丙型肝炎治疗新进展-课件.ppt

1、丙型肝炎进展丙型肝炎进展海南中医药研究所附属琼岛医院肝病中心海南中医药研究所附属琼岛医院肝病中心 l HCVHCV是非甲非乙型肝炎的主要病因是非甲非乙型肝炎的主要病因 l l 起病隐匿，临床表现轻微，常导致慢性肝炎。起病隐匿，临床表现轻微，常导致慢性肝炎。l l 全球约全球约1.71.7亿人感染过亿人感染过HCVHCV l l 1%1%2%2%的美国人有的美国人有HCVHCV感染感染 l l 我国乙型肝炎仍占大多数我国乙型肝炎仍占大多数 l l HBV HBV重叠重叠HCVHCV感染的临床表现及病理改变更感染的临床表现及病理改变更 加严重加严重 概述概述HCVHCV的发现的发现 l 7070年

2、代中期发现为非甲非乙型肝炎年代中期发现为非甲非乙型肝炎 l l 约约2/32/3输血后肝炎是由非甲非乙型肝炎病毒所致输血后肝炎是由非甲非乙型肝炎病毒所致 l l 19781978黑猩猩非甲非乙型肝炎模型确定是由病毒黑猩猩非甲非乙型肝炎模型确定是由病毒 引起引起 l l 病毒生物学分子特性与黄病毒相似，后被命名病毒生物学分子特性与黄病毒相似，后被命名 为为HCVHCVHCVHCV基因结构基因结构 5NC 3010-3033aa 3NC 341nt2 7.4 3 n t (A)nor )nCE1E2/NS1P7NS2NS3NS4ABNS5AB 衣壳 高变区 包膜 疏水膜 解旋酶 疏水 膜蛋白 RN

3、A多聚酶 蛋白 蛋白 蛋白 HCV基因结构模拟图基因结构模拟图 l 3NCR-高度变异、Poly(u)、Poly(u/c)及98个 碱基高度保守区组成l 5NCR-340核苷酸组成，形成一个环柄杆结 构(stem-loop)l两端中间为开放读框(ORF)-9000个核苷酸l E1编码的糖蛋白可能不是单一蛋白，而有二 种或更多l 3端的ORF编码的非结构蛋白，至少包括6种 蛋白，包括蛋白酶、解旋酶、多种RNA聚合 酶及调节肽等l 4a基因产生的调节肽具有多种功能HCV基因结构的异质性 E E1 1区域，又称第一高变区区域，又称第一高变区(Hypervariable(Hypervariable r

4、egion,HVR1)region,HVR1)90nt90nt 有些病毒存在着第二高变区有些病毒存在着第二高变区(HVR2)(HVR2)，即在，即在E E2 2/NS/NS1 1区域近区域近3 3-末端处末端处21nt 21nt 基因型(Genotype)Okamoto-1,2,3,4型 Enomoto-PT,K1,K2a,K2b型 Simmonods-1a,1b,2a,2b型l HCV至少存在至少存在6个基因型个基因型l HCV亚型已超过亚型已超过50个，最常见的为个，最常见的为1a,1b,2a,2b亚型亚型1,2,3 型及其亚型分布世界各地：型及其亚型分布世界各地：4型主要分布在非洲，是扎

5、伊尔及埃及的主要基因型型主要分布在非洲，是扎伊尔及埃及的主要基因型l l 5型是南非的主要基因型型是南非的主要基因型l l 6型及其亚型主要发现在亚洲型及其亚型主要发现在亚洲 HCVHCV慢性感染与体液免疫慢性感染与体液免疫 HCVHCV不能诱导保护性免疫不能诱导保护性免疫 HCVHCV感染后恢复期的黑猩猩不能防止感染后恢复期的黑猩猩不能防止8 8种同种种同种或异种或异种HCVHCV再感染再感染 HCVHCV慢性感染的人或黑猩猩可多次发生急性丙慢性感染的人或黑猩猩可多次发生急性丙肝或异种肝或异种HCVHCV重叠感染重叠感染HCV诱导的持续慢性的机理 宿主因素，如不能诱发保护性免疫宿主因素，如不

6、能诱发保护性免疫 病毒因素，如病毒变异病毒因素，如病毒变异 与与HCV-RNAHCV-RNA整和到宿主基因无关整和到宿主基因无关 HCVHCV诱导的宿主细胞及体液免疫反应不能预防诱导的宿主细胞及体液免疫反应不能预防及清除及清除HCVHCV感染感染HCVHCV准基因株准基因株(Quacispecies)(Quacispecies)大多数大多数RNARNA病毒在复制过程中，易出错病毒在复制过程中，易出错 在同一个体内很难找到完全相同的在同一个体内很难找到完全相同的RNARNA基因基因 基因之间关系甚密，这就是所谓准基因株基因之间关系甚密，这就是所谓准基因株 病毒准基因围绕主要基因，数量以主要基因为

7、主病毒准基因围绕主要基因，数量以主要基因为主 感染某一时期，各基因的分布状态代表宿主与病感染某一时期，各基因的分布状态代表宿主与病毒之间的最佳状态毒之间的最佳状态 主要基因起主要地位，是由于主要基因复制率较主要基因起主要地位，是由于主要基因复制率较高之故高之故 免疫靶基因不单是主要基因，而是基因的复合体免疫靶基因不单是主要基因，而是基因的复合体 RNARNA病毒基因变异生物学作用病毒基因变异生物学作用 免疫逃避作用，导致病毒的持续感染免疫逃避作用，导致病毒的持续感染 耐药病毒株的产生耐药病毒株的产生 疫苗失败疫苗失败 减毒活疫苗恢复致病性等减毒活疫苗恢复致病性等 HCV-RNAHCV-RNA基

8、因复杂程度与相关肝病进展有密切关基因复杂程度与相关肝病进展有密切关系系 准基因越复杂，干扰素疗效也越差准基因越复杂，干扰素疗效也越差 HCVHCV准基因株与宿主免疫反应准基因株与宿主免疫反应 宿主体液及细胞免疫压力宿主体液及细胞免疫压力 病毒复制出错病毒复制出错 HCVHCV基因变异基因变异 逃避宿主免疫系统攻击作用逃避宿主免疫系统攻击作用 HCVHCV持续感染持续感染 HCVHCV准基因株与宿主免疫反应准基因株与宿主免疫反应 产生中和抗体产生中和抗体 中和抗体清除病毒的能力极有限中和抗体清除病毒的能力极有限 对所分离的病毒有作用对所分离的病毒有作用 对准基因复合体无效对准基因复合体无效 HC

9、VHCV中和抗体主要作用部位在中和抗体主要作用部位在HVRHVR1 1区区 HVRHVR1 1基因的变化是体液免疫作用的结果基因的变化是体液免疫作用的结果 最近又发现最近又发现E E2 2保守区（保守区（HVRHVR1 1外区域）分离到中外区域）分离到中和抗体和抗体 丙型肝炎实验室诊断丙型肝炎实验室诊断 HCVHCV抗体测定抗体测定 HCVHCV抗体测定的其他试验抗体测定的其他试验 分子生物学的检测分子生物学的检测 定性试验：定性试验：检测血清中是否有检测血清中是否有HCV-RNAHCV-RNA的存在的存在 定量定量HCV-RNAHCV-RNA测定：测定：估计患者血清中估计患者血清中HCV-R

10、NAHCV-RNA含量含量 HCV-RNAHCV-RNA基因分型：基因分型：确定确定HCV-RNAHCV-RNA基因性质基因性质 组织培养分离出的病原体对诊断非常有用组织培养分离出的病原体对诊断非常有用筛选试验筛选试验HCVHCV抗体测定抗体测定 第一代第一代HCVHCV抗体抗体 抗体检测用酶免疫测定法（抗体检测用酶免疫测定法（EIAEIA）-优点优点多，方便、重复性好、成本低多，方便、重复性好、成本低 EIA-1EIA-1是用是用HCV-NSHCV-NS4 4基因段重组抗原，命名为基因段重组抗原，命名为C C100-3100-3-敏感性及特异性均不理想敏感性及特异性均不理想 仅仅80%80%

11、患者患者HCVHCV抗体阳性抗体阳性 假阳性很高假阳性很高 筛选试验筛选试验HCVHCV抗体测定抗体测定 第二代第二代HCVHCV抗体抗体 EIA-2(1992)EIA-2(1992)试验含有试验含有NSNS4 4、核心及、核心及NSNS3 3基因抗基因抗原原-代表了多种抗原代表了多种抗原 敏感性及特异性有改善敏感性及特异性有改善 HCVHCV血清阳转平均窗口期（血清阳转平均窗口期（window periodswindow periods）明显缩短明显缩短 血清阳转的平均时间血清阳转的平均时间 EIA-EIA-周左右周左右 EIA-1-16EIA-1-16周周 阳性率为阳性率为95%95%筛选

12、试验筛选试验HCVHCV抗体测定抗体测定第三代第三代HCVHCV抗体测定抗体测定 EIA-3EIA-3含有重建核心和含有重建核心和NSNS3 3抗原及抗原及NSNS5 5抗原抗原 敏感性有增加敏感性有增加(97%)(97%)血清阳转时间为血清阳转时间为2-32-3周周 HCVHCV抗体测定的其他试验抗体测定的其他试验 第二代第二代RIBA-RIBA-抗抗HCVHCV补充性试验补充性试验 内含抗原与内含抗原与EIA-2EIA-2相同相同 但以免疫印迹形式但以免疫印迹形式 结果可解释为阳性、可疑及阴性结果可解释为阳性、可疑及阴性 高危人群中的抗高危人群中的抗HCVHCV阳性标本，没有必要行补阳性标

13、本，没有必要行补充试验充试验 第三代补充试验（第三代补充试验（RIBA-3RIBA-3）其特异性更好）其特异性更好HCV-RNA定性试验定性试验 逆转录逆转录PCR PCR RT-PCRRT-PCR方法各家不一，缺乏标准化方法各家不一，缺乏标准化 有许多因素影响着有许多因素影响着PCRPCR方法，如标本处理及储存形方法，如标本处理及储存形式，引物设计、扩增倍数、反应条件、式，引物设计、扩增倍数、反应条件、DNADNA产物的产物的污染、扩增后产物检测系统等污染、扩增后产物检测系统等 严格的质控、操作人员的熟练程度尤为重要严格的质控、操作人员的熟练程度尤为重要 药盒并不能完全保证结果的可靠性药盒并

14、不能完全保证结果的可靠性 HCV-RNAHCV-RNA定量试验定量试验 估价血清中估价血清中HCV-RNAHCV-RNA水平水平 反映感染机体的病毒复制率及清除率反映感染机体的病毒复制率及清除率 在未治疗的慢性丙肝机体内病毒负荷相对稳定在未治疗的慢性丙肝机体内病毒负荷相对稳定 目前有二种方法可定量目前有二种方法可定量HCV-RNAHCV-RNA水平，即靶扩水平，即靶扩增技术如定量增技术如定量PCRPCR方法及信号扩增技术如支链方法及信号扩增技术如支链DNADNA法法 HCVHCV基因型测定基因型测定 检测基因型方法一般分为二类检测基因型方法一般分为二类 ：检测检测HCVHCV基因的点突变的筛选

15、试验基因的点突变的筛选试验 评估评估HCVHCV基因更大片段的验证性试验基因更大片段的验证性试验 HCVHCV基因型的筛选试验有基因型的筛选试验有 ：(1)(1)对对HCVHCV高度保守的高度保守的5-NC5-NC区域行限制性片段长度区域行限制性片段长度多多 型性分析（型性分析（RFLPRFLP）(2)(2)对对HCV-5NCHCV-5NC区域行逆转录斑点杂交分析，又名区域行逆转录斑点杂交分析，又名 LIPALIPA方法方法 (3)(3)用型特异的引物对用型特异的引物对HCVHCV核心基因巢式核心基因巢式PCRPCR。在临。在临 床应用中床应用中RFLPRFLP与与LIPALIPA差异较小。差

16、异较小。(4)(4)病毒蛋白抗原性分型病毒蛋白抗原性分型 评估评估HCVHCV基因更大片段的验证性试验基因更大片段的验证性试验-序列分析序列分析 丙肝的临床诊断丙肝的临床诊断 抗抗HCVHCV（EIA-2EIA-2）+确诊确诊 RIBA-2 RIBA-2 PCR PCR 肝穿肝穿 阴性阴性 可疑可疑 阳性阳性 阳性阳性 阴性阴性 排除排除 PCR PCR 肝穿肝穿 随访随访 排除排除 肝病严重程度的评估肝病严重程度的评估 肝活检肝活检-黄金标准黄金标准 ALTALT水平水平-不能反映肝病的严重程度不能反映肝病的严重程度 血清血清HCV-RNAHCV-RNA水平水平-不能评价肝病的严重程度不能评

17、价肝病的严重程度 HCVHCV基因型基因型-HCV-1b-HCV-1b型与严重肝病之间无关系型与严重肝病之间无关系 肝活检在丙肝中的作用肝活检在丙肝中的作用 适应症适应症 :(1)(1)持续性或间歇性持续性或间歇性ALTALT异常异常66月月 (2)(2)疑有其他肝病如酒精性、脂肪肝或血色疑有其他肝病如酒精性、脂肪肝或血色病等病等 禁忌症：禁忌症：(1)(1)凝血功能严重异常凝血功能严重异常 (2)(2)终末期肝病终末期肝病 肝活检的不利因素肝活检的不利因素:(1)(1)产生并发症产生并发症 (2)(2)患者拒绝患者拒绝 (3)(3)费用费用 肝炎活动度的评价肝炎活动度的评价 丙肝的组织学特征

18、丙肝的组织学特征 :脂肪变性脂肪变性 淋巴细胞浸润或淋巴滤泡形成淋巴细胞浸润或淋巴滤泡形成 胆管损伤胆管损伤 非绝对，偶出现在慢乙肝或自体免疫性肝病中非绝对，偶出现在慢乙肝或自体免疫性肝病中 所有报道的特征性改变有所差异所有报道的特征性改变有所差异 Knodell肝组织评分 半定量方法半定量方法 ,包括包括4 4个特征个特征 :汇管区周围坏死（碎屑坏死）伴有或不伴有汇管区周围坏死（碎屑坏死）伴有或不伴有 桥样坏死桥样坏死 肝实质细胞损伤肝实质细胞损伤 汇管区炎症汇管区炎症 纤维化纤维化 评价肝炎症及纤维化的分级和分期系统评价肝炎症及纤维化的分级和分期系统 即（即（G G0 0-G-G4 4）（

19、）（S S0 0-S-S4 4）KnodellKnodell积分常用来排除主观因素，但在实际应用积分常用来排除主观因素，但在实际应用 中并不能完全排除中并不能完全排除 肝活检的重要性肝活检的重要性 是评价慢性丙肝自然史是评价慢性丙肝自然史 为治疗方案的选择提供依据为治疗方案的选择提供依据 预示干扰素治疗的反应率预示干扰素治疗的反应率 决定何时开始、推迟或终止治疗决定何时开始、推迟或终止治疗 如果知道如果知道HCVHCV感染时间，肝穿刺结果则可感染时间，肝穿刺结果则可 推知其肝病进展概率推知其肝病进展概率 有助于证实其他肝病有助于证实其他肝病 ，如酒精性、非酒精性脂肪，如酒精性、非酒精性脂肪肝或

20、血色病等以便适当治疗肝或血色病等以便适当治疗 丙肝治疗后肝活检丙肝治疗后肝活检 目前仍没有统一意见。因此，除非特别目前仍没有统一意见。因此，除非特别需要（如第二次治疗开始），一般不作需要（如第二次治疗开始），一般不作常规治疗后肝穿刺常规治疗后肝穿刺 ALTALT、HCV-RNAHCV-RNA与肝组织学关系与肝组织学关系 ALTALT异常者肯定有慢性肝病的存在，但异常者肯定有慢性肝病的存在，但ALTALT正正常者不能保证肝组织正常常者不能保证肝组织正常 ALTALT水平不能预示肝病严重程度水平不能预示肝病严重程度 ALTALT水平不能预示肝组织内汇管区浸润、淋巴水平不能预示肝组织内汇管区浸润、淋

21、巴滤泡形成、胆管损伤及脂肪变性程度滤泡形成、胆管损伤及脂肪变性程度 HCV-RNAHCV-RNA水平与肝组织学改变之间无相关，不水平与肝组织学改变之间无相关，不能预示肝病程度的严重性能预示肝病程度的严重性 关于血液检查各参数缺乏与肝组织相关的机理关于血液检查各参数缺乏与肝组织相关的机理仍不清楚仍不清楚：肝组织学改变的形成是动态因素肝组织学改变的形成是动态因素与静态因素综合之结果与静态因素综合之结果，而外周血参数的检而外周血参数的检测，只反应检测当时的情况测，只反应检测当时的情况。丙型肝炎与肝细胞癌丙型肝炎与肝细胞癌 HCVHCV相关相关HCCHCC流行病学流行病学 HCVHCV相关相关HCCH

22、CC主要发生在主要发生在HCCHCC发生率为中等的地区，如北发生率为中等的地区，如北欧及日本欧及日本 在在HCCHCC发生率较高地区，发生率较高地区，HCCHCC仍以仍以HBVHBV感染为主感染为主 在意大利、西班牙及日本，约在意大利、西班牙及日本，约50-75%50-75%的的HCCHCC与与HCVHCV感染感染有关有关 少数北欧国家如希腊，抗少数北欧国家如希腊，抗HCVHCV阳性的阳性的HCCHCC不到不到20%20%美国各地区差异很大美国各地区差异很大 来自南佛罗里达洲一份报告，来自南佛罗里达洲一份报告，50%50%以上的以上的HCCHCC中抗中抗HCVHCV阳阳性，许多患者为拉丁美洲人

23、性，许多患者为拉丁美洲人 来自来自AlaskaAlaska报告，仅极少数报告，仅极少数HCCHCC中可查到抗中可查到抗HCVHCV，HCCHCC的的主要原因仍为主要原因仍为HBVHBV感染感染 BaltimoreBaltimore研究报道，约研究报道，约16%HCC16%HCC患者抗患者抗HCVHCV阳性，并且阳性，并且大多数患者大多数患者HCV-RNAHCV-RNA阳性阳性 los Angeloslos Angelos的非亚洲的的非亚洲的HCCHCC患者约患者约33%33%抗抗HCVHCV阳性阳性 HCVHCV引起引起HCCHCC的机理的机理 确切机理仍不清楚确切机理仍不清楚 HCVHCV核

24、心蛋白在体外具有某些直接致癌作用核心蛋白在体外具有某些直接致癌作用 ：能使鼠胚胎纤维母细胞转化为恶性细胞能使鼠胚胎纤维母细胞转化为恶性细胞 具有抑制凋亡作用具有抑制凋亡作用 HCVHCV基因型对基因型对HCCHCC的作用不一的作用不一 HCVHCV相关相关HCCHCC的发生与肝硬化有关的发生与肝硬化有关 在各种原因所致的肝硬化中，其致在各种原因所致的肝硬化中，其致HCCHCC的危险性不的危险性不一一 HCVHCV相关其他危险因素相关其他危险因素 HBVHBV与与HCVHCV同时感染：发生同时感染：发生HCCHCC的相对危险的相对危险为为82.582.5，而单纯，而单纯HCVHCV感染其相对危险

25、性仅为感染其相对危险性仅为6.6 6.6 饮酒：加剧慢性丙肝过程，加速发展成肝饮酒：加剧慢性丙肝过程，加速发展成肝硬化，酒精可增加循环中硬化，酒精可增加循环中HCV-RNAHCV-RNA含量含量 卟啉病卟啉病 临床表现临床表现 HBVHBV相关相关HCCHCC发病较发病较HCVHCV相关相关HCCHCC为年轻为年轻 HBVHBV相关相关HCCHCC中常伴有肝硬化，而中常伴有肝硬化，而HCVHCV相相关关HCCHCC中几乎所有病例合并肝硬化中几乎所有病例合并肝硬化 HBVHBV相关相关HCCHCC其癌肿常为单个，而其癌肿常为单个，而HCV-HCV-HCCHCC则开始就为多中心则开始就为多中心 H

26、CCHCC发生率发生率 如果如果60%HCV60%HCV感染患者发生慢性肝炎，其感染患者发生慢性肝炎，其中中20%20%患者在患者在1010年内发生肝硬化，则年内发生肝硬化，则HCVHCV感染患者的感染患者的12%12%将发生肝硬化。将发生肝硬化。如估计如估计HCCHCC每年发生的危险性为每年发生的危险性为1-4%1-4%，则，则2020年后，约年后，约1.2-4%1.2-4%的的HCVHCV感染者将发生感染者将发生HCCHCC，而，而1.9-6.7%1.9-6.7%得慢性肝炎及得慢性肝炎及9.6-9.6-33.5%33.5%的肝硬化患者将发生的肝硬化患者将发生HCCHCC。丙型肝炎的治疗丙型

27、肝炎的治疗 干扰素治疗干扰素治疗 具有抗病毒、抗纤维化及免疫调节作用具有抗病毒、抗纤维化及免疫调节作用 抗抗HCVHCV的确切机理仍不清楚的确切机理仍不清楚 目前常用的有四种目前常用的有四种-干扰素，即干扰素，即-2a-2a、-2b-2b、-nI-nI及及-C-C 其他类型干扰素尚待进一步评价其他类型干扰素尚待进一步评价 -干扰素干扰素 -2b-2b干扰素是用人白细胞干扰素是用人白细胞-2b-2b基因通过重组基因通过重组DNADNA技术产生而成技术产生而成 -2a-2a干扰素也是人白细胞基因经重组干扰素也是人白细胞基因经重组DNADNA技术技术产生，但其基因结构与产生，但其基因结构与-2b-2

28、b只相差一个氨基酸只相差一个氨基酸 -nI-nI干扰素是人淋巴母细胞产生的干扰素是人淋巴母细胞产生的9 9个干扰素个干扰素亚型的复合物亚型的复合物 -C-C干扰素干扰素(a-consensus interferon)(a-consensus interferon)是通过是通过筛选各种筛选各种 干扰素亚型，保留其相同的氨基酸，干扰素亚型，保留其相同的氨基酸，形成一致的分子结构，然后根据此序列合成形成一致的分子结构，然后根据此序列合成DNADNA，再进行克隆产生再进行克隆产生 干扰素应用对象干扰素应用对象 HCVHCV抗体阳性或抗体阳性或HCV-RNAHCV-RNA阳性的慢性肝炎阳性的慢性肝炎患者

29、患者 ALTALT升高在正常上限的升高在正常上限的1.51.5倍以上倍以上 无严重其他并发症及精神异常无严重其他并发症及精神异常 治疗前一年内曾行肝穿刺检查治疗前一年内曾行肝穿刺检查 治疗效果的标志治疗效果的标志 ALTALT被认为是一种理想的反应被定义为治疗结束被认为是一种理想的反应被定义为治疗结束后后ALTALT正常持续在正常持续在6 6个月以上个月以上 HCV-RNAHCV-RNA消失也作为一个有效反应的指标消失也作为一个有效反应的指标 治疗反应治疗反应 一般以三个时期来评价一般以三个时期来评价 ：治疗过程中治疗过程中 治疗结束后治疗结束后 随访过程中随访过程中l无反应（无效）：无反应（

30、无效）：ALT或或HBV-DNA或或 HCV-RNA 6月内没有降致正常或消失月内没有降致正常或消失l部分反应：部分反应：ALT或或HBV-DNA或或HCV-RNA 治疗后有下降但没有至正常范围或停药后各治疗后有下降但没有至正常范围或停药后各 指标又出现异常指标又出现异常l完全反应（有效）：完全反应（有效）：ALT或或HBV-DNA或或 HCV-RNA 治疗后正常或消失，停药后治疗后正常或消失，停药后6个个 月内仍正常月内仍正常l复发：完全反应患者以后又始出现各指标异常复发：完全反应患者以后又始出现各指标异常 在治疗过程中可发生另外两种情况在治疗过程中可发生另外两种情况 ：突破突破(break

31、through)(breakthrough)，开始，开始ALTALT降至正降至正常常 或或HCV-RNAHCV-RNA消失，而后消失，而后ALTALT又开始又开始 升高升高 或或HCV-RNAHCV-RNA转阳。转阳。ALTALT水平在治疗中始终不正常水平在治疗中始终不正常 复发是治疗过程中复发是治疗过程中ALTALT正常或正常或HCV-RNAHCV-RNA转阴，停转阴，停药后药后ALTALT升高或升高或HCV-RNAHCV-RNA转阳转阳 组织学上的改变对干扰素治疗效果的评定也是组织学上的改变对干扰素治疗效果的评定也是相当重要的相当重要的 另外情况即另外情况即 1)1)治疗结束后治疗结束后A

32、LTALT接近正常，然后降至正常，接近正常，然后降至正常，这些患者按定义为这些患者按定义为无反应无反应者，但其很可能有病者，但其很可能有病毒学上的反应毒学上的反应 2)2)有些患者为有些患者为完全反应完全反应，但其，但其HCV-RNAHCV-RNA不消失，不消失，这些患者按定义为反应者，但很有可能复发。这些患者按定义为反应者，但很有可能复发。有些患者为有些患者为部分反应部分反应，即，即ALTALT水平降低，但不水平降低，但不正常，组织学有改善，血清病毒不消失等正常，组织学有改善，血清病毒不消失等 首次治疗的反应率首次治疗的反应率 以以6 6个月为一疗程的治疗中个月为一疗程的治疗中,一般认为，治

33、疗末反一般认为，治疗末反应率应率(ETR)(ETR)为为35%35%50%50%，持续反应率，持续反应率(SR)(SR)为为8%8%21%21%，病毒，病毒ETRETR为为27%27%35%35%，SRSR为为8%8%12%12%以以1212月为一疗程中，月为一疗程中，ETRETR与与6 6月疗法无差异，但其月疗法无差异，但其复发率明显减少，复发率明显减少，SRSR为为19%19%42%42%，2 2倍于倍于6 6月疗法月疗法 近年来对干扰素治疗随机研究进行近年来对干扰素治疗随机研究进行MetaMeta分析认为分析认为首次治疗的最佳方案为首次治疗的最佳方案为3Mu3Mu，3/w3/w1212月

34、月 肝硬化患者干扰素资料 约约20%20%30%HCV30%HCV感染人群进展成肝硬化感染人群进展成肝硬化 肝硬化患者应用干扰素其反应率明显低于慢性肝硬化患者应用干扰素其反应率明显低于慢性肝炎肝炎 常规剂量干扰素在肝硬化中副作用明显增加常规剂量干扰素在肝硬化中副作用明显增加 2626个研究结果个研究结果 13151315患者患者 ALTALT复常率复常率 HCV-RNAHCV-RNA消除率消除率肝硬化占肝硬化占434(31%)434(31%)27%5%27%5%10%10%慢性肝炎慢性肝炎884(67%)53%20%884(67%)53%20%35%35%ALTALT正常的慢性肝炎干扰素治疗正

35、常的慢性肝炎干扰素治疗 一般认为一般认为ALTALT异常的慢性丙肝列入异常的慢性丙肝列入干扰素治疗，但对干扰素治疗，但对ALTALT正常的慢性正常的慢性丙肝是否应用干丙肝是否应用干 扰素治疗尚不清扰素治疗尚不清楚楚 干扰素再治疗干扰素再治疗 对无反应患者再治疗对无反应患者再治疗 1313组报道共组报道共591591例无反应患者再接受不同类型例无反应患者再接受不同类型-干扰素治疗干扰素治疗 ETR ETR SRSR 3 M u 3 M u 6 6 月月 5%5%0%0%3Mu 3Mu6 6月月 13%3%13%3%6 6月月 11%11%2%2%干扰素再治疗干扰素再治疗 复发患者的再治疗复发患者

36、的再治疗 1 1）复发患者再治疗的）复发患者再治疗的ETRETR为为77%77%87%87%2 2）SRSR分别为分别为15%15%、29%29%及及43%43%3 3）3Mu3Mu6u6u6 6月治疗与月治疗与3Mu3Mu或或/和和66月疗月疗 效相差不大效相差不大 4 4）一般认为复发的再治疗有益，以一般认为复发的再治疗有益，以 3Mu3Mu1212月为佳月为佳急性丙型肝炎急性丙型肝炎 急性丙肝的早期发现，及时治疗有急性丙肝的早期发现，及时治疗有防止慢性丙肝发生的作用防止慢性丙肝发生的作用 儿童丙肝对干扰素反应率与成人相似儿童丙肝对干扰素反应率与成人相似,但令人担心的干扰素副作用如发育延但

37、令人担心的干扰素副作用如发育延迟迟(retardation)等等其他其他 ：免疫抑制治疗的丙肝患者，如肾移植、肝移植免疫抑制治疗的丙肝患者，如肾移植、肝移植患者患者 1 1）有导致脏器排斥的可能）有导致脏器排斥的可能 2 2）一般采用低剂量治疗或加用其他抗病毒药物一般采用低剂量治疗或加用其他抗病毒药物 伴有自身免疫性肝病的慢性丙肝治疗伴有自身免疫性肝病的慢性丙肝治疗 1 1）如采用干扰素治疗可使自身免疫性肝炎加剧如采用干扰素治疗可使自身免疫性肝炎加剧 2 2）在此应使用免疫抑制剂治疗在此应使用免疫抑制剂治疗 伴有精神症状的丙肝患者一般不用干扰素治疗伴有精神症状的丙肝患者一般不用干扰素治疗 利巴

38、韦林利巴韦林(Ribavirin)(Ribavirin)利巴韦林是口服鸟苷类似物利巴韦林是口服鸟苷类似物 没有诱生干扰素的作用没有诱生干扰素的作用 能抑制能抑制RNARNA和和DNADNA病毒复制病毒复制 对对HCVHCV感染的治疗有一定作用感染的治疗有一定作用 1.1.使使ALTALT正常正常 2.2.组织学改善，炎症好转组织学改善，炎症好转 3.3.约约30%30%40%40%患者有反应患者有反应 干扰素与利巴韦林联合应用干扰素与利巴韦林联合应用 干扰素干扰素a-2b3MuTiwa-2b3MuTiw6 6月及利巴韦林月及利巴韦林1000mg/1000mg/日日6 62424月，平均月，平均

39、1818月，结果：治疗月，结果：治疗6 6月时，月时，100%100%患者患者ALTALT正常，正常，60%HCV-RNA60%HCV-RNA消失，另外消失，另外5 5例例HCV-HCV-RNARNA水平有下降。随访水平有下降。随访1717月后，除月后，除1 1例例ALTALT异常外，异常外，其余病例其余病例ALTALT均保持正常，并且组织学上有改善，均保持正常，并且组织学上有改善，没有没有1 1例发生肝排斥反应及胆管消失。以上结果提例发生肝排斥反应及胆管消失。以上结果提示二药联合应用对肝移植后丙肝治疗有良好的前示二药联合应用对肝移植后丙肝治疗有良好的前景。景。派罗欣PEG-INTEFERON

40、2a聚乙二醇化（PEG)干扰素的特点 PEG=PEG=P Polyolye ethylene thylene G Glycol polymerslycol polymers 惰性，无毒惰性，无毒,水溶性水溶性 PegylationPegylation（聚乙二醇化）将聚乙二醇与干扰素共（聚乙二醇化）将聚乙二醇与干扰素共价结合在一起，改善其生物活性价结合在一起，改善其生物活性 PEGPEG与水分子结合，体积增大，形成保护与水分子结合，体积增大，形成保护“屏障屏障”阻止蛋白酶降解阻止蛋白酶降解 防止肾小球滤过防止肾小球滤过 减少免疫原性减少免疫原性第二代PEG干扰素：真正的一周干扰素02550 75

41、150时间（小时）025507510012515000 812普通干扰素普通干扰素Interferon-a(U/mL)4125100小分子线性小分子线性PEG干扰素干扰素16812 kDa PEG-IFN(ng/mL)0.51.01.5Mo Tu We Th Fr Sa SuMo Tu We Th Fr Sa Su201510 5 0 分支状大分子分支状大分子PEG干扰素（干扰素（40KD)派罗欣派罗欣40 kDa PEG-IFN(ng/mL)0 25 50 75 100 125 150 168 时间（小时）时间（小时）时间（小时）17长效干扰素(Pegasys)聚乙二醇化聚乙二醇化 聚乙二醇

42、分子在干扰素分子外面形成一个分子聚乙二醇分子在干扰素分子外面形成一个分子屏障，降低其免疫原性，保护其免受酶的分解屏障，降低其免疫原性，保护其免受酶的分解体内滞留时间长体内滞留时间长 聚乙二醇干扰素吸收入血后，代谢速度缓慢，聚乙二醇干扰素吸收入血后，代谢速度缓慢，半衰期为半衰期为4040100 h100 h，在用药，在用药168h168h后，仍能维持较后，仍能维持较高的血浓度，可以每周高的血浓度，可以每周1 1次给药次给药代谢途径代谢途径 聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素3030经肾脏代谢、其余大部经肾脏代谢、其余大部分或与干扰素受体结合，或经肝脏的非特异性代分或与干扰素受体结合，或经肝脏的非特异性

43、代谢而排出。谢而排出。聚乙二醇化技术可以克服传统干扰素IFN 的缺陷聚乙二醇化IFN-2a(40KD)(派罗欣)治疗HCV感染的疗效显著优于传统IFN新的HCV治疗药物 派罗欣铁负荷减少对铁负荷减少对HCVHCV的影响的影响 铁对肝组织损伤作用及加重肝炎的机理铁对肝组织损伤作用及加重肝炎的机理 非特异性作用非特异性作用 1)1)增加氧化作用增加氧化作用 2)2)增加脂质过氧化作用增加脂质过氧化作用 3)3)耗尽肝细胞保护因子及巯基耗尽肝细胞保护因子及巯基 4 4）加剧免疫介导炎症反应加剧免疫介导炎症反应 对病毒作用对病毒作用 1)1)加速病毒复制加速病毒复制 2 2）加速病毒变异加速病毒变异

44、对宿主免疫作用对宿主免疫作用 1)1)损害铁负荷抗原呈递细胞功能损害铁负荷抗原呈递细胞功能 2)2)损害细胞免疫损害细胞免疫 a.a.抑制抑制Th1Th1和细胞毒和细胞毒T T淋巴细胞克隆效能淋巴细胞克隆效能 b.b.阻止阻止T T淋巴细胞增生及成熟淋巴细胞增生及成熟 c.c.损害炎症前细胞反应损害炎症前细胞反应(proinflammation cell)(proinflammation cell)d.d.损害杀伤细胞依赖的感染细胞溶解作用损害杀伤细胞依赖的感染细胞溶解作用 3)3)体液免疫：损害血浆抗体和补体依赖体液免疫：损害血浆抗体和补体依赖 调理素活性作用调理素活性作用铁负荷减少对丙肝的

45、治疗作用铁负荷减少对丙肝的治疗作用 静脉切开放血术，能使丙肝患者静脉切开放血术，能使丙肝患者ALTALT水平降至水平降至正常正常 联合应用的疗效优于单用干扰素治疗联合应用的疗效优于单用干扰素治疗 但对但对HCV-RNAHCV-RNA变化的研究尚无报道变化的研究尚无报道 3838例丙肝随机分二组例丙肝随机分二组 N ETR N ETR SRSR 干扰素干扰素 21 29%5%21 29%5%联合组联合组 17 59%29%17 59%29%减少铁负荷包括：静脉放血术及使用铁螯合物，减少铁负荷包括：静脉放血术及使用铁螯合物，细胞因子及免疫调节剂细胞因子及免疫调节剂 GM-CSFGM-CSF及左旋咪

46、唑与干扰素联合应用，不及左旋咪唑与干扰素联合应用，不提高干扰素的反应率，相反增加其副作用提高干扰素的反应率，相反增加其副作用 胸腺素胸腺素-1-1，是一短肽，是一短肽(28(28氨基酸氨基酸)，来源于，来源于胸腺，具有免疫调节作用胸腺，具有免疫调节作用 胸腺肽胸腺肽(thymosin)(thymosin)是有效的免疫调节剂，与是有效的免疫调节剂，与干扰素联合应用对丙肝治疗有益干扰素联合应用对丙肝治疗有益 对丙肝治疗良好反应的预示因素对丙肝治疗良好反应的预示因素 常规反应定义常规反应定义 ETRETR为治疗结束后血清为治疗结束后血清ALTALT水平降至正常以下水平降至正常以下 SRSR为治疗结束

47、后为治疗结束后ALTALT持续保持正常值持续保持正常值6 6月以上月以上 近来已采用近来已采用HCV-RNAHCV-RNA消失与否评价干扰素治消失与否评价干扰素治 疗后的疗后的ETRETR及及SRSR HCV-RNAHCV-RNA HCV-RNAHCV-RNA水平水平 ETR SRETR SR 1 1 1 01 06 6基 因基 因/m 6 8.4%/m 6 8.4%50.5%50.5%1 1 1 01 06 6基 因基 因/m l 5 1.1%/m l 5 1.1%17.3%17.3%ETR:9ETR:9个研究中，共个研究中，共536536例患者例患者SR:SR:在在1111个研究中，共个研

48、究中，共652652例患者例患者 HCVHCV基因型基因型 ETR ETR SRSRHCV-IHCV-I型型 41.2%41.2%18.1%18.1%非非 H C V-IH C V-I 型型 5 7.8%5 7.8%54.9%54.9%ETR:10ETR:10个相关研究个相关研究 SR:15SR:15个研究个研究肝纤维化或肝硬化肝纤维化或肝硬化 N N ETR ETR SRSR 肝硬化肝硬化 169 30.2%169 30.2%10.2%10.2%无肝硬化无肝硬化 498 57.8%498 57.8%29.8%29.8%8 8个研究个研究 早期治疗反应的预测价值早期治疗反应的预测价值 血清血清

49、ALTALT水平于水平于8-168-16周内降至正常是周内降至正常是ETRETR的的最好指标最好指标 HCV-RNAHCV-RNA在治疗开始几周或几月内消失也在治疗开始几周或几月内消失也具有正确的预示能力具有正确的预示能力 预示干扰素反应率的因素预示干扰素反应率的因素 一般资料：一般资料：女性，年轻人，注射药物或毒品史，女性，年轻人，注射药物或毒品史，原因不明，感染时间短。原因不明，感染时间短。组织学：组织学：轻度慢肝，无肝纤维化及肝硬化。轻度慢肝，无肝纤维化及肝硬化。生化：生化：低低ALTALT，低，低g g-GT-GT，低血清铁及铁蛋白。，低血清铁及铁蛋白。病毒病毒：低：低HCV-RNAH

50、CV-RNA，基因型，基因型2-32-3，变异少，变异少 干扰素反应：干扰素反应：ALTALT正常较早，正常较早，HCV-RNAHCV-RNA消失早。消失早。干扰素常见副作用（不需调整剂量）干扰素常见副作用（不需调整剂量）流感样症状流感样症状 乏力、发热、肌肉酸痛、纳差、心动过速、畏寒、头痛、乏力、发热、肌肉酸痛、纳差、心动过速、畏寒、头痛、关节酸痛关节酸痛 神经精神症状神经精神症状 情感淡漠、烦躁不安、情绪改变、嗜睡、识别改变情感淡漠、烦躁不安、情绪改变、嗜睡、识别改变 其他症状其他症状 恶心、腹泻、腹痛、背痛、瘙痒、脱发、鼻血恶心、腹泻、腹痛、背痛、瘙痒、脱发、鼻血 实验室资料实验室资料