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1、药物安全性监测及评价药物安全性监测及评价 d GhdGh WHOWHO合理用药合理用药:病人依照需要接受药物，病人依照需要接受药物，其剂量与疗程应满足病人的需要，其剂量与疗程应满足病人的需要，对社会和个人都应是最低的价格。对社会和个人都应是最低的价格。被动性被动性 偶发性偶发性不可抗拒性不可抗拒性dGh工作尽职工作尽职十分常见：十分常见：1/10常见：常见：1/1001/10偶见：偶见：1/10001/100罕见：罕见：1/100001/1000十分罕见：十分罕见：1/10000药药品品不不良良反反应应发发生生率率dGh误用、差错等误用、差错等药品不良反应药品不良反应 质量问题质量问题不良事件

2、不良事件药物不良事件药物不良事件dGh 药品不良反应与药源性疾病药品不良反应与药源性疾病dGh 氨基比林氨基比林 三苯乙醇三苯乙醇 氯碘羟喹氯碘羟喹 心心 得得 宁宁 己烯雌酚己烯雌酚dGh dGh 药物性耳聋药物性耳聋 9090年代统计，我国聋、哑儿童年代统计，我国聋、哑儿童达达180180余万人。其中药物致耳余万人。其中药物致耳聋者占聋者占60%60%，约，约100100万人，并每万人，并每年以年以2 24 4万递增。原因主要是万递增。原因主要是抗生素致聋，氨基糖甙类抗生素致聋，氨基糖甙类(包包括庆大霉素，卡那霉素等括庆大霉素，卡那霉素等)占占80%80%。例如。例如“千手观音千手观音”2

3、121位位演员中演员中1818人因药致聋。人因药致聋。dGhWHOWHO专家组调查结论专家组调查结论（9696年年,第三世界）第三世界）:住院病人中住院病人中 5%5%是由于药品不良是由于药品不良反应（反应（Adverse Drug reection,ADR)Adverse Drug reection,ADR)而入院而入院 、住院病人的、住院病人的10-10-1515会发生会发生ADRADR根据根据WHOWHO评估：中国每年大约有评估：中国每年大约有50235023万人住院，其中至少有万人住院，其中至少有250250万万人是因人是因ADRADR而住院，而住院，5050万人是严重的万人是严重的A

4、DR,ADR,每年约死亡每年约死亡1919万人，万人，增加医药费增加医药费4040亿。亿。FDAFDA人员损失：人员损失：1/31/3患者死于用药不当，患者死于用药不当，1/71/7病死者病死者-不合理用药。不合理用药。经济损失：经济损失：600600床医院，用于床医院，用于ADRADR年医疗费年医疗费540540万；全美万；全美ADRADR年年消耗经费为消耗经费为766766亿美元。亿美元。致死性致死性ADR:ADR:1976-20191976-2019年因药物年因药物ADRADR致死共致死共447447例例,44%,44%追究医追究医师责任师责任,其中其中57%57%的病例需赔偿，支付的病

5、例需赔偿，支付3.53.5万万900900万美元，平万美元，平均每例均每例106.13106.13万美元。万美元。dGhdGhdGhdGh2019年初，佰易静丙致丙肝病毒抗体阳年初，佰易静丙致丙肝病毒抗体阳性后，查出性后，查出4 0吨血浆为非法采集。吨血浆为非法采集。2019年年7-9月，月，上海华联甲氨喋呤、阿糖上海华联甲氨喋呤、阿糖胞苷胞苷 致残致残130多人多人2019年初，年初，FDA提出肝素钠混有多硫提出肝素钠混有多硫酸软骨素致酸软骨素致81例死亡例死亡2019年年5月底，博雅月底，博雅静丙南昌某医院静丙南昌某医院6人人死亡死亡20190514批号紧急召回，流通环节？批号紧急召回，流

6、通环节？dGh 2019年年01月月17日南方周末报日南方周末报 上海华联抗癌药上海华联抗癌药(甲氨喋呤、阿糖胞苷甲氨喋呤、阿糖胞苷)致残致残130多人多人(其中因其中因厂方瞒报药品被污染事实，导致真相延迟揭示，药害例数增厂方瞒报药品被污染事实，导致真相延迟揭示，药害例数增加数十人加数十人)，症状为下肢疼痛乏力、进而行走困难瘫痪等。，症状为下肢疼痛乏力、进而行走困难瘫痪等。调查调查存在严重的质量管理混乱存在严重的质量管理混乱,导致导致5方面违规生产方面违规生产行为。部分批次产品中混入了微量硫酸长春新碱行为。部分批次产品中混入了微量硫酸长春新碱另一种另一种不能用于鞘内注射的抗肿瘤药物（生产尾料未

7、交三废处理人不能用于鞘内注射的抗肿瘤药物（生产尾料未交三废处理人员，而由灌装工收集存放于储藏室，继续用于生产）。员，而由灌装工收集存放于储藏室，继续用于生产）。违规生产批次的两种药物已大部分召回，华联违法收入违规生产批次的两种药物已大部分召回，华联违法收入8万多万多元被没收，并高额罚单元被没收，并高额罚单116万多元。万多元。汽车司机双腿瘫痪变形，再也无法驾驶汽车汽车司机双腿瘫痪变形，再也无法驾驶汽车dGh酮康唑酮康唑 康泰克康泰克 西沙比利西沙比利拜斯亭拜斯亭关木通关木通万络万络加替沙星加替沙星泽马可泽马可培高列特培高列特dGhWHOWHO的的ADRADR定义定义:SFDASFDA的的ADR

8、ADR定义定义:dGh 身体依赖性身体依赖性 精神依赖性精神依赖性 致癌、致畸、致突变致癌、致畸、致突变dGhdGhRawlins&ThompsonRawlins&Thompson新分类法：新分类法：共分为九类，保留原分类方法中共分为九类，保留原分类方法中A A型的内容，对型的内容，对B B型及其它型及其它无法分类的无法分类的ADRADR，依据发生机制重新进行定义。内容更丰富，依据发生机制重新进行定义。内容更丰富，定义更细，定义更细,方便人们找到共同的预防和治疗措施。方便人们找到共同的预防和治疗措施。A A类类扩大化的扩大化的 B B类类因促进某些微生物生长引起因促进某些微生物生长引起C C类

9、类化学刺激化学刺激 D D类类因特定给药方式而引起因特定给药方式而引起E E类类撤药反应撤药反应 F F类类家族性反应家族性反应G G类类基因毒性反应基因毒性反应 H H类类过敏反应过敏反应 U U类类未分类反应未分类反应Aronson Aronson DoTS三维系统三维系统,强调强调ADR与与剂量剂量(Do)、时间时间(T)及患者及患者易感性易感性(S)三者三者关系关系,可对可对ADR进行更全面的分析。进行更全面的分析。剂量剂量:超治疗量致超治疗量致ADR为毒性反应为毒性反应;推推荐量为并行反应荐量为并行反应;亚治疗量为高敏反应。亚治疗量为高敏反应。时间时间:分为时间依赖性和非时间依赖性分

10、为时间依赖性和非时间依赖性(前者又分为快速反应前者又分为快速反应,首剂反应首剂反应,早期、中早期、中期、晚期、延迟反应等六种期、晚期、延迟反应等六种)。易感性易感性:包括年龄，性别，生理，遗传包括年龄，性别，生理，遗传以及相互作用。以及相互作用。dGh药品不良反应的发生机理与影响因素药品不良反应的发生机理与影响因素 A A型不良反应（剂量相关型不良反应）是药物或其代谢型不良反应（剂量相关型不良反应）是药物或其代谢物固有作用的增加和持续发展的结果，是药物已知药理作物固有作用的增加和持续发展的结果，是药物已知药理作用的表现。其发生机理与药物在体内的药动学、药效学特用的表现。其发生机理与药物在体内的

11、药动学、药效学特性、药物对体内电解质平衡的影响、以及机体靶器官的敏性、药物对体内电解质平衡的影响、以及机体靶器官的敏感性强弱等病人个体情况有关。感性强弱等病人个体情况有关。B B型不良反应（非剂量相关型不良反应）发生机制难以型不良反应（非剂量相关型不良反应）发生机制难以用药物的已知药理作用解释，是与药物固有作用无关的异用药物的已知药理作用解释，是与药物固有作用无关的异常反应，主要与人体特异体质及药物制剂的质量等有关。常反应，主要与人体特异体质及药物制剂的质量等有关。dGh药动学方面药动学方面 药物吸收药物吸收 药物分布药物分布 药物代谢药物代谢 药物排泄药物排泄 药效学方面药效学方面 药物受体

12、药物受体 靶器官敏感靶器官敏感 生理调节系统生理调节系统 个体间敏感性差异个体间敏感性差异 （1 1）药物本身的作用药物本身的作用 （2 2）制剂相关的因素制剂相关的因素 （3 3）药物相互作用药物相互作用 (4)(4)药物作用于机体药物作用于机体dGh2 2病人方面影响因素病人方面影响因素 （1 1）性别因素）性别因素 （2 2）年龄因素）年龄因素 （3 3）疾病或病理状态）疾病或病理状态 （4 4）遗传因素）遗传因素 （5 5）饮食）饮食 dGhdGhdGh欲发现欲发现ADRADR需观察病例数需观察病例数(95%)(95%)ADR ADR发生率发生率需观察的病例数需观察的病例数1 1例例2

13、 2例例3 3例例1/1001/1003003004804806506501/1,0001/1,0003,0003,0004,8004,8006,5006,5001/2,0001/2,0006,0006,0009,6009,60013,00013,0001/10,0001/10,00030,00030,00048,00048,00065,00065,000dGhdGhdGhdGhdGhdGh dGh546920 48.06dGhdGhADRADR监测工作相关知识监测工作相关知识 dGh我国药品不良反应监测流程图我国药品不良反应监测流程图WHO国家中心国家中心个人个人经营企业经营企业生产企业生产

14、企业医疗机构医疗机构药品不良反应监测管理办法要求药品不良反应监测管理办法要求药品生产经营企业与医疗预防保健机构必须建立相应机构并配药品生产经营企业与医疗预防保健机构必须建立相应机构并配备人员，负责本单位备人员，负责本单位ADRMADRM工作。工作。发现可疑发现可疑ADR/ADEADR/ADE后，记录并填写后，记录并填写ADRADR报告表，向地区（军报告表，向地区（军队）队）ADRMADRM中心报告，再由地区（军队）中心报告，再由地区（军队）ADRMADRM中心向国家中心报中心向国家中心报告；对严重、罕见、或新的告；对严重、罕见、或新的ADRADR病例，应在病例，应在1515个工作日内以有个工作

15、日内以有效方式快速上报。（纸报、网报）效方式快速上报。（纸报、网报）在逐级上报过程中，有关在逐级上报过程中，有关ADRADR报告资料的收集、整理、分析、报告资料的收集、整理、分析、评价等工作，由国家、地区（军队）两级中心承担。评价等工作，由国家、地区（军队）两级中心承担。强制性定期逐级报告制度，强制性定期逐级报告制度，有助于全面、及时了解药品的不良有助于全面、及时了解药品的不良反应发生情况，使国家政府部门迅速获得药害情报，及时出台反应发生情况，使国家政府部门迅速获得药害情报，及时出台相应的管理措施，保障人民用药安全。相应的管理措施，保障人民用药安全。dGh 药品不良反应药品不良反应/事件监测的

16、原则事件监测的原则:1111条：条：各个药品生产、经营、使用单位均有责任各个药品生产、经营、使用单位均有责任 2828条：条：正常用法用量时出现的药品不良反应正常用法用量时出现的药品不良反应 4 4、2424、2929条：条：国家鼓励并保护相关单位与人，保密制度，国家鼓励并保护相关单位与人，保密制度，不作医疗纠纷、医疗诉讼依据不作医疗纠纷、医疗诉讼依据 1515条：条：逐级、定期，越级，速报逐级、定期，越级，速报多种报告途径多种报告途径 14 14条：条：采用国家采用国家ADRADR监测中心的监测中心的ADR/EADR/E报告表（普通、群体、报告表（普通、群体、汇总）汇总）,可疑即报，不必完全

17、确定因果关系。可疑即报，不必完全确定因果关系。在实际工作中在实际工作中,药品不良反应监测工作的范围远远大于药药品不良反应监测工作的范围远远大于药品不良反应本身。目的为控制药品安全性问题提供预警品不良反应本身。目的为控制药品安全性问题提供预警dGh老药：老药：严重严重ADR(重要器官损害、三致、致死性重要器官损害、三致、致死性ADR等等)新新ADR(说明书中未列出说明书中未列出)罕见的罕见的ADR新药、重点药新药、重点药 :各种可疑的各种可疑的ADR 特别关注特别关注:抗菌药物抗菌药物 中药注射剂中药注射剂 重点监测品种重点监测品种，药品不良反应信息通报药品不良反应信息通报的品种。的品种。dGh

18、ADRADR监测常用方法监测常用方法:自愿报告系统自愿报告系统(黄卡制度黄卡制度)：重点药物监测方法重点药物监测方法(绿卡制度绿卡制度)：重点医院监测方法重点医院监测方法(医院集中监测系统医院集中监测系统)速报制度：速报制度：病人病人ADRADR自我监测：自我监测：药物流行病学研究药物流行病学研究:利用计算机帮助收集利用计算机帮助收集ADRADR病例：病例：药品不良反应监测过程中，必不可少的是收集可疑药品不良反应监测过程中，必不可少的是收集可疑的的ADRADR病例，并对其进行因果关系判断。病例，并对其进行因果关系判断。实际工作中可实际工作中可根据具体情况采用不同的监测方法。根据具体情况采用不同

19、的监测方法。dGh自愿报告系统自愿报告系统(黄卡制度黄卡制度)：dGh重点药物监测方法（重点药物监测方法（PEM）：）：重点医院监测方法（医院集中监测系统）：重点医院监测方法（医院集中监测系统）：dGh病人病人ADR自我监测方法：自我监测方法：速报制度：速报制度：dGh利用计算机标准化程序筛选利用计算机标准化程序筛选ADR病病:药物流行病学研究药物流行病学研究:dGh药物安全性再评价药物安全性再评价dGh在不同时间使用反应停对胎儿的损害dGh FDA由于由于ADR撤出市场的药品及制剂撤出市场的药品及制剂 处方药处方药 OTC OTC药药 总计总计 批准新药批准新药19931993年年 255

20、93 348 70 255 93 348 7019941994年年 304 102 406 62 304 102 406 6220192019年年 191 60 251 82 191 60 251 8220192019年年 226 53 282 121 226 53 282 12120192019年年 177 88 265 90 177 88 265 9020192019年年 352 72 424 83 352 72 424 8320002000年年 316 156 472 98 316 156 472 9820192019年年 248 72 320 56 248 72 320 56 近年来近

21、年来FDA从市场撤出的药品从市场撤出的药品名称名称 类别类别 上市时间上市时间 撤出时间撤出时间 市场时间市场时间(月月)替马沙星替马沙星 抗菌药抗菌药 1992 1992 4芬氟拉明芬氟拉明 减肥药减肥药 1973 2019 290右芬氟拉明右芬氟拉明 减肥药减肥药 2019 2019 16特非拉定特非拉定 抗阻胺药抗阻胺药 1985 2019 152阿斯咪唑阿斯咪唑 抗阻胺药抗阻胺药 1988 2019 118司帕沙星司帕沙星 抗菌药抗菌药 2019 2019 21曲格列酮曲格列酮 胰岛素增敏胰岛素增敏 2019 2000 14西沙必利西沙必利 胃动力药胃动力药 1993 2000 84苯

22、丙醇胺苯丙醇胺 激动剂激动剂 1963 2000 432 西立伐他汀西立伐他汀 调血脂药调血脂药 2019 2019 19罗非昔布罗非昔布 COX-2I 2019 2019 55*泽马克泽马克 肠易激综合证肠易激综合证 2019 2019dGh国家国家ADRADR中心药品不良反应信息通报中心药品不良反应信息通报截至目前为止，国家截至目前为止，国家ADRADR监测中心不定期发布药品监测中心不定期发布药品不良反应信息通报，已经发布了不良反应信息通报，已经发布了1313次通报，其中从次通报，其中从20192019年的第四期通报起向全社会公开。年的第四期通报起向全社会公开。对发生严重对发生严重ADR药

23、品进行上市后跟踪监测，为相关药品进行上市后跟踪监测，为相关部门依法及时采取行政措施提供科学评估依据，是部门依法及时采取行政措施提供科学评估依据，是我国药品监管工作的重要进步。我国药品监管工作的重要进步。dGh葛根素、参麦、清开灵、双黄连、莲必治、穿琥宁葛根素、参麦、清开灵、双黄连、莲必治、穿琥宁2019年年1月，通报葛素注射剂可引起急性血管内溶血等相关安全性月，通报葛素注射剂可引起急性血管内溶血等相关安全性问题。此后，问题。此后，2019年年1月月1日日-2019年年6月月30日，在国家日，在国家ADR中心病例报告数据库中有关葛根素注射剂的新发病例中心病例报告数据库中有关葛根素注射剂的新发病例

24、1006例；中例；中严重不良反应报告严重不良反应报告30例，其中例，其中11例死亡。严重不良反应报告以急例死亡。严重不良反应报告以急性血管内溶血为主，共性血管内溶血为主，共18例，其中例，其中8例死亡（占死亡病例的例死亡（占死亡病例的73%）。）。2019年年11月，月，SFDA发布了发布了“关于关于修订葛根素注射剂说明书修订葛根素注射剂说明书的通的通知知”。2019年年1月月1日日-6月月30日日243例；例；2019年年2月的通报月的通报(10)回顾了自回顾了自2019年年1月通报月通报(3)了葛根素注射了葛根素注射剂致急性血管内溶血等相关安全性问题以来的相关情况，发布专题剂致急性血管内溶

25、血等相关安全性问题以来的相关情况，发布专题文章并重申通报文章并重申通报(3)中的有关内容。中的有关内容。dGhdGh2019年年11月月通报苯甲醇（注射溶媒）通报苯甲醇（注射溶媒）致儿童臀肌挛缩致儿童臀肌挛缩次年限制其使用范围；次年限制其使用范围；2019年，规定所有含年，规定所有含苯甲醇注射液苯甲醇注射液禁止用禁止用于儿童肌肉注射于儿童肌肉注射。并。并在说明书上注明。在说明书上注明。dGh 综合判断法（综合判断法（karch-Lasanna）记分推算法（记分推算法（Naranjo）循序辨证法循序辨证法(推理分析法推理分析法)Bayesina法（贝叶斯定理）法（贝叶斯定理）dGhdGh 关联性

26、评价关联性评价 12345dGh主要判断：主要判断：（1 1）肯定）肯定:用药以来的时间顺序是合理的；该反应与已知的药品不良用药以来的时间顺序是合理的；该反应与已知的药品不良反应相符；停药后反应停止；重新用药，同一反应重复出现。反应相符；停药后反应停止；重新用药，同一反应重复出现。（2 2）很可能）很可能:用药以来的时间顺序是合理的；该反应与已知的药品不用药以来的时间顺序是合理的；该反应与已知的药品不良反应相符；停药后反应停止；该不良反应无法用病人所患疾病合理良反应相符；停药后反应停止；该不良反应无法用病人所患疾病合理解释。解释。（3 3）可能）可能:用药以来的时间顺序是合理的；该反应与已知的

27、药品不良用药以来的时间顺序是合理的；该反应与已知的药品不良反应相符；该不良反应亦可由现患疾病和其它的治疗所致。反应相符；该不良反应亦可由现患疾病和其它的治疗所致。（4 4）条件）条件:用药以来的时间顺序是合理的；该反应与已知的药品不良用药以来的时间顺序是合理的；该反应与已知的药品不良反应相符，该不良反应不能合理的以患者疾病解释。反应相符，该不良反应不能合理的以患者疾病解释。（5 5）可疑：）可疑：不符合上述各项标准。不符合上述各项标准。dGh因果判断考虑出发点因果判断考虑出发点:一方面，一方面，关注关注 另一方面，另一方面，dGh开始用药时间和不良反应出现时间开始用药时间和不良反应出现时间 有

28、无有无合理的先后关系合理的先后关系。dGh主要是根据已经知道的文献资料中其它类型信息的观点主要是根据已经知道的文献资料中其它类型信息的观点来分析因果关系的合理性。其它信息类型可以是其他人体研来分析因果关系的合理性。其它信息类型可以是其他人体研究的数据、其它相关问题研究的数据、动物实验的数据、及究的数据、其它相关问题研究的数据、动物实验的数据、及科学的病理生理学理论等。但是在查核是否有类似报道时，科学的病理生理学理论等。但是在查核是否有类似报道时，要注意文献的来源；单纯依赖大型教科书会遗漏许多近年来要注意文献的来源；单纯依赖大型教科书会遗漏许多近年来新发表的资料；只参照刊物最新发表的病例报告，因

29、其缺乏新发表的资料；只参照刊物最新发表的病例报告，因其缺乏时间考验，可能不够确实。另外对于文献资料较少的新药，时间考验，可能不够确实。另外对于文献资料较少的新药，可参考同类药物的报道。可参考同类药物的报道。dGh是否存在其他影响因素，可用并用药品的作用、是否存在其他影响因素，可用并用药品的作用、病人病人的临床状况及其他疗法的影响来解释的临床状况及其他疗法的影响来解释 注意：注意：特别要注意：特别要注意：dGh发生事件后撤药的结果，停药或减量后发生事件后撤药的结果，停药或减量后 反应反应是否消失或减轻是否消失或减轻有有3 3种情况：种情况：（1 1）未采取措施就改善。未采取措施就改善。看来不象是

30、所疑药物引起，但看来不象是所疑药物引起，但是应当考虑是否出现了耐药性，或是否使用了能减轻临床是应当考虑是否出现了耐药性，或是否使用了能减轻临床症状的药物症状的药物。（2 2）采取措施后症状得以改善。采取措施后症状得以改善。应当考虑是采取这些措应当考虑是采取这些措施的结果，或是使用了能减轻临床症状药物的结果，还是施的结果，或是使用了能减轻临床症状药物的结果，还是病理变化的结果。病理变化的结果。（3 3）采取措施后未改善。要区分是否因采取措施后未改善。要区分是否因ADRADR造成组织损伤。造成组织损伤。因为组织损伤比功能性损害的恢复时间要长。因为组织损伤比功能性损害的恢复时间要长。dGh症状消除后再用药时症状消除后再用药时 ，是否是否再次出现同样结果再次出现同样结果（1 1）（2 2）；（3 3）（4 4）（5 5）dGhdGhThe end