妇科肿瘤诊疗介绍及靶向药物进展-精简版课件.pptx

1、卵巢癌诊疗介绍及靶向药物进展 医学部 张璐内容提要Contentu卵巢癌概述u卵巢癌靶向治疗新进展u遗传性卵巢癌流行病学2015年预计中国女性卵巢癌发病率5.21万，死亡率2.25万CA CANCER J CLIN 2016;66:115132流行病学我国卵巢癌相关死亡率并无下降趋势CA CANCER J CLIN 2016;66:115132卵巢肿瘤分类u卵巢肿瘤种类繁多-9大类，是全身脏器肿瘤类型最多的，生物学特性各异，放化疗敏感性各异；按u最常见的卵巢恶性肿瘤有3种病理类型：上皮癌：国内约65%，国外90%以上，多发于绝经期和绝经后期 恶性生殖细胞瘤：国外少见，国内约20%，多发于青少年

2、 性索间质肿瘤：低恶，约10%，可发生于任何年龄卵巢癌分类为了便于临床诊治，NCCN指南将其分为三类进行阐述：u卵巢上皮癌(包括输卵管癌、原发性腹膜癌)u交界性上皮性肿瘤(低度恶性潜能肿瘤)u少见病理类型肿瘤 生殖细胞肿瘤 卵巢性索间质肿瘤 癌肉瘤卵巢上皮癌：病因病理uEOC，妇科恶性肿瘤中预后最差u发病因素尚未完全明确，与生殖因素及遗传因素有关u其组织学来源复杂，主要包括：浆液性囊腺癌、子宫内膜样癌、透明细胞癌、粘液性囊腺癌、未分化癌等u发病高峰4065岁，35岁少见浆液性囊腺癌（包括原发性腹膜癌）发病率最高，晚期患者最多粘液性囊腺癌发病率较低，早期患者较多EOC危险因素u家族史：特别是2名

3、1级亲属 约20-25%卵巢癌患者有家族史 无家族史妇女卵巢癌终身患癌风险1/70 如有1位1级亲属患癌，风险增至5%；2位，增至7%u年龄：家族史以外最重要的危险因子u未生育(nulliparity)u初潮早、绝经晚u晚育：2cm的肿瘤沉积，以达到治疗和分期的目的 对于卵巢癌易累及的部位，即使无可见肿瘤也应进行活检EOC的治疗原则早期u以外科手术切除为主，盆腹腔探查分期，切除全子宫、双附件、大网膜、阑尾，并行腹膜后淋巴结清扫早期低危患者：术后不推荐辅化早期高危患者：术后应辅助化疗：36个周期，首选含铂联合方案但II期，特别是IIc期，应与晚期卵巢癌化疗方案和疗程相同*早期：经全面剖腹探查分期

4、为III期者属早期癌EOC的治疗原则II/III期u行剖腹探查和最大限度的肿瘤细胞减灭术，使单个瘤灶体积2cm(理想减瘤术1cm)。在广泛性切除(包括全子宫、双附件、大网膜、阑尾、受累腹膜和受累脏器切除、腹膜后淋巴结清扫)的基础上，残余的小病灶就有可能被化疗或放疗根除 III期可行新辅助化疗，增加手术完全切除率，提高远期生存率IV期：化疗为主，可辅以手术II IV期初治一线标准方案：紫杉醇+卡铂6周期EOC的一线化疗共识u铂类联合化疗优于非铂类联合化疗u顺铂、卡铂疗效无差别u铂类联合化疗优于单药铂类化疗u紫杉醇+铂类联合化疗的疗效优于环磷酰胺+顺铂，改善生存质量，中位OS延长12个月以上，推荐

5、为一线化疗一线化疗：初次手术后的化疗二线化疗：一线化疗中肿瘤未控或复发的二次化疗铂类疗效预测因子u对BRCA1/2及其他HR（同源重组）基因的突变检测，有助于判断患者预后、以及对以铂类为基础的化疗的反应BRCA1/2体系突变以及其他HR基因的胚系/体系突变对EOC预后、以及对铂类敏感状态的影响，与BRCA1/2胚系突变类似Clin Cancer Res.2014 Feb 1;20(3):764-75.EOC中HR基因突变分布Clin Cancer Res.2014 Feb 1;20(3):764-75.EOC中HR基因突变分布uHR基因突变发生率在浆液性癌和非浆液性癌中类似Clin Cance

6、r Res.2014 Feb 1;20(3):764-75.复发患者的化疗uEOC各期初治后总复发率62%u复发性卵巢癌是否选择二线药物、或继续以铂为基础的化疗方案，主要取决于对一线治疗的反应u确定复发癌为铂敏感或抗药性病例对初次铂剂有效，且DSF6个月有效期长短是最重要的预测因素复发患者的化疗铂敏感者：uTFI 624月：第二次顺铂反应率30%uTFI24月：第二次顺铂反应率60%铂耐药者：u应选择与铂无交叉耐药的化药u如紫杉醇、托扑替康、异环磷酰胺、六甲嘧胺等非铂类有效化药：托扑替康、脂质体阿霉素、紫杉醇、吉西他滨 TFI6月，有效率6.5%20%6月，有效率20%40%TFI：无治疗间歇

7、期脂质体阿霉素的疗效预测因子Mol Cancer Ther.2011 Oct;10(10):2000-7.u携带BRCA胚系突变的复发EOC对脂质体阿霉素更加敏感NH:non-hereditary卵巢癌的靶向治疗u贝伐单抗u帕唑帕尼u奥拉帕尼Olaparib 奥拉帕尼u2014-12-19 FDA加速批准Olaparib上市，用于治疗已接受过3线化疗、且携带致病性或可能致病性BRCA胚系突变的晚期卵巢癌患者uOlaparib为聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶(PARP1-3)抑制剂uBRCA1/2为抑癌基因，是修复DNA双链断裂的同源重组(HR)途径的重要组成部分；而携带BRCA致病性突变的患者，存在

8、DNA修复功能的固有缺陷。在BRCA突变的肿瘤模型中，阻滞修复单链DNA断裂的重要组分-PARP可协同杀灭癌细胞Annu Rev Med.2015;66:455-70.N Engl J Med.2009;361(2):189-91.Tumor-Selective Synthetic LethalityStudy 19：奥拉帕尼维持铂敏感复发HSOC*2线含铂方案入组前一线含铂方案后维持PR/CRCA125稳定奥拉帕尼 400 bid，n=136安慰剂，n=129R直至PD主要终点PFS*高级别浆液性卵巢癌(HSOC)：50%存在同源重组缺陷(HRD)，机制包括：BRCA胚系/体系突变、BRCA

9、1表观失活、非BRCA依赖性HR通路缺陷ORR 12%vs 4%N Engl J Med.2012;366(15):1382-92Gynecol Oncol.2014;132(2):506-12.Study 19后续分析：BRCA亚组 136例患者携带致病性BRCA突变其中96例患者gBRCA突变40例tBRCA突变，其中20例无法进行gBRCA检测，20例gBRCA结果阴性*阴性包括无已知BRCA突变、或检出的BCRA突变为VUS，非致病性突变2013 ASCO abstract#5505BRCA阳性患者接受奥拉帕尼维持治疗，复发风险降低82%奥拉帕尼单药后线J Clin Oncol.201

10、5 Jan 20;33(3):244-50.BC：转移后3线化疗后OC：铂耐药PaC：吉西他滨耐药后PrC：激素及一线全身治疗耐药后复发后治疗方案EOC化疗/靶向治疗小结u卵巢癌的辅助治疗首选紫杉醇/卡铂方案u复发性卵巢癌的化疗首选紫杉醇、卡铂方案u对于铂敏感性复发卵巢癌，首选紫杉醇/卡铂方案u对于铂耐药性复发卵巢癌，首选紫杉醇单药方案u复发性卵巢癌，可化疗帕唑帕尼、贝伐单抗（联合化疗或单药）或奥拉帕尼靶向治疗内容提要Contentu卵巢癌概述u卵巢癌靶向治疗新进展u遗传性卵巢癌Niraparib与HRDNiraparib与HRDRucaparib与HRDuComprehensive geno

11、mic analysis of tumor based on NGS can prospectively identify OC patients who respond to rucaparib Identifies all relevant BRCA1/2 mutations and BRCA-like signature26th EORTC-NCI-AACR symposium on Molecular Targets and Cancer TherapeuticsRucaparib与HRD26th EORTC-NCI-AACR symposium on Molecular Target

12、s and Cancer Therapeutics小结：BRCAness与临床应用BRCAness相关标志物及肿瘤组织学分型，以及BRCAness的临床应用*BRCAness:tumors carry mutations associated with DAN repairNat Rev Cancer.2016 Feb;16(2):110-20.内容提要Contentu卵巢癌概述u卵巢癌靶向治疗新进展u遗传性卵巢癌卵巢癌的遗传易感性Pal T,et al.Cancer 2005 Toss A,et al.Biomed Res Int.2015遗传性卵巢癌综合征遗传性癌症综合征相关基因相关妇瘤B

13、RCA-related breast cancer and/or ovarian cancer SyndromeBRCA1,BRCA275%of hereditary ovarian cancer casesLifetime risk of ovarian cancer:BRCA1:25 50%;BRCA2:15 30%LS,Lynch SyndromeMLH1,MSH2,MSH6,PMS2 10%of hereditary ovarian cancer cases Cancer risks for women with LS:Endometrial 2060%;Ovarian 912%PJS

14、,Peutz-Jeghers SyndromeSTK11 Estimated cancer risks associated with PJS:Ovarian 20%,Cervical 10%,Uterine 10%LFS,Li-Fraumeni SyndromeTP53Endometrial and ovarian tumors have been reported in families with LFS.CS,Cowden Syndrome/PHTSPTENThe risk of endometrial cancer in women with CS is 28%.Ovarian can

15、cer has been seen in people with CS.BRCA相关乳腺癌/卵巢癌综合征uBRCA 1胚系突变 常染色体显性遗传 6574%乳腺癌风险，39-46%卵巢癌风险 对于乳腺癌患者，卵巢癌的10年风险（10-year actuarial risk）为12%多为高级别浆液性或子宫内膜样腺癌uBRCA 2胚系突变 65-74%乳腺癌风险，12-20%卵巢癌风险 对于乳腺癌患者，卵巢癌的10年风险（10-year actuarial risk）为6%多为高级别浆液性或子宫内膜样腺癌ACOG Practice Bulletin#103,2009.LS相关卵巢癌u常染色体显性遗

16、传u80%结肠癌风险，60%子宫内膜癌风险，10-15%卵巢癌风险u其他腺癌发病率增加：胃、小肠、胆管恶性肿瘤（不包括乳腺）u错配修复（MMR）基因功能缺陷 MLH1、MSH2、MSH6、PMS2致病性突变 EPCAM：非MMR基因，缺失可使MSH2沉默u占遗传性卵巢癌7-10%uLS相关卵巢癌多为非浆液性（粘液性/非粘液性）uLS相关卵巢癌与LS相关CRC一样，不伴TP53及KRAS/BRAF突变，抗EGFR治疗或许可使该类患者获益Mol Clin Oncol.2014 Nov;2(6):909916.预防性输卵管卵巢切除/RRSOBRCA携带者无癌生存的K-M曲线：RRSO vs 跟踪随访RRSO后，乳腺癌和/或BRCA相关妇瘤发生风险降低75%HR 0.25(95%CI:0.08-0.74)log-rank test,p=0.006Kauff ND,N Engl J Med.2002 2015年ASCO遗传性大肠癌综合征临床实践指南/2013年ESMO遗传性大肠癌综合征指南：对35岁以上、无生育要求的女性LS突变携带者，预防性子宫及卵巢切除可作为一种治疗选择（证据级别级，推荐级别C）