本科业余药化01-课件.ppt

1、镇静催眠药镇静催眠药1抗癫痫药物抗癫痫药物2抗精神病药抗精神病药3抗抑郁药抗抑郁药4镇痛药镇痛药5神经退行性疾病治疗药物神经退行性疾病治疗药物6中枢神经的血脑屏障中枢神经的血脑屏障v镇静药：可使病人的紧张，烦躁、焦虑、失眠等精神过度兴奋受到抑制、变为平静、安宁的药物。v催眠药：能抑制中枢神经系统的功能，使之进入睡眠状态的药物。v两者并两者并无明确界限，而只有量的差别无明确界限，而只有量的差别。一般小剂量时则可产生镇静作用，中等剂量时引起睡眠。简简 介介 分分 类类v苯并二氮类：地西泮，奥沙西泮，等v巴比妥类：苯巴比妥，硫喷妥钠，等v非苯二氮氮类GABAA受体激动剂：唑吡坦，等催眠镇静与剂量的关

2、系催眠镇静与剂量的关系苯巴比妥的用法苯巴比妥的用法镇静催眠麻醉口服口服肌注0.015-0.03g0.03-0.09g0.1-0.2g一日三次睡前服术前1/2-1小时小剂量小剂量镇静镇静中等剂量中等剂量催眠催眠大剂量大剂量深度抑制深度抑制（麻醉）（麻醉）过量过量死亡死亡（自杀）（自杀）一、苯并二氮类药物一、苯并二氮类药物1 1 结构特点：结构特点：苯二氮体系苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核2 作用机制：作用机制：当苯二氮类药物占据苯二氮受体时，促进GABA与GABAA受体的结合，GABA就更易打开Cl通道，促进Cl离子内流，导致镇静、催眠、抗焦虑，抗惊厥和中枢性肌松等药理作用。发现发现-氯氮卓氯

3、氮卓(利眠宁利眠宁)vChlordiazepoxide（Librium），第一个v临床治疗神经官能症 如紧张、焦虑和失眠的药物NNClOHNNNClOHNCHLORDIAZEPOXIDECHLORDIAZEPOXIDE的结构简化的结构简化v氧和脒结构 不是活性的必要部分 v结构简化发现本品NNClOHNNNOCl12457地西泮偶然获得的创新药物苯并庚氧二嗪化合物 喹唑啉N-氧化物 氯氮 地西泮diazepam（Roche的目标化合物）（反应的主要产物无活性）（反应的副产物有活性）（结构简化产物）其他本类药物其他本类药物作用特点作用特点v较好的抗焦虑和镇静催眠作用 安全范围大 v目前几已完全取

4、代了巴比妥类等传统镇静催眠药物NNOCl124571，2位的酰胺键和4，5位的亚胺键，在酸性条件下两者都容易发生水解开环反应；4，5位开环是可逆性反应，在酸性情况下水解开环，中性和碱性情况下脱水闭环。3 3 理化性质理化性质v 在胃酸作用下，4，5位水解开环，开环化合物进入弱碱性的肠道，又闭环形成原药。因此，4，5位间开环，不影响药物的生物利用度。NNOClNOOClNH2H+OH-针对针对1 1，2 2位水解的研究位水解的研究v 在7位和1，2位有强的吸电子基团存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行 （如-NO2或三唑环等）硝西泮、氯硝西泮、三唑仑等的作用之所以强，可能与此有关。NNOCl1

5、24574 4 构效关系构效关系以长链烃基取代，如环氧甲基，可延长作用；1，2位并入三唑环，增强药物与受体的亲和力和代谢稳定性，活性大大增强。七元亚胺内酰胺环是活性必需结构；3位的一个氢原子可被羟基取代，虽然活性稍有下降，但毒性很低。4，5双链被饱和或骈入四氢唑环，增加镇静和抗抑郁作用。5位为苯基取代，专属性很强，若以其他基团替代，活性降低；在苯基2位引入吸电子基团，如氟，可明显增强活性。引入吸电子基团，如硝基，可使水解反应几乎都在4，5位上进行，可明显增强活性；当A环被其他芳杂环，如噻吩、吡啶等取代，仍有较好的生理活性。三唑仑三唑仑TRIAZOLAMTRIAZOLAMv1，2位有强的吸电子基

6、团（三唑环等）v水解反应几乎都在4，5位上进行。NNClClNNTRIAZOLAM TRIAZOLAM 结构特点结构特点v1，2位并合而成 在1，2位 并入三唑环，增强 药物与受体的亲和力 代谢稳定性，增强了药物生理活性NNClClNN123468三唑仑三唑仑 按一类麻醉药管理按一类麻醉药管理【三唑仑】（Triazolam）（别名迷昏药、蒙汗药、麻醉药）强力的安眠镇定用药，致眠效果是安定的五十至一百倍，每次用药0.25mg0.5mg，可以伴随酒精类共同服用，致眠效果大概持续六个小时以上。无任何味道，压碎后溶于水中，饮料里，或食品中，（咖啡除外）4片即可，十 分钟起效，NNClClNNTRIAZ

7、OLAMTRIAZOLAM结构类似的药物结构类似的药物NNClNN艾司唑仑艾司唑仑NNClNN阿普唑仑阿普唑仑噻唑噻唑 置换置换 苯苯 NNClNNS依替唑仑依替唑仑NNClNNSBr溴替唑仑溴替唑仑其他本类药物其他本类药物5 体内代谢过程C-3位羟基化生成temazepam；N去甲基生成去甲地西泮，继而C-3位羟基化生成oxazepam；temazepam和oxazepam均为活性代谢物，且副作用小，半衰期较短，适宜于老年人和肝肾功能不良者使用，已广泛用于临床。地西泮地西泮DIAZEPAMDIAZEPAMNNOCl安定安定苯甲二氮卓苯甲二氮卓v1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-

8、1，4-苯并二氮杂卓-2-酮NNOCl12457-2H-置于环系前表示环上饱和元素的位置 可指示 主要功能基 定位氢定位氢定位氢（指示氢）定位氢（指示氢）NNNH1 1H H-吡吡咯咯2 2H H-吡吡咯咯3 3H H-吡咯吡咯定位氢定位氢NNOCl124571245NO2H-卓酮卓酮v1-1-甲基甲基-5-5-苯基苯基-7-7-氯氯-1 1，3-3-二氢二氢-2 2H H-1-1，4-4-苯并二氮杂卓苯并二氮杂卓-2-2-酮酮理化性质理化性质v 1，水解性v 2，生物碱一般反应，与碘化铋钾产生橙红色沉淀NNOClNOOClNH2NHOClH2NOH(Na)O+NHNClOOH1,24,5前体

9、药物前体药物vRO-7355 水溶性前药 在体内经肽酶代谢 成为1，4-苯并二氮卓而发挥作用 ONNHOONH2NH2RO-7355药物作用药物作用v发挥安定、镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥作用 v主要用于治疗神经官能症 NNOCl12457药物代谢药物代谢v 在肝脏进行 v 去甲基（NHCH3）v C-3的羟基化 v 羟基代谢产物与葡萄糖醛酸 结合排出 HNNOClOH合成合成ClNO(CH3)2SO4CH3C6H5ClN+O.CH3SO4-Fe,HClC2H5OHClNHOClCH2COClC6H12ClNOOCl(CH2)6N4.HClCH3OHNNOCl二、巴比妥类药物二、巴比妥类药物结

10、构特点：结构特点：环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物5位被乙基和异戊基双取代NHOOOR1R2HN135发现发现v巴比妥 1903年v苯巴比妥 1912年 用于临床v2500种巴比妥类化合物被合成和研究v约50种在市面上销售NHOOOR1R2HN135临床常用巴比妥类镇静催眠药物：临床常用巴比妥类镇静催眠药物：长时效长时效中时效中时效超短时效超短时效短时效短时效1 1 理化性质：理化性质：巴比妥酸在水溶液中存在三酮式(原形)、单内酰亚胺、双内酰亚胺和三内酰亚胺之间的平衡巴比妥酸 单内酰亚胺 双内酰亚胺 三内酰亚胺理化性质：理化性质：酸性：互变异构烯醇式呈现弱酸性，可溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液中生成钠盐

11、。HNNOOOHHNNOOONaNaOH理化性质：理化性质：水解性：酰脲结构，其钠盐水溶液放置易水解。为避免注射剂水解失效 不能预先配制，进行加热灭菌。须制成粉针剂，临用时溶解。+NaHCO3HNNOOR1R2ONa +2 H2OR1NHNH2OOR22 2 作用机制：作用机制：作用于网状兴奋系统的突触传递过程，通过抑制上行激活系统的功能；使大脑皮层细胞兴奋性下降；产生镇静催眠及抗惊厥作用。临床应用：临床应用：催眠药；治疗癫痫大发作。3 3 构效关系：构效关系：u巴比妥酸无镇静催眠作用巴比妥酸无镇静催眠作用 当当5 5位的两个氢被取代后才呈现活性。位的两个氢被取代后才呈现活性。NHOOOR1H

12、HN135构效关系：构效关系：u5 5位基团取代位基团取代 成不同的巴比妥类药物成不同的巴比妥类药物 作用强弱和快慢作用强弱和快慢-药物的理化性质药物的理化性质 作用时间长短作用时间长短-药物的体内代谢速度药物的体内代谢速度 NHOOOR1R2HN135构效关系：构效关系：u5 5位基团不同取代生成不同的巴比妥类药物位基团不同取代生成不同的巴比妥类药物 作用强弱和快慢作用强弱和快慢-（1 1）解离常数）解离常数（2 2）脂水分配系数）脂水分配系数 作用时间长短作用时间长短-（3 3）药物的体内代谢）药物的体内代谢NHOOOR1R2HN135药物的分子和离子形式：药物的分子和离子形式：u药物应有

13、适当的解离度药物应有适当的解离度 分子形式透过生物膜分子形式透过生物膜 离子形式产生作用离子形式产生作用（1）解离常数）解离常数解离度与药效的关系：解离度与药效的关系：u在生理在生理pH7.4pH7.4的条件下体内解离度的条件下体内解离度u影响影响 进入脑内药物的量进入脑内药物的量u影响影响 镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢 RCOOHlgpKapHRCOO 巴比妥酸无活性：巴比妥酸无活性：u巴比妥巴比妥酸酸和苯巴比妥和苯巴比妥酸酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障几乎不能透过细胞膜和血脑屏障 n进入脑内的药量极微进入脑内的药量极微 n无镇静、催眠作用无镇静、催眠作用

14、 NHOOOR1HHN135 p pKaKa 未解离百分率未解离百分率巴比妥酸巴比妥酸 4.12 0.054.12 0.05苯巴比妥酸苯巴比妥酸 3.75 0.023.75 0.02分子态易于吸收及进入中枢发挥作用：分子态易于吸收及进入中枢发挥作用：nPhenobarbitalPhenobarbital、HexobarbitalHexobarbital未解离的分子分别为未解离的分子分别为50%50%和和90.91%90.91%nHexobarbitalHexobarbital 的作用比的作用比PhenobarbitalPhenobarbital快快 NHOOOHNNNHOOO(2)(2)脂水分

15、配系数的关系：脂水分配系数的关系：u保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位部位 溶于水溶于水 在体液中转运在体液中转运 溶于脂溶于脂 透过细胞膜透过细胞膜脂水分配系数：脂水分配系数：u脂溶性和水溶性的相对大小脂溶性和水溶性的相对大小 u化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后P=C0/Cw非水相常用正辛醇非水相常用正辛醇5 5位双取代基的总碳数位双取代基的总碳数v总碳数以4-8为最好 使脂水分配系数保持一定比值 具有良好的镇静催眠作用NHOOOHN起效快的结构特点起效快的结构特点v碳数

16、超过8，具有惊厥作用 v在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性 如Hexobarbital pKa为7.4，在生理pH值时，大约有90.91%未解离，因此起效快。若在2个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用。NNHOOOTHIOPENTAL SODIUMTHIOPENTAL SODIUMv将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加 vThiopental Sodium，起效快 HNNOOSNa针尖麻醉针尖麻醉（3）药物的体内代谢）药物的体内代谢u易代谢：药物作用时间短易代谢：药物作用时间短 u不易代谢：药物作用时间长不易代谢：药物作用时间长u5 5位取代基的氧化：巴比妥类药物代谢的主要途径位取代基

17、的氧化：巴比妥类药物代谢的主要途径 u饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长 由于不易被氧化而重吸收由于不易被氧化而重吸收 NHOOOHN不易氧化可长效不易氧化可长效v 5位取代基的氧化 巴比妥类药物代谢的主要途径 v 饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长 由于不易被氧化而重吸收 NHOOOHN短效巴比妥的结构特点短效巴比妥的结构特点v5位取代基为支链 或不饱和 时，代谢迅速，v主要以代谢产物形式排出体外 镇静、催眠作用时间短 HNNHOOOHNNHOOO4 4 合成通法：合成通法：u丙二酸二乙酯的合成方法丙二酸二乙酯的合成方法NH2CONH2CH3CH2ONaHNNHO

18、OOR1R2OOOOR1R2OOOOCH3CH2ONaR1BrOOOOR1CH3CH2ONaR2Br反向合成法反向合成法异戊巴比妥异戊巴比妥AMOBARBITALAMOBARBITALv5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮NHOOOHN135添加氢（添加氢（ADDED HYDROGENADDED HYDROGEN）v5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮135NHOOOHNNN135添加氢的定义添加氢的定义 5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮 在环系上为了提供结构特征而添加的两个氢中的一

19、个（不是结构位置上的那一个）由定位号和H，加上圆括号 紧接在结构特征定位号的后面 135NHOOOHN理化性质理化性质v1，酸性v2，水解性v3，鉴别反应 与金属离子反应NHOOOHN135理化性质理化性质-酸性酸性vpKa 7.9 溶于氢氧化钠 或 碳酸钠溶液HNNHOOOHNNOOOH异戊巴比妥钠异戊巴比妥钠v钠盐 易溶于水，注射用药v水溶液 碱性 10%pH 9.5 HNNOOOHHNNOOONaNaOH异戊巴比妥钠与酸反应异戊巴比妥钠与酸反应v水溶液 与酸性药物接触或吸收 CO2，析出沉淀 H2CO3 pKa 3.9，6.35 异戊巴比妥 pKa 7.9 HHNNOOONaHNNHOO

20、O理化性质理化性质-水解性水解性v酰脲结构 易水解 其钠盐水溶液放置易水解+NaHCO3HNNOOR1R2ONa +2 H2OR1NHNH2OOR2水解速度与温度水解速度与温度v水解速度与温度有关 10%溶液于35贮存时，在一个月内分解达22%如于1贮存，二个月基本无变化注射剂使用注意注射剂使用注意v为避免注射剂水解失效 不能预先配制，进行加热灭菌 须制成粉针剂，临用时溶解 理化性质理化性质-鉴别反应鉴别反应v与金属离子反应（铜、汞、银）a,与铜盐作用 紫色络合物紫色络合物 类似双缩脲反应H2O-PyrNCuN2+HNNHOOOR1R2HNNOOR!R2OHHNNOOR1R2O-+H+NHNO

21、OR1R2OHNNOOR1R2OCuNN硝酸汞试液作用硝酸汞试液作用 b,硝酸汞试液 白色胶状沉淀，溶于过量的试剂和氨试液中 Hg(NO3)2NH4OHHNNHOOOR1R2HgNO3NNOOR1R2OHHgOHNNOOR1R2ONH4硝酸银试液作用硝酸银试液作用 c,硝酸银试液作用 银盐沉淀HNNHOOORR2AgNaHNNOORRO-NNORROAgNaOHNNOORROAgHNNOORROAgNNORROAgAgOAgNO3HNNOORRON aAgNO3Na2CO3AgNO3三、非苯二氮类三、非苯二氮类GABAAGABAA受体激动剂受体激动剂咪唑并吡啶类：唑吡坦咪唑并吡啶类：唑吡坦 z

22、olpidemzolpidemu第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药，目前已成为欧美第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药，目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药，常用酒石酸盐国家的主要镇静催眠药，常用酒石酸盐u选择性地与苯二氮选择性地与苯二氮 1 1受体亚型结合，与受体亚型结合，与 2 2、3 3受体亚受体亚型亲和力很差型亲和力很差u口服给药后迅速吸收（口服给药后迅速吸收（first-pass effectfirst-pass effect）氧化代谢）氧化代谢 u具较强的镇静、催眠作用，对呼吸系统无抑制作用，抗惊具较强的镇静、催眠作用，对呼吸系统无抑制作用，抗惊厥和肌肉松弛作用较弱，在正常治疗周期内，

23、极少产生耐受厥和肌肉松弛作用较弱，在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性性和身体依赖性 咪唑并吡啶类：扎来普隆咪唑并吡啶类：扎来普隆 zaleplonzaleplonu苯苯二氮二氮 1 1受体完全激动剂受体完全激动剂u镇静、抗焦虑、抗惊厥和抗癫痫作用镇静、抗焦虑、抗惊厥和抗癫痫作用u还可用作肌肉、骨骼肌松弛剂还可用作肌肉、骨骼肌松弛剂u副作用较小，没有精神依赖性副作用较小，没有精神依赖性吡咯酮类：佐匹克隆吡咯酮类：佐匹克隆 zopiclonezopicloneu苯苯二氮二氮 1 1受体选择性激动剂受体选择性激动剂u无成瘾性和耐受性无成瘾性和耐受性u“第三代催眠药第三代催眠药”癫痫病理癫痫

24、病理v大脑功能失调综合症 由于大脑局部病灶神经元兴奋性过高 产生阵发性放电 并向周围扩散 是一种常见的发作性神经症状 具有突发性、暂时性和反复发作的特点。癫痫的分类癫痫的分类v大发作v小发作v精神运动性v发作局限性发作v癫痫持续状态抗癫痫药物分类抗癫痫药物分类v根据化学结构：u 环内酰脲类u 苯并二氮类u 二苯并氮杂类u GABA衍生物u 脂肪羧酸类u 其他类 一、环内酰脲类一、环内酰脲类HNNHOOOR1R2HNNHOOR1R2HNNOOR1R2R3NOOR1R2OR3NOOR1R2R3失2位氧失6位羰基失3、4位酰胺基加3位氧失3、4位酰胺基加3位亚甲基氢化嘧啶二酮类乙内酰脲类f唑酮类丁二

25、酰亚胺类 扑米酮R1=-C2H5R2=-C6H5 苯妥因 R1=-C6H5R2=-C6H5R3=-H 三甲双酮R1=-CH3R2=-CH3R3=-CH3 苯琥胺R1=-HR2=-C6H5R3=-CH3结构类型：一、环内酰脲类一、环内酰脲类苯妥英钠Phenytoin Sodium大伦丁钠（Dilantin Sodium）v治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药 v但对小发作无效 v 钠盐具有吸湿性v 空气中 易吸收CO2，析出苯妥英 水溶液呈碱性 苯妥英的pKa 8.3 （H2CO3 pKa 3.9，6.35)NHNOONaNHNOOCO2+NaCO3吸湿性和酸性：吸湿性和酸性：v 水解（环状酰脲结

26、构）与碱加热，分解产生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并释放出氨。（可供鉴别）NHNHOOHNOOHONH2NH2OOH+NH3NaOH水解性：水解性：鉴别反应鉴别反应v 加硝酸银试液，产生白色银盐沉淀 不溶于氨溶液中v吡啶硫酸铜溶液 作用生成蓝色络盐（用于鉴别Phenytoin Sodium与巴比妥类药物）。NHNOOAg15whitev 主要被肝微粒体酶代谢 v 具有“饱和代谢动力学”的特点 如果用量过大或短时内反复用药，可使代谢酶饱和，代谢将显著减慢，并易产生毒性反应v 约20%以原形由尿排出v 主要代谢产物为无活性的5-(4-羟苯)-5-苯乙内酰脲 与葡萄糖醛酸结合排出体外 体

27、内代谢：体内代谢：NHNOONaNHNHOOHO葡萄糖醛酸结合物二、苯并二氮类二、苯并二氮类v 镇静、催眠、抗焦虑作用v 抗惊厥作用，用于控制各种癫痫v 如氯硝西泮、氯巴占等 氯硝西泮 氯巴占 clonazepam clobazam三、二苯并氮杂类三、二苯并氮杂类NONH2卡马西平Carbamazepine2个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂类化合物 二个苯环通过烯键相连形成共轭体系 具有尿素的结构稳定性稳定性v 在干燥状态及室温下较稳定v 片剂在潮湿环境中保存时，药效降至原来的1/3 可能是由于生成二水合物使片剂硬化，导致溶解和吸收差所致 NONH2理化性质：理化性质：避光保存避光保存v 长

28、时间光照，固体表面由白变橙黄色 NONH2NONH2NONH2二聚体NONH2O环氧化物鉴别反应鉴别反应v 硝酸处理 加热数分钟后，产生橙色的颜色反应 NONH2ONONH2NHNONH2NONH2HOOHNOOHOHHOOOHOHN葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸结合物OH体内代谢：体内代谢：在肝脏广泛代谢，代谢物主要自尿排出初级代谢物Carbamazepine的10，11位环氧化物也具有抗癫痫活性 v从胃肠道吸收 由于水溶性差，故吸收较慢且不规则v用于治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作 v作用机理与Phenytoin Sodium相似 临床作用：临床作用：合成合成NHNOClNOC

29、lBrNOClNONH2COCl2Br2NH3v10位引入羰基，得到Oxcarbozepinev胃肠道几乎完全吸收，还原成具有活性的代谢产物，在肝微粒体酶作用下与葡萄糖醛酸结合排出v不能代谢成10，11-环氧物，不良反应低，耐受性更好 NONH2NONH2O卡马西平Carbamazepine奥卡西平Oxcarbozepine相关药物：相关药物：四、四、GABAGABA衍生物衍生物从GABA的结构出发设计而成的与GABA神经能有关的药物。普洛加胺 加巴喷丁 氨己烯酸progabide gabapentin vigabatrinH2NOHOOHFNClNH2O活性部分载体部分Progabide的结

30、构特点：药物载体体内水解药物载体由一个活性药物（原药）和一个可被酶除去的载体部分联由一个活性药物（原药）和一个可被酶除去的载体部分联结的前药结的前药 通常在体内经酶水解释放出原药通常在体内经酶水解释放出原药载体联结前药载体联结前药v 二苯亚甲基使药物极性减少，更易进入脑内 v 在中枢神经系统的内外被代谢成氨基丁酰胺及进一步代谢而发挥作用OHFNClNH2OH2NNH2O前药的作用前药的作用v作用于GABA受体发挥作用v对癫痫、痉挛状态和运动失调均有良好的治疗效果v口服吸收迅速 H2NOHO药理学作用药理学作用生物转化过程生物转化过程OHFNClNH2OOHFNClOHOpGAH2NNH2OH2

31、NOHOGABAGABAmideOHFClOSL 79-182五、脂肪羧酸类五、脂肪羧酸类H3COHOH3CH3CONaOH3CH3CNH2OH3C丙戊酸 丙戊酸钠 丙戊酰胺丙戊酸钠能抑制GABA的代谢，提高脑内GABA的浓度，抑制痫性冲动的扩散，从而发挥抗癫痫作用，广谱抗癫痫药，口服易吸收。丙戊酰胺（Valpromide）丙戊酸酰胺衍生物广谱、作用强，见效快而毒性低的抗癫痫药 六、其他结构类药物六、其他结构类药物 非氨酯 拉莫三嗪 felbamate lamotrigine99抗精神失常药是用来治疗精神疾病的一类药物。主要包括：v抗精神病(精神分裂症)药（Antipsychotic drug

32、s）v抗焦虑药(Antianxiety drugs)v抗抑郁药(Antidepressant drugs)v抗躁狂药(Antimanic drugs)101药物特点药物特点v具有不同程度的镇静作用 v抗精神病作用不是通过镇静，而是药物的选择性对抗和治疗作用 v长期应用一般无成瘾性 102作用机制作用机制v 病因：精神分裂症可能与患者脑内多巴胺（dopamine，DA）神经系统功能亢进，多巴胺过多或多巴胺受体过敏。HOHONH2 本类药物能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体，减低DA功能。103化学结构分类化学结构分类v吩噻嗪类 v噻吨类（硫杂蒽类）v丁酰苯类 v二苯氮类v其他类 NS

33、 ClN.HClOFNOHClSNClNN.HCl510一、吩噻嗪类一、吩噻嗪类1.发现和发展发现和发展SNCH2CHN(CH3)2CH3增加侧连的碳原子数抗组织胺作用安定作用导入氯原子,使酯溶性增加更易透过血脑屏障安定作用SNCH2CH2CH2N(CH3)2.HClCl盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪异丙嗪（非那根）异丙嗪（非那根）105ClNH2ClOOHClNHOOHClNHClNHSNSClNNSClN.HClCu150.C,pH56Fe200.CS,I2170.CHCl+NCl NaOH,Ullmann母核母核 +侧链侧链氯丙嗪的合成路线氯丙嗪的合成路线106还原性还原性v 苯并噻嗪母环，易氧化

34、NSRHOONSRO 注射液注射液 在日光作用下在日光作用下 变质，变质，pHpH值下降值下降 部分病人部分病人 用药后发生用药后发生 严重的严重的光化毒反应光化毒反应 107光化毒反应光化毒反应日光hvH2ONSHOR+2HClNSR+过敏反应H2ONSClRNSClRONSClRNSClR+2H+H2OCl蛋白质-e+e2+NSClRhv108体内代谢体内代谢v在肝脏经 微粒体药物代谢酶 氧化 v体内代谢极 复杂 在尿中存在20多种代谢物 可检测的代谢物有100多种 v硫原子氧化，苯核羟化，侧链去N-甲基和侧链的氧化等109代谢过程代谢过程NSClOOHNHSClHOONSOONHSClO

35、NSONSClHOONSNClNSClHONSClHO3SONSClONHNOHNH2侧链去侧链去N-甲基甲基侧链的氧化侧链的氧化苯核羟化苯核羟化硫原子氧化硫原子氧化110临床应用临床应用v多方面的药理作用，安定作用较强v治疗精神分裂症和狂躁症 亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等 v多巴胺神经系统与运动功能有关，因此抗精神病药可能损害运动功能，产生锥体外系副反应。以类帕金森症最为常见，表现为震颤、麻痹、呼吸吞咽困难、静坐不能，动作怪异等。1112 2位的氯原子的作用位的氯原子的作用v 引起 分子 不对称性 抗精神病作用药物的重要的结构特征 侧链倾斜于含氯原子的苯核 v失去氯 无抗精神病作用112

36、吩噻嗪类药物的构效关系吩噻嗪类药物的构效关系SNClR硫原子可由-C-或-C-C、-C=C-取代，仍具有抗精神活性。氯原子是活性必要原子。用吸电子基团取代，如-CF3，活性增加3-5倍。也可用-COCH3、-SO2N(CH3)2。侧链可以改变，如用哌嗪替代-N(CH3)2形成新的类型，改变油水分配系数，哌嗪上尚可取代。此氮原子可用-C-替代仍保持药效。-SCH310453216789123SNCH2CH2CH2R2R1NameR2R1氯丙嗪氯丙嗪(Chlorpromazine)-N(CH3)2-Cl乙酰丙嗪乙酰丙嗪(Acetylpromazine)-N(CH3)2-COCH3三氟丙嗪三氟丙嗪(

37、Triflupromazine)-N(CH3)2-CF3奋乃静奋乃静(Perphenazine)-Cl氟奋乃静氟奋乃静(Fluphenazine)-CF3三氟拉嗪三氟拉嗪(Trifluoperazine)-CF3硫乙拉嗪硫乙拉嗪(Thiethylperazine)-SC2H5甲硫达嗪甲硫达嗪(Thioridazine)NNCH2CH2OHNNCH3NCH3NNCH3NNCH2CH2OH氯丙嗪指数氯丙嗪指数13.69.837.27.8R1=CF3ClCOCH3HOH其他同类药物u利用其侧链的羟基与长链的脂肪酸成酯，改变其脂溶性，可以延长其作用利用其侧链的羟基与长链的脂肪酸成酯，改变其脂溶性，可以

38、延长其作用时间。时间。u制成供注射的长效药物，维持制成供注射的长效药物，维持13周，特别使用于拒服药物、服药不合作周，特别使用于拒服药物、服药不合作以及需长期治疗的患者。以及需长期治疗的患者。SNClCH2CH2ORNNCH2CH2CH2 R 药药 名名 -COC6H13 奋乃静庚酸酯奋乃静庚酸酯(Perphenazine Enanthate)-COC9H19 奋乃静癸酸酯奋乃静癸酸酯(Perphenazine Decanoate)长效抗精神病药物长效抗精神病药物前药前药氟奋乃静氟奋乃静(Fluphenazine)在奋乃静的结构改造中，以在奋乃静的结构改造中，以-CF3置换结构中的置换结构中的

39、-Cl得到活性得到活性更强的氟奋乃静更强的氟奋乃静SNCF3CH2CH2ORNNCH2CH2CH2 R 药药 名名 -COC6H13 氟奋乃静庚酸酯氟奋乃静庚酸酯(Fluphenazine Enanthate)-COC9H19 氟奋乃静癸酸酯氟奋乃静癸酸酯(Fluphenazine Decanoate)SNCF3CH2CH2OHNNCH2CH2CH2二、二、噻吨类（硫杂蒽类）噻吨类（硫杂蒽类）蒽(anthracene)SCXRHSCXHR顺式(Z)反式(E)抗精神病抗精神病:ZE；抗组胺作用：；抗组胺作用：E ZSCHXR123456789具有与氯丙嗪相同的侧链，但其抗精神病作用较后者弱而镇静

40、催眠作用较氯丙嗪强，并有较强的抗抑郁症和抗焦虑作用(Z:E7:1)。临床上氯普噻吨用于治疗伴有抑郁和焦虑症、更年期抑郁症、焦虑性神经官能症等。氯普噻吨氯普噻吨(泰尔登泰尔登)哌替啶哌替啶 pethidinepethidine 镇痛药镇痛药镇痛作用增强镇痛作用增强镇痛作用减弱，中枢抑制作镇痛作用减弱，中枢抑制作用加强用加强三、丁酰苯类氟哌啶醇（氟哌啶醇（HaloperidolHaloperidol）镇静作用强于氯丙嗪，主要用于急慢性精神分裂、躁狂症，重症精神病；有锥体外系的副作用及致畸作用；作用时间短，可将其制成癸酸酯，每月注射一次。其他同类药物其他同类药物药物名称R匹莫齐特pimozide 氟

41、斯必林fluspirilene 五氟利多penfluridol五、二苯并二氮类五、二苯并二氮类NNCH3R1NXR21234567891011非典型抗精神病药物，其作用机制是拮抗5-羟色胺（5-HT）受体，锥体外系副反应较轻。主要代表药物有氯氮平。X=NH 二苯并二氮类X=O 二苯并氧氮类X=S 二苯并硫氮杂类122氯氮平氯氮平ClozapineClozapinev属二苯并二氮类抗精神病药 v三环母核不在同一平面 使哌嗪环自由旋转受限NNNNHCl123作用作用v广谱抗精神病药，作用强 v临床用以治疗多种类型精神分裂症 锥体外系反应轻 对其他药物治疗无效的病人也可能有效NNNNHCl124作用

42、靶点作用靶点v可以增高多巴胺的更新率 同于其他抗精神病药 v但阻断多巴胺受体的作用弱 NNNNHCl125治疗毒性治疗毒性v在微粒体或嗜中性白血球和骨髓细胞中v产生硫醚类代谢物v从而产生毒性 NNNNHHSNNNNHS126药物代谢药物代谢v口服吸收好，肝脏首过代谢 v生物利用度50%v 在体内经N-氧化，N-去甲基，去卤素等广泛代谢 v代谢产物主要从尿、粪便中排出v仅5%以原药排出127clozapineclozapine结构改造后的药物结构改造后的药物名称取代基XRR1R2氯氮平clozapine 洛沙平loxapine 阿莫沙平amoxapine 氯噻平clothiapine128构效关系构效关系v集中在2，5，8位 的 取代v得到一系列常用 药物 852NNNXR1R2R以氯、溴、甲基、氢等基团取代，保留中枢神经抑制剂的非典型性质。以电子O、S等排体取代，为抗精神病药。以氯、溴、甲基、氢等基团取代，具有典型抗精神病药抗多巴胺能活性。129研究目标研究目标v分开 抗精神病作用与锥体外系副作用 Clozapine具有较好的抗精神病作用，锥体外系反应轻且基本上不发生迟发性运动障碍 NNNNHCl130非经典的抗精神病药非经典的抗精神病药NNNNONOF利培酮利培酮NNNNHsCl奥氮平奥氮平