注解沉降硫磺为强疏水性质轻药物，甘油为润湿剂，使硫磺能在水中均匀分散。n羧甲基纤维素钠为助悬剂，可增加混悬剂动力学稳定性。n樟脑醑系10%樟脑乙醇液，加入时应急剧

42、搅拌，以免樟脑因溶剂改变而析出大颗粒。2.凝聚法n通过物理或化学过程，使分子或离子状态的药物凝聚成不溶性的微粒，再制成混悬剂。（1）物理凝聚法n主要指微粒结晶法微粒结晶法。n选择适当的溶剂，将药物制成热饱和溶液，在急速搅拌下加入另一种不同性质的冷溶剂中，使药物快速结晶，可得到10m以下的微粒占80%90%的沉淀物，n将沉淀物混悬于分散介质中即得到混悬剂。（2）化学凝聚法n是利用两种或两种以上的化合物进行化学反应生成难溶性药物微粒，混悬于分散介质中制成混悬剂。n为了得到较细的微粒，其化学反应应在稀溶液中进行，同时应急速搅拌。n如氢氧化铝凝胶、磺胺嘧啶混悬剂等用此法制备。化学凝聚法现已少用。五、混

43、悬剂的质量评定n（一）微粒大小测定n（二）沉降体积比测定n（三）絮凝度测定n（四）重新分散实验n（五）电位测定n（六）流变学测定（一）微粒大小测定n混悬剂中微粒大小及其分布不仅关系到混悬剂混悬剂的质量和稳定性，也会影响混悬剂的药效和生的质量和稳定性，也会影响混悬剂的药效和生物利用度物利用度，所以测定混悬剂中微粒大小及其分布，是评定混悬剂质量的重要指标。n常用于测定混悬剂粒子大小的方法有显微镜法，库尔特计数法、沉降法等。（二）沉降体积比测定n沉降体积沉降体积比比(sedimentationratio)是指沉降物的容积与沉降前混悬剂的容积之比。n测定方法：除另有规定外，用具塞量筒量盛供试品l，密塞

44、，摇匀，记下混悬物的开始高度H0，静置t，记下混悬物的最终高度H，沉降体积比F表示为：continuen式中，H0-混悬物的开始高度；H-混悬物的最终高度。nF值在01之间，F值愈大，表示沉降物的高度愈接近混悬剂高度，混悬剂愈稳定。)42(%100HHFO（三）絮凝度测定n絮凝絮凝度度(flocculation value)是评价混悬是评价混悬剂絮凝程度剂絮凝程度 的重要参数的重要参数。其定义为絮凝混悬剂的沉降容积比(F)与去絮凝混悬剂沉降容积比(F)的比值)52(FFnF-絮凝混悬剂的沉降容积比；絮凝混悬剂的沉降容积比；F-去絮凝混悬剂沉降容积比。去絮凝混悬剂沉降容积比。n表示由絮凝引起的沉

45、降物容积增加的表示由絮凝引起的沉降物容积增加的倍数，倍数，值愈大，说明混悬剂絮凝效果值愈大，说明混悬剂絮凝效果好，混悬剂愈稳定好，混悬剂愈稳定（四）重新分散实验n优良的混悬剂经过贮存后再振摇，沉降物应能很快重新分散，这样才能保证服用时的均匀性和分剂量的准确性。n试验方法：将混悬剂置于带塞的试管或量筒内，静置沉降，然后用人工或机械的方法振摇，使沉降物重新分散。再分散性好的混悬剂，所需振摇的次数少或振摇时间短。（五）电位测定n电位的高低可表明混悬剂的存在状态。一般电位在25mV以下，混悬剂呈絮凝状态；电位为5060mV时，混悬剂呈反絮凝状态。continuen常用电泳法测定混悬剂的电位，电位与微粒

46、电泳速度的关系如下：)62(4eEVn式中，e介电常数；E外加电场强度（V/cm）；混悬剂的粘度(p)；V微粒电泳速度(cm/s)。continuen只要测出微粒的电泳速度，就能方便地计算出电位。常用的测定仪器有显微电泳仪或电位测定仪。（六）流变学测定n用旋转粘度计测定混悬液的流动曲线。本节重点n一、概述：概念和制备条件n二、混悬剂的物理稳定性：沉降、絮凝和反絮凝n三、混悬剂的稳定剂：三种稳定剂的概念和种类。n四、混悬剂的制备：分散法n五、混悬剂的质量评定：沉降容积比和絮凝度第七节乳剂n一、乳剂的概述n二、乳化剂n三、乳剂的形成理论n四、乳剂的物理稳定性n五、乳剂的制备n六、乳剂的质量评定一、

47、乳剂的概述n（一）乳剂的概念n（二）乳剂基本组成和类型n（三）乳剂种类n（四）乳剂的特点（一）乳剂的概念n乳剂乳剂(emulsions)又称乳浊液，系指两又称乳浊液，系指两种互不相溶的液体，其中一种液体以小种互不相溶的液体，其中一种液体以小液滴状态分散在另一种液体中所形成的液滴状态分散在另一种液体中所形成的非均相分散体系。非均相分散体系。（二）乳剂基本组成和类型n组成：水相、油相，乳化剂组成：水相、油相，乳化剂。类型类型：乳剂中一种液体为水或水溶液称为水相，用水相，用W表示表示，另一种是与水不相混溶的有机液体，统称为油相，用油相，用O表示表示，n小液滴小液滴 分散相、内相或不连续相；分散相、内

48、相或不连续相；n另一相分散介质、外相或连续相。分散介质、外相或连续相。类型 n owW/O型型O/W型型own根据分散相的不同，普通乳可分为两类：n水包油型水包油型，常简写为油油/水水(O/W)，其中油为分散相，水为分散介质；n油包水型油包水型，常简写为水水/油油(W/O)，其中水为分散相，油为分散介质。n乳剂的类型主要取决于乳化剂的种类、乳剂的类型主要取决于乳化剂的种类、性质及相体积比性质及相体积比()。n相体积比相体积比定义为分散相的容积分数占整个乳剂容积的百分比。表表2-2 O/W型乳剂和型乳剂和W/O型乳剂的区别型乳剂的区别O/W型乳剂W/O型乳剂外观通常为乳白色接近油的颜色稀释可用水

49、稀释可用油稀释导电性导电不导电或几乎不导电水溶性颜料外相染色内相染色油溶性颜料内相染色外相染色continue（三）乳剂种类n根据粒子大小可分为n1.普通乳：粒径较大，通常在1100m范围。n2.亚微乳：粒径在0.10.5m范围，常作为胃肠外胃肠外给药的载体。静脉注射脂肪乳应为亚微乳。n3.纳米乳：粒径为0.1m以下，外观上是透明液体透明液体。（四）乳剂的特点n乳剂中液滴的分散度很大，有利于药物的吸收和药效的发挥，提高生物利用度；n油性药物制成乳剂能保证剂量准确，而且服用方便，如鱼肝油；n水包油型乳剂可掩盖药物的不良臭味，也可加入矫味剂；n外用乳剂可改善药物对皮肤、粘膜的渗透性，减少刺激性；n

50、静脉注射乳剂注射后分布较快，药效高，有靶向性。二、乳化剂乳化剂乳化剂：系指在乳剂制备中能使乳剂容易形成，并使乳剂稳定存在的物质。n（一）乳化剂的基本要求n（二）乳化剂的种类n（三）乳化剂的选择（一）乳化剂的基本要求n具有较强的乳化能力。并能在乳滴周围形成牢固的乳化膜的能力；n有一定的生理适应能力，无毒，无刺激性，可以口服，外用或注射给药；n受各种因素的影响小。乳剂处方中除药物外，常加有许多其它成分，如酸、碱、辅助乳化剂等，乳化剂应不受这些成分的影响。（二）乳化剂的种类n1.表面活性剂类n2.天然乳化剂n3.固体粉末类n4。辅助乳化剂1.表面活性剂类n这类乳化剂能显著地降低油水两相间的显著地降低