抗血管生成之医路有你-肖秀英课件.ppt

1、1抗血管生成之医路有你肖秀英上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤科P-AVS-2018.04-046 Valid Until 2020.04不可切除mCRC患者的整体治疗策略2本资料仅代表个人观点，旨在促进学术信息的沟通和交流。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书。仅供医疗卫生专业人士参考。3整体治疗策略的应用显著延长了mCRC患者的OS贝伐珠单抗4中位OS时间(月)BSC5-FU3020100伊立替康1卡培他滨2奥沙利铂3西妥昔单抗5,61980s 1990 2000s 2010帕尼单抗7阿柏西普8瑞戈非尼9*1.Cunningham,et al.Lancet 1998;2.Va

2、n Cutsem,et al.BJC 2004;3.Rothenberg,et al.JCO 20034.Hurwitz,et al.NEJM 2004;5.Cunningham,et al.NEJM 2004;6.Van Cutsem,et al.NEJM 20097.Van Cutsem,et al.JCO 2007;8.Van Cutsem,et al,JCO 2012;9.Grothey,Van Cutsem,et al.Lancet 20124整体治疗策略考量的因素:合理布局有效药物+充分运用5-FU/LV/卡培他滨奥沙利铂/伊立替康贝伐珠单抗西妥昔单抗帕尼单抗瑞戈菲尼充分运用合理布

3、局整体治疗策略二线治疗三线及以后治疗一线治疗5目前FDA获批治疗mCRC抗血管生成药物药物名称中文名类型靶点线数研发公司Bevacizumab贝伐珠单抗单克隆抗体VEGFA一线，二线罗氏Ramucirumab雷莫芦单抗单克隆抗体VEGFR-2二线礼来Aflibercept阿柏西普可溶性VEGFRVEGF二线赛诺菲Regorafenib瑞戈非尼小分子TKI多靶点二线,三线拜耳60102抗血管生成药物在一线及跨线治疗的应用抗血管生成药物在后线治疗的应用7ESMO指南明确提出一线治疗决策制定的相关因素一线治疗毒性灵活性生活质量/患者偏好社会经济因素患者特征治疗特征肿瘤特征年龄体力状态器官功能合并症临

4、床表现/肿瘤负荷/肿瘤部位RAS突变状态BRAF突变状态Annals of Oncology0:1-38,20168患者特征不同患者给予不同治疗强度三药治疗 靶向 诱导+维持双药治疗 靶向 持续治疗 诱导+维持单药治疗 靶向治疗强度患者特征9肿瘤特征不同RAS基因状态不同治疗选择 准确的RAS检测必须包括完整的KRAS及NRASRAS检测EXON 1EXON 2EXON 3EXON 412 1359 61117146EXON 1EXON 2EXON 3EXON 412 1359 61117146KRASNRAS 不同分子分型指导不同靶向药物选择RAS WT47%RAS MT46%BRAF MT

5、7%贝伐珠单抗/西妥昔单抗31.2m32m（80405 OS相当）贝伐珠单抗贝伐珠单抗+高强度化疗Venook A,et al.2014 ASCO Abstract LBA3.Lenz HJ,et al.2014 ESMO Abstract 501Sorich,et al.Ann Oncol 2014Annals of Oncology0:1-38,201610Published online 2016 Jan 14.转移性结直肠癌维持治疗中国专家共识治疗特征维持治疗得到各大指南一致推荐2015 ESMO Guideline11贝伐珠单抗比西妥昔单抗有更好的耐受性贝伐珠单抗与西妥昔单抗QoL及

6、皮肤相关毒性比较100806040200基线6周3月6月9月EORTC GLOBAL QOLP=0.0546DSQL皮肤满意度P单纯化疗20.823.58.210.05.88.715.618.3左半结肠右半结肠OSPFSOSPFS化疗贝伐珠单抗化疗P=0.028P0.001P=0.008P=0.085回顾性分析2项随机III期研究NO16966和AVF2107g中Bev+CT vs CT一线疗mCRC的数据右半40%左半60%更低（上升）女性发病率更高（下降）男性高TNM 分期肿瘤更大更多粘液型表现低TNM 分期肿瘤更小MUTYH-相关性息肉遗传学家族性腺瘤息肉病更多活性免疫细胞促进免疫原性免

7、疫学免疫活性降低，促进耐受性CIMP/MSI/BRAF阳性肿瘤占多数分子通路染色体不稳定性肿瘤占多数更差生存率更佳Loupakis F,et al.2018 ASCO-GI Abstract 726.化疗方案：在AVF2107中是IFL推注，在NO16966中 是XELOX,FOLFOX415贝伐珠单抗在左右半肠癌表现均衡，而EFGR单抗差异较大1.Venook A,et al.2014 ASCO Abstract LBA32.Heinemann,et al.Lancet Oncol 2014 3.Schwartzberg,et al.Abstract 4464.Hurwitz,et al.N

8、EJM 20045.Saltz,et al.JCO 20086.Oliner KS,et al.2013 ASCO Abstract 351116VEGF是血管生成的早期、持续性启动因子1-4肿瘤持续需要VEGF以形成新的血管系统5肿瘤发展过程中，VEGF持续表达，甚至在出现次要通路时2,3,6,7VEGFVEGFbFGFTGF-1VEGFbFGFTGF-1PLGFVEGFbFGFTGF-1PLGFPD-ECGFVEGFbFGFTGF-1PLGFPD-ECGFPleiotrophinVEGF持续表达 31.Bergers,Benjamin.Nat Rev Cancer 2003;2.Kim,e

9、t al.Nature 1993;3.Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:Principles&Practice of Oncology.Vol 2.7th ed.Philadelphia,PA:Lippincott Williams&Wilkins;2005;4.Ferrara,et al.Nat Med 2003;5.Inoue,et al.Cancer Cell 2002;6.Mesiano,et al.Am J Pathol 1998;7.Melnyk,et al.J Urol 199917抗血管维持治疗：Meta分析评估维持治

10、疗的获益筛选研究标准筛选研究标准II/III期临床研究，纳入经组织学确认的结直肠癌比较维持 vs 间歇化疗、维持 vs 持续化疗报告1个主要或次要终点结果排除标准排除标准单臂研究未报告主要/次要终点结果仅比较持续 vs 间歇化疗Meta分析比较维持治疗、观察和间歇治疗策略的分析比较维持治疗、观察和间歇治疗策略的PFS和和OS结果结果Zhao L,et al.Oncotarget.2016 May 31;7(22):33418-28.18维持治疗较等待观察显著改善PFS和OS PFS定义为随机进入维持治疗至疾病进展或死亡 OS定义为随机进入维持治疗至死亡 不包含一线诱导治疗时间维持治疗vs CF

11、IPFSChibaudel 2009(OPTIMOX2)Simkens 2015(CAIRO3)Hegewisch 2015(AIO 0207)(组A VS 组C)Hegewisch 2015(AIO 0207)(组B VS 组C)小计(i-squared=79.6%,p=0.002)支持维持支持CFI0.11.010.021.4927.7324.9425.84100.0OSChibaudel 2009(OPTIMOX2)Simkens 2015(CAIRO3)小计(i-squared=0.0%,p=0.819)0.88(0.53,1.33)0.83(0.68,1.01)0.84(0.70,1

12、.00)15.6084.40100.00注释:权重取自随机效应分析权重%LV vs NABev+cap vs NABev+5fu vs NABev vs NA0.61(0.44,0.85)0.40(0.36,0.52)0.48(0.37,0.61)0.69(0.55,0.87)0.53(0.40,0.69)Zhao L,et al.Oncotarget.2016 May 31;7(22):33418-28.19维持治疗与持续治疗疗效相当维持治疗vs 连续治疗0.11.010.0PFSTournigand 2006(OPTIMOX1)Diaz-rubio 2012(MACRO)Yalcin 20

13、13小计(I-squared=63.0%,p=0.067)OSTournigand 2006(OPTIMOX1)Diaz-rubio 2012(MACRO)Yalcin 2013小计(I-squared=37.3%,p=0.203)总体(I-squared=47.2%,p=0.092)注释:权重取自随机效应分析0.93(0.72,1.11)1.05(0.85,1.30)1.45(0.93,2.25)1.05(0.87,1.27)1.11(0.98,1.27)25.3719.4410.1454.9518.7319.077.2545.05100.00HR(95%CI)权重%支持维持支持连续治疗LV

14、 vs folfoxBev vs bev+xeloxBev+cap vs bev+xelox1.06(0.89,1.20)1.10(0.89,1.35)1.67(1.17,2.38)1.18(0.96,1.46)Zhao L,et al.Oncotarget.2016 May 31;7(22):33418-28.20维持治疗PFS一览平均平均PFS=5.59月月（4.30-8.50）Simkens,2015(CAIRO3)Bev+CapYalcin 2013 Bev+CapHegewisch 2015(AIO 0207)(组A)Bev+5FUJohnsson 2013(组A)Bev+ErlTo

15、urnigand 2006(OPTIMOX1)SLV5FU2Chibaudel 2009(OPTIMOX2)SLV5FU2Tournigand 2015(Dream)(组B)Bev+ErlDiaz-Rubio 2012(MACRO)BevWaddell 2001(XeIQuali)CapTournigand 2015(Dream)(组A)BevNakayama 2011(CCOG-0704)S-1Hegewisch 2015(AIO 0207)(组B)BEVJohnsson 2013(组B)BEV8.56.56.35.75.75.65.45.25.14.94.94.64.30246810PFS

16、(月月)平均平均Bev+两药两药CT非非BevPFS6.48月5.32月Zhao L,et al.Oncotarget.2016 May 31;7(22):33418-28.21维持治疗OS一览平均平均Bev+两药两药CTBev单单/non-BevOS23.2月19.7月平均平均OS=21.1月月（15.5-25.9）Simkens,2015(CAIRO3)Bev+CapTournigand 2015(Dream)(组B)Bev+ErlJohnsson 2013(组A)Bev+ErlTournigand 2015(Dream)(组A)BevJohnsson 2013(组B)BevChibaud

17、el 2009(OPTIMOX2)sLV5FU2Waddell 2011(XeIQuali)CapYalcin 2013 Bev+CapTournigand 2006(OPTIMOX1)SLV5FU2Diaz-Rubio 2012(MACRO)Bev25.920.820.119.318.215.505101520OS(月月)253024.922.822.121.5Zhao L,et al.Oncotarget.2016 May 31;7(22):33418-28.22SEER回顾性研究分析：治疗线数越多，生存时间越长Hanna,et al.ASCO GI 2014.Abstract 599 1

18、23450OS estimate1.00.750.500.250时间（年）没有治疗仅1线治疗仅2线治疗3线及更多治疗OS中位时间6.8 m11.9 m23.2 m26.4 m6.811.923.226.423贝伐珠单抗一线治疗后，跨线治疗可提供更多的治疗线数一线二线三线四线西妥昔单抗瑞戈非尼+BSC贝伐珠单抗+化疗A贝伐珠单抗+化疗B西妥昔单抗瑞戈非尼+BSC贝伐珠单抗不可切除的 mCRC 患者RAS WTRAS WT西妥昔单抗瑞戈非尼+BSC贝伐珠单抗+化疗A贝伐珠单抗+化疗BRAS WT24抗血管生成治疗跨线应用显示出一致的OS获益治疗终点ML181472(TML)VELOUR1RAISE

19、3 药物FP为基础的化疗+贝伐珠单抗(n=409)FP为基础的化疗(n=411)FOLFIRI+阿栢西普(n=612)FOLFIRI+安慰剂(n=614)FOLFIRI+Ramucirumab(n=536)FOLFIRI+安慰剂(n=536)中位生存 (月)11.2(HR=0.81)9.813.5(HR=0.817)12.0613.3(HR=0.84)11.7OS差异1.4mo1.44mo1.6mo中位PFS (月)5.7(HR=0.68)4.16.9(HR=0.758)4.675.7(HR=0.79)4.5ORR5%4%19.8%11.1%13.4%12.5%1.Van Cutsem,et

20、al.JCO 2012.2.Bennouna,et al.Lancet Oncol 20133.2015 ASCO GI Abstract 51225SPIRITT研究：二线换用帕尼单抗不优于贝伐珠单抗跨线主要终点：PFS次要终点：缓解率,缓解持续时间,至进展时间,至缓解时间,疾病控制率,总生存既往接受过贝伐珠单抗联合含奥沙利铂方案治疗的KRAS野生mCRC患者(n=182)帕尼单抗 6 mg/kg q2w+FOLFIRI(n=91)贝伐珠单抗 5或10 mg/kg q2w+FOLFIRI(n=91)PDPD R1.00.80.60.40.20.0时间(月)帕尼单抗+FOLFIRI 贝伐珠单抗

21、+FOLFIRI9.27.7PFSOS18.021.4时间(月)1.00.80.60.40.20.0HR=1.01（0.68-1.50）HR=1.06（0.75-1.49）0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 320 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 Clin Colorectal Cancer.2015 Jun;14(2):72-80.26主要终点：主要终点：4个月个月PFS次要终点：次要终点：ORR、中位、中位PFS、OS、安全性、生活质量、安全性、生活质量(依据依据EORTC QLQ-C30标准

22、标准)Hiret S,et al.2016 ASCO Abstract 3514.J Bennouna,et al.2017 ESMO 477O*CT:FOLFIRI or mFOLFOX6,cross over 在法国开展的多中心、前瞻性、开放在法国开展的多中心、前瞻性、开放II期随机研究期随机研究N=133 组织学或细胞学确认为结肠腺癌 KRAS无突变(2014年6月3日后调整为必须为NRAS外显子2,3,4野生型)既往一线含FU化疗(联合伊立替康或奥沙利铂)联合贝伐珠单抗后进展性转移疾病 ECOG PS 0或1N=65FOLFIRI/mFOLFOX6+Bev(Arm A)N=67FOLF

23、IRI/mFOLFOX6+Cet(Arm B)R1:1 A组：BEV 5mg/kg+FU为基础的化疗；Q2W B组：CET 500mg/m2+FU为基础的化疗；Q2W mFOLFOX6=奥沙利铂85mg/m2+亚叶酸400mg/m2 IV,5-FU 400mg/m2 推注与2400mg/m2 IV FOLFIRI=伊立替康180mg/m2+亚叶酸400mg/m2 IV,5-FU 400mg/m2 推注与2400mg/m2 IVProdige 18：二线换用西妥昔单抗不优于贝伐珠单抗跨线274个月个月PFS率率J Bennouna,et al.2017 ESMO 477O Kras 野生型：中位

24、 PFS 和OS7.1 vs 5.6月月15.8 vs 10.4月月28 Kras,Nras,BRAF野生型：中位 PFS 和OS野生型KrasNras 外显子2，3，4野生型KrasNras 外显子2，3，4BRAFJ Bennouna,et al.2017 ESMO 477O7.8 vs 5.6月月21 vs 10.7月月8.2 vs 5.7月月21 vs 12.6月月290102抗血管生成药物在一线及跨线治疗的应用抗血管生成药物在后线治疗的应用30REVERCE：后线治疗先用瑞戈非尼后用西妥昔单抗或许是一个治疗选择主要终点：总生存(OS)次要终点：TTF、PFS、ORR、DCR毒性和QO

25、L(治疗前，Tx1和2治疗4周和8周时)转移性CRC,N=180 氟尿嘧啶/奥沙利铂/伊立替康治疗失败 未接受过EGFR治疗 KRAS外显子2野生型瑞戈非尼160 mg3周给药，1周停药西妥昔单抗(+伊立替康)疾病进展或不可接受的毒性疾病进展或不可接受的毒性西妥昔单抗(+伊立替康)瑞戈非尼160 mg3周给药，1周停药R-C组1:1治疗 1(Tx1)C-R组治疗2(Tx2)Shitara K,et al.2018 ASCO-GI Abstract 557.1.000.750.500.250.0006121824303642时间(月)HR*=0.61(95%Cl:0.39-0.96)分层log-

26、rank P=0.029OS1.000.750.500.250.00患者比例03691215时间(月)PFS21.000.750.500.250.00患者比例03691215时间(月)PFS15.21.84.22.4HR=0.97(95%Cl:0.62-1.54),分层log-rank P=0.91HR=0.29(95%Cl:0.17-0.50)分层log-rank P0.000117.411.6患者比例C-RR-CC-RR-CC-RR-C31RAISE研究：FOLFIRI联合Ramucirumab或安慰剂二线治疗mCRC III期研究设计入组标准诊断为转移性CRC(组织学或细胞学确定)已知K

27、RAS突变状态ECOG PS 0/1有一线贝伐珠单抗+奥沙利铂+氟嘧啶联合治疗中或治疗后疾病进展的记录一线治疗中至少接受过两剂贝伐珠单抗治疗一线治疗最后一剂给药后6个月内疾病进展Tabernero J,et al.2015 ASCO GI Abstract 512.贝伐珠单抗+奥沙利铂+氟嘧啶联合治疗中或治疗后进展 N=1072Ramucirumab(8 mg/kg)+FOLFIRI 每2周为一周期n=536安慰剂+FOLFIRI每2周为一周期n=536R治疗直到疾病进展或不可接受毒性发生主要终点：OS1:1分层因素 地理区域 KRAS突变状态 开始一线治疗后至疾病进展时间次要终点：PFS、O

28、RR、PRO、PK、安全性和免疫原性32主要终点：OS1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.003691215182124273033363942时间时间(月月)OS患者例数患者例数Ram+FOLFIRI安慰剂安慰剂+FOLFIR5365364974864214003453292692281141087866534434221224201001951661210Ram+FOLFIRI N=536安慰剂安慰剂+FOLFIRIN=536中位中位OS,月月(95%CI)13.3(12.4,14.5)11.7(10.8,12.7)HR(95%CI)0.842(0.73,0.9

29、8)分层分层P值值(log-rank)0.0219(分层分层)Tabernero J,et al.2015 ASCO GI Abstract 512.33次要终点：PFS和肿瘤缓解率时间时间(月月)1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0036912 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42Ram+FOLFIRI(n=536)：中位：中位5.7个月个月(5.5,6.2)安慰剂安慰剂(n=536)：中位：中位4.5(4.2,5.4)个月个月HR=0.7995%CI:0.70,0.90(分层分层)Log rank P=0.0005(分层分层)PFSFOL

30、FIRI+Ram(n=536)安慰剂安慰剂(n=536)P值值RR(CR+PR)13.412.50.6336DCR(CR+PR+SD)74.168.80.0587 CR00.4 PR13.412.1 SD60.656.3 PD16.225 未开展或未知未开展或未知9.76.2Tabernero J,et al.2015 ASCO GI Abstract 512.34阿柏西普III期临床研究(VELOUR)Tang PA,et al.Clin Cancer Res.2012;18(21):60236031 研究目的:探讨阿柏西普对于不可切除、一线接受以奥沙利铂 为基础化疗失败mCRC患者的有效性

31、和安全性研究设计:主要终点主要终点:OS 次要研究终点：次要研究终点：PFS，ORR，安全性阿柏西普给药剂量阿柏西普给药剂量:4 mg/kg i.v.in two-week cyclesl多中心、随机、双盲、安慰多中心、随机、双盲、安慰剂对照剂对照III期研究期研究l既往含奥沙利铂化疗既往含奥沙利铂化疗 一线治一线治疗失败的不可切除疗失败的不可切除mCRClECOG PS 0-2l(n=1,226)Aflibercept+FOLFIRI(n=612)安慰剂安慰剂+FOLFIRI(n=614)RPDPD35阿柏西普III期临床研究结果：OS和PFSVan Cutsem E,et al.J Cli

32、n Oncol.2012 Oct 1;30(28):3499-506.36瑞戈非尼 40 mg 片剂160 mg 口服 每天一次+最佳维持治疗服用瑞戈非尼21 天,停药7天,28天1周期(n=505)经标准治疗后仍发生进展的转移性结直肠癌患者关键的纳入标准可测量的病灶（RECIST标准）ECOG PS 0,1预期寿命 3个月瑞戈非尼治疗mCRC国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期研究（CORRECT）随随机机分分组组匹配的安慰剂匹配的安慰剂+最佳支持治疗最佳支持治疗(n=255)2:1主要终点主要终点总生存期次要终点次要终点无进展生存期肿瘤客观反应率安全性与健康相关的生活质量分析Gro

33、they A,et al.Lancet.2013;381:303-312.16个国家的114家中心进行评估在760例接受所有标准治疗后mCRC患者中使用瑞戈非尼的疗效与安全性。37CORRECT研究显示：mCRC患者在所有标准治疗失败之后，瑞戈非尼解救治疗可以显著改善治疗结局瑞戈非尼+BSC(n=505)安慰剂+BSC(n=255)P值中位OS，月6.45.00.0052中位PFS，月1.91.7 0.0001缓解率，%1.00.40.19DCR，%4115 0.0001研究结论：在标准治疗后进展的mCRC中，瑞戈非尼解救治疗可以显著延长PFS和OS，提高DCR。Grothey A,et al

34、.Lancet.2013;381(9863):303-312.38医保支付和价格大幅下调，将惠及更多转移性结直肠癌患者医保前医保后*目前我国大部分省市的医保报销比例为70%（RMB）Resource:人社部发人社部发201754号号-62%安维汀安维汀用于治疗mCRC患者，每月患者仅需自付3,600元元按照一线平均PFS为10个月，二线平均PFS为个月25.4w*爱必妥按照目前PAP慈善方案39总 结l 个体化治疗时代，一线治疗决策应充分考虑患者特征、肿瘤特征、以及治疗特征，来制定治疗方案l 肠癌分子分型下的精准治疗是必然趋势,但无论肿瘤原发部位和Ras状态，安维汀一线与维持治疗皆能为mCRC患者带来生存获益l 抗血管生成药物跨线治疗显示出一致的生存获益，贝伐珠单抗一线治疗后，换用EGFR单抗不优于抗血管生成跨线使用l 目前瑞戈非尼是三线以上标准治疗，可能治疗前移l 随着靶向药物部分纳入医保支付，靶向治疗将惠及更多结直肠癌患者40谢 谢！