恶性肿瘤类型与发病机制课件.ppt

1、恶性肿瘤类型和发病机制恶性肿瘤类型和发病机制 化学因素遗传素质 物理因素 生物因素免疫状态 DNA损伤修复 致癌物代谢 机体 DNA损伤 基因突变 基因异常改变积累正常细胞 恶性转化细胞恶性肿瘤类型和发病机制第一节第一节 肿瘤发生的分子生物学研究肿瘤发生的分子生物学研究 原癌基因的概念和癌基因的概念 抑癌基因 凋亡调控基因和DNA修复调节基因 端粒、端粒酶和肿瘤恶性肿瘤类型和发病机制l 1976年对Rous肉瘤病毒的研究导致Src癌基因序列的发现，同年，用Src基因序列为探针,对正常小鸡细胞进行杂交试验，发现正常细胞也有类似的基因l 此后的研究发现，与Src类似的DNA序列不仅存在于正常小鸡细

2、胞内,而且广泛地存在于脊椎动物中，在正常的细胞中表达。后来,发现在果蝇中,酵母细胞中也存在与脊椎动物癌基因同源的DNA序列。这说明生物进化过程的保守性，因而认为这些基因在八至十亿年前已有共同的祖先。一、原癌基因一、原癌基因(proto-oncogene)(proto-oncogene)恶性肿瘤类型和发病机制 这些序列在正常细胞中以非激活的形式存在的癌基因称为原癌基因，原癌基因编码的蛋白多为促进细胞生长和增殖的蛋白。Bishop JM 和Varmus HE 由于70年代发现原癌基因在正常细胞的存在而获得1989年的诺贝尔奖。恶性肿瘤类型和发病机制细胞癌基因细胞癌基因(cellular oncog

3、ene)(cellular oncogene)n 当原癌基因发生异常使细胞发生恶性转化时，这些基因称为细胞癌基因n 原癌基因转变为细胞癌基因的过程称为原癌基因激活恶性肿瘤类型和发病机制原癌基因激活方式原癌基因激活方式l 点突变点突变(point mutation)(point mutation)例如例如T24T24人类膀胱癌细胞的研究显示人类膀胱癌细胞的研究显示 RasRas基因基因(调控生长分化）调控生长分化）GGC GTC 甘氨酸 缬氨酸1212GTPGDP（Ras肿瘤蛋白）无活性Ras-GDP 活化Ras-GTPXXMAP激酶通路转录激活激活细胞周期进行Myc蛋白生长因子受体GTP恶性肿

4、瘤类型和发病机制l 基因扩增基因扩增（gene amplification)-基因的拷贝数增加基因的拷贝数增加l 染色体重排染色体重排(chromosomal rearrangements)包括易位（包括易位（translocationtranslocation）和倒转（）和倒转（inversioninversion）*易位使原癌基因被置于很强的启动子控制下而过度表易位使原癌基因被置于很强的启动子控制下而过度表达达 例：例：BurkittBurkitt淋巴瘤淋巴瘤 c-mycc-myc的激活的激活 *易位致基因融合，产生具致癌能力的融合蛋白易位致基因融合，产生具致癌能力的融合蛋白 例：慢性粒细

5、胞白血病的费城染色体，形成例：慢性粒细胞白血病的费城染色体，形成Bcr-AblBcr-Abl融合基因编码融合基因编码Bcr/AblBcr/Abl融合蛋白融合蛋白l 启动子插入启动子插入 使原癌基因过度表达，产生过量的结构正常并能促进使原癌基因过度表达，产生过量的结构正常并能促进细胞生长的蛋白细胞生长的蛋白原癌基因激活方式原癌基因激活方式恶性肿瘤类型和发病机制二、肿瘤抑制基因二、肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene)l 肿瘤抑制基因的产物限制细胞生长增殖，其功能丧失可导肿瘤抑制基因的产物限制细胞生长增殖，其功能丧失可导致细胞转化致细胞转化n RbRb基因基因 定位于定位于13

6、q14,13q14,其纯合型丢失见于所有的视网膜母细胞瘤其纯合型丢失见于所有的视网膜母细胞瘤 把正常的把正常的RbRb基因引入视网膜母细胞瘤细胞中可逆转其肿瘤基因引入视网膜母细胞瘤细胞中可逆转其肿瘤特性。特性。RbRb基因的丢失或失活见于视网膜母细胞瘤、膀胱癌、肺基因的丢失或失活见于视网膜母细胞瘤、膀胱癌、肺癌、乳腺癌等癌、乳腺癌等恶性肿瘤类型和发病机制转录因子E2FppE2F位点S期基因转录阻断低磷酸化pRb转录因子E2Fpp高磷酸化pRbppppS期基因转录激活E2F位点Rb蛋白在控制G1/S期转换中起重要作用cyclin/CDK生长因子生长抑制因子恶性肿瘤类型和发病机制 p53基因当细胞

7、DNA损伤时P53活化-抑制增殖 促进修复 诱导凋亡防止肿瘤发生P53突变或丢失-错误传代、积累导致细胞转化恶性肿瘤类型和发病机制 三、凋亡调节基因与三、凋亡调节基因与DNADNA修复基因修复基因 凋亡调控基因凋亡调控基因 例例 *bcl-2bcl-2基因的过度表达与滤泡型淋巴瘤发生有关（基因的过度表达与滤泡型淋巴瘤发生有关（bcl-2bcl-2蛋白抑制凋亡）蛋白抑制凋亡）*bax-bax-促进细胞凋亡促进细胞凋亡 DNADNA修复调节基因修复调节基因 *着色性干皮病患者有遗传性着色性干皮病患者有遗传性DNADNA修复基因异常，易患皮修复基因异常，易患皮肤癌肤癌恶性肿瘤类型和发病机制四、端粒、

8、端粒酶和肿瘤四、端粒、端粒酶和肿瘤 端粒（端粒（telomerestelomeres）正常细胞分裂一定次数后就进入老化阶段，失去了分裂正常细胞分裂一定次数后就进入老化阶段，失去了分裂的能力，而这种控制细胞的能力，而这种控制细胞DNADNA复制次数的复制次数的DNADNA重复序列则重复序列则位于染色体末端，故称其为端粒。位于染色体末端，故称其为端粒。细胞的生命计时器细胞的生命计时器 端粒酶（端粒酶（telomerasetelomerase）端粒酶可使缩短的端粒得以恢复端粒酶可使缩短的端粒得以恢复 绝大多数的恶性肿瘤细胞都含有较高的端粒酶活性，并绝大多数的恶性肿瘤细胞都含有较高的端粒酶活性，并与其

9、恶性程度有关。与其恶性程度有关。恶性肿瘤类型和发病机制第二节第二节 肿瘤发生的内在因素及其作用机制肿瘤发生的内在因素及其作用机制 遗传因素 肿瘤免疫 细胞信号转导通路与肿瘤恶性肿瘤类型和发病机制 一、遗传因素一、遗传因素肿瘤病因中遗传因素的证实：肿瘤病因中遗传因素的证实：肿瘤发病存在种族和群体差异肿瘤发病存在种族和群体差异肿瘤发病具有家族聚集现象肿瘤发病具有家族聚集现象恶性肿瘤类型和发病机制肿瘤发病率的种族差异 新 加 坡 的 中 国 人马来西亚人印度人鼻咽癌发病率的比例为13.3:3:0.4移居到美国的华人鼻咽癌的发病率美国白人，高34倍黑人很少患母羊骨瘤、睾丸癌、皮肤癌；日本妇女患乳腺癌白

10、人，松果体瘤其它民族10多倍 恶性肿瘤类型和发病机制1913年,Warthin报道的癌家族,又称G家族.恶性肿瘤类型和发病机制1.视网膜母细胞瘤（眼癌RB）遗传性肿瘤恶性肿瘤类型和发病机制恶性肿瘤类型和发病机制2.家族性结肠息肉（FPC）-遗传性癌前病变IV 1 2 3II 1 2 3 4 5 I 1 2III 1 2 3 4 5 恶性肿瘤类型和发病机制3.I型神经纤维瘤（NF1）恶性肿瘤类型和发病机制 4.Wilms 4.Wilms瘤瘤(肾母细胞瘤）肾母细胞瘤）恶性肿瘤类型和发病机制 二、肿瘤免疫二、肿瘤免疫 肿瘤抗原是指细胞恶变过程中出现新抗原以及过度表达的抗原物质的总称。肿瘤抗原能诱导机

11、体产生抗肿瘤免疫应答，是肿瘤免疫诊断和免疫防治的分子基础。（一）肿瘤抗原（一）肿瘤抗原恶性肿瘤类型和发病机制基因突变、重排基因突变、重排细胞癌变过程中不表达基因的激活细胞癌变过程中不表达基因的激活抗原合成过程的某些环节发生异常抗原合成过程的某些环节发生异常胚胎时期抗原的异常、异位表达胚胎时期抗原的异常、异位表达基因产物的过度表达基因产物的过度表达外源性基因的表达（病毒基因）外源性基因的表达（病毒基因）1、恶性肿瘤类型和发病机制 1）肿瘤特异性抗原肿瘤特异性抗原（Tumor specific antigen TSA）：只存在于某种肿瘤细胞表面，而不存在于相应正常细胞或其它瘤细胞表面的新抗原。结肠

12、癌 结肠粘膜 乳腺癌 结肠癌的TSA +-这个结论的得出是用肿瘤移植试验来证实的 前列腺特异性抗原（PSA)：正常前列腺上皮细胞 前列腺癌细胞2 2、肿瘤抗原的分类、肿瘤抗原的分类恶性肿瘤类型和发病机制恶性肿瘤类型和发病机制恶性肿瘤类型和发病机制证实:肿瘤特异性抗原的存在；肿瘤抗原诱导的免疫应答具有抗肿瘤作用。恶性肿瘤类型和发病机制 2）肿瘤相关抗原肿瘤相关抗原（Tumor associated antigen，TAA）：非肿瘤细胞所特有，正常细胞或其它瘤细胞表面也有，但在细胞癌变时含量明显增加的抗原。胚胎肝细胞 畸胎瘤 肝癌 甲胎蛋白（AFP）+肿瘤胚胎抗原：肿瘤胚胎抗原：在正常情况下出现在

13、发育中的胚胎组织而不出现在成熟组织，但可出现在癌变组织中。胚胎期合成的正常成份，出生后可逐渐消失，细胞癌变后可再度出现，它可以存在于癌细胞的表面，也可从细胞表面脱落进入血液中，成为分泌性抗原。肿瘤分化抗原：肿瘤分化抗原：肿瘤细胞具有与分化程度相关的某些抗原 恶性肿瘤类型和发病机制（二）抗肿瘤的免疫效应机制（二）抗肿瘤的免疫效应机制1.细胞免疫效应1）T细胞 CD4+T细胞:活化后分泌IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IFN-和TNF细胞因子增强CTL的功能，并可激活巨噬细胞或其它APC，从而参与抗肿瘤作用。例如：IL-2为细胞毒性T淋巴细胞（CTL)活化所必需 IL-2和IFN-激活和增

14、强CTL、NK细胞和单核细胞的杀瘤效应 IFN-促进肿瘤细胞表达主要组织相容性复合物1类分子（MHC-1)IL-2,4,5,6可促进B细胞活化、增殖和分化 CD4+CTL直接杀伤肿瘤细胞 CD8+T细胞：一是通过抗原受体识别肿瘤细胞上的特异性抗原，并在Th细胞的辅助下活化，直接杀伤肿瘤细胞。二是活化CTL可分泌细胞因子间接杀伤肿瘤细胞。恶性肿瘤类型和发病机制恶性肿瘤类型和发病机制 Killing of tumor cells by CTL恶性肿瘤类型和发病机制Direct CTL attackCTLTUMOUR CELLFas(CD95)FasLTCRClass I+AgPerforin Gr

15、anzyme B恶性肿瘤类型和发病机制+T细胞多分布在全身各处上皮组织内不受经典MHC分子限制杀伤对NK细胞不敏感的靶细胞免疫监视功能的第一道防线恶性肿瘤类型和发病机制2）NK细胞 能直接非特异性地杀伤瘤细胞，抗瘤谱广，不需要抗原预先致敏，不受MHC制约而先于CTL发挥作用，对白血病这类分散的肿瘤效果最佳，对实体瘤作用效果差，在早期，瘤细胞少时，效果好；反之，效果差，它的作用机制是：NKR+瘤细胞抗原直接地杀伤瘤细胞 NK细胞释放的自然细胞杀伤因子，溶解瘤细胞 FcR+接合有IgG的瘤细胞通过ADCC效应杀伤瘤细胞 恶性肿瘤类型和发病机制恶性肿瘤类型和发病机制3）巨噬细胞活化的巨噬细胞与瘤细胞

16、结合，通过释放溶酶体酶，直接杀伤肿瘤细胞。处理和呈递肿瘤抗原，激活T细胞产生特异性的抗肿瘤免疫应答杀伤肿瘤细胞。通过特异性的抗体介导ADCC效应，杀伤瘤细胞活化的巨噬细胞释放TNF能直接、间接地杀伤瘤细胞。恶性肿瘤类型和发病机制恶性肿瘤类型和发病机制二体液免疫效应 激活补体溶解瘤细胞 激活NK、M、中性粒细胞 通过FcR，而发挥ADCC效应，杀伤瘤细胞Ab+瘤细胞 通过吞噬细胞，发挥调理作用，增加对瘤细胞的吞噬 通过改变瘤细胞的结构，而抑 制粘附，不利于瘤细胞的生长 和扩散。恶性肿瘤类型和发病机制三、信号转导通路与肿瘤三、信号转导通路与肿瘤 细胞信号转导的存在及其过程是近年细胞生物学、分子生物

17、学和医学领域的研究热点之一。细胞信号转导异常与肿瘤等多种疾病的发生、发展和预后直接相关。细胞针对外源信息所发生的细胞内生物化学变化及效应的全过程称为信号转导。信号转导是通过多种分子相互作用的一系列有序反应，将来自细胞外的信息传递到细胞内各种效应分子的过程。恶性肿瘤类型和发病机制（一）细胞内信号分子（一）细胞内信号分子 小分子第二信使：cAMP cGMP DAG IP3 PIP3 Ca2+等 酶：蛋白激酶（丝/苏氨酸激酶，酪氨酸激酶）催化第二信使生成和转化的酶（腺苷酸环化酶，鸟苷酸环化酶，磷脂酶C，磷脂酶D等）调节蛋白：G蛋白，衔接蛋白，支架蛋白恶性肿瘤类型和发病机制（二）受体介导的细胞内信号转

18、导方式二）受体介导的细胞内信号转导方式 细胞内受体通过分子迁移传送信号细胞内受体通过分子迁移传送信号 细胞外受体介导的信号转导细胞外受体介导的信号转导 离子通道受体将化学信号转化为电信号、离子通道受体将化学信号转化为电信号、G G蛋白偶联受体蛋白偶联受体通过通过G G蛋白和小分子信使介导信号转导、酶偶联受体主要蛋白和小分子信使介导信号转导、酶偶联受体主要通过蛋白质修饰或互相作用传递信号通过蛋白质修饰或互相作用传递信号恶性肿瘤类型和发病机制*HedgehogHedgehog 信号通路信号通路*WntWnt 信号通路信号通路*酪氨酸激酶受体通路酪氨酸激酶受体通路*转化生长因子转化生长因子-通路通路

19、*核因子核因子-B-B 信号通路信号通路*整合素转导通路整合素转导通路（三）与肿瘤发生相关的几条主要信号通路（三）与肿瘤发生相关的几条主要信号通路恶性肿瘤类型和发病机制1.Hedgehog1.Hedgehog信号通路信号通路恶性肿瘤类型和发病机制HedgehogHedgehog信号通路是近年来备受关注的一个调控胚胎发育的信号通路是近年来备受关注的一个调控胚胎发育的信号转导途径，而且与人类肿瘤的发生与发展紧密相关。信号转导途径，而且与人类肿瘤的发生与发展紧密相关。Hedgehog Hedgehog 信号通路的异常激活可以导致多种肿瘤的形成，信号通路的异常激活可以导致多种肿瘤的形成，如基底细胞癌、

20、胰腺癌、前列腺癌、胃肠道恶性肿瘤等如基底细胞癌、胰腺癌、前列腺癌、胃肠道恶性肿瘤等。Hedgehog 信号通路主要由3 部分组成：Hh信号肽、跨膜受体和下游转录因子。在正常状态下，Hh 蛋白由其经过自我裂解产生的N末端裂解物 与胆固醇或脂酰基结合，附着于细胞模表面。Hh信号通路的激活是通过配体Hh 与跨膜蛋白Ptch结合，进而解除Ptch 对另一跨膜蛋白Smo 的抑制作用，Smo再通过下游转录因子Gli 来调控基因转录。Hedgehog 信号通路可能在部分消化道肿瘤细胞中被活化。原发性肝癌中Hedgehog 信号转导通路是活化的，并且环靶明有阻断Hedgehog 信号转导通路的作用恶性肿瘤类型

21、和发病机制2.Wnt2.Wnt信号通路信号通路恶性肿瘤类型和发病机制Wnt 信号通路是一条在进化上保守的信号途径，在胚胎发育和中枢神经系统的形成中起关键作用，可调控细胞的生长、迁移和分化。目前研究表明，在乳腺癌、结直肠癌、胃癌、肝癌、黑色素瘤及子宫内膜癌、卵巢癌中都存在Wnt 信号通路异常Wnt 信号通路主要分为3 种类型：(1)经典的Wnt 信号途径:通过2连环蛋白核易位，激活靶基因的转录活性。(2)细胞平面极性途径:此途径涉及RhoA 蛋白和J un 激酶，主要控制胚胎的发育时间和空间。在细胞水平上,此途径通过重排细胞骨架来调控细胞极性。(3)Wnt/Ca2+途径：此途径可诱导细胞内Ca2

22、+浓度增加并激活Ca2+敏感的信号转导组分。恶性肿瘤类型和发病机制在Wnt 通路中任何一步发生障碍都可致癌。1、组成Wnt 信号途径的蛋白、转录因子或基因被破坏或变异导致该途径关闭或局部途径异常活跃；2、过多的Wnt 信号使整个途径都异常活化，细胞进行不必要的增殖；3、没有Wnt信号时，细胞内其他的活动也会通过Wnt途径来刺激或诱发细胞乃至机体不正常反应。恶性肿瘤类型和发病机制3.3.酪氨酸激酶受体通路酪氨酸激酶受体通路恶性肿瘤类型和发病机制酪氨酸激酶受体通路：酪氨酸激酶受体通路：RTKs 在细胞增殖甚至恶性转变过程中起着重要的作用。RTKs 包括受体型RTKs 和非受体型RTKs 两大类。R

23、TKs 具有酶活性的细胞膜受体(又称催化性受体)，是细胞内段具有酪氨酸激酶活性的跨膜结构的酶蛋白受体，其胞外区与生长因子配体结合，然后激活胞内段的酶活性区启动信号转导。有一些受体本身不具有酶活性，但在其胞内段有PTKs 特异结合的位点，配体与受体结合后，须通过该位点结合胞内PTKs再磷酸化胞内靶蛋白的酪氨酸残基，启动信号转导过程。PTKs 激活信号控制着细胞内众多靶分子活性,包括Ras/MAPK、STAT、JN K、PI3K,还可调整转录因子的活性。恶性肿瘤类型和发病机制在肿瘤的早期阶段：由于其引起生长周期阻断的作用，它可作为肿瘤抑制物；在肿瘤进展的过程中：TGF2可由肿瘤细胞和(或)其周围的

24、基质细胞产生，且细胞因TGF2的抑制增殖作用消失而出现优势生长；在肿瘤生长的晚期阶段：TGF2作为肿瘤的促进因子，通过刺激血管生成、细胞播散、免疫抑制及合成细胞外基质等提供适宜肿瘤生长、浸润及转移的微环境恶性肿瘤类型和发病机制4.4.核因子核因子-B B 信号通路信号通路核因子-B 信号转导通路属于受调蛋白水解酶依赖的受体信号转导通路，与肿瘤细胞的发生、增殖、分化、凋亡、侵袭和转移有密切关系NF-B 是一种基因多显性转录因子，与多种基因的转录有关，其中也包括参与肿瘤发生发展的基因及因子。结构性活化的NF-B 与肿瘤形成的几个方面有关，包括上调促细胞存活基因表达促进肿瘤细胞增殖分化、抑制促凋亡因

25、子抑制肿瘤细胞凋亡、促进恶性转化、浸润转移和肿瘤血管形成NF-B 的异常活化导致细胞周期调节失控，表现为细胞无限增殖和自主分裂，肿瘤形成。恶性肿瘤类型和发病机制研究发现NF-B 可以促进细胞周期因子D1等基因的表达及G1/S 期转换功能，从而加速细胞周期进行，并抑制细胞分化。在多种上皮起源的肿瘤中存的NF-B表达的上调，提示其高表达或过度激活在肿瘤的发生、发展中起重要作用。报道NF-B 因子的持续活化可作为乳腺癌、卵巢肿瘤、结肠癌、胰腺癌、甲状腺癌、胆道肿瘤和前列腺肿瘤等实体肿瘤的标志。恶性肿瘤类型和发病机制5.5.整合素转导通路整合素转导通路整合素分布广泛，属于细胞黏附分子家族。整合素所介整

26、合素分布广泛，属于细胞黏附分子家族。整合素所介导的肿瘤细胞与导的肿瘤细胞与ECM ECM 间的相互作用影响肿瘤的发生、增间的相互作用影响肿瘤的发生、增殖、侵袭和转移到其他组织的能力。殖、侵袭和转移到其他组织的能力。整合素以两种构型存在：潜伏型整合素以两种构型存在：潜伏型(低亲合力状态低亲合力状态)和激活和激活型型(高亲合力状态高亲合力状态)。整合素通过胞外域与整合素通过胞外域与ECMECM，胞内段与细胞骨架、信号转导，胞内段与细胞骨架、信号转导分子和其他一些蛋白相结合分子和其他一些蛋白相结合,介导细胞内外之间双向信号介导细胞内外之间双向信号传递。传递。1 1）细胞内信号通过整合素传导，使其活化

27、，从而调节整）细胞内信号通过整合素传导，使其活化，从而调节整合素与细胞外配体的亲和力，这是由内向外的信号传导合素与细胞外配体的亲和力，这是由内向外的信号传导过程；过程；2 2）整合素与配体结合后把胞外信号传入细胞内，导致细）整合素与配体结合后把胞外信号传入细胞内，导致细胞骨架重组、基因表达和细胞分化等，这是由外向内的胞骨架重组、基因表达和细胞分化等，这是由外向内的信号传导过程。信号传导过程。恶性肿瘤类型和发病机制整合素表达于血管内皮细胞的有腔面和无腔面，介导内皮细胞的迁移和毛细血管管腔的形成。肿瘤的侵袭转移中，肿瘤细胞与肿瘤细胞、血管内皮细胞及ECM之间的黏附与解离在转移扩散中起决定作用而整合

28、素可以使肿瘤细胞同质性黏附下降,可使肿瘤细胞异质性黏附增加.随着对肿瘤细胞信号转导通路研究的不断深入，人们对肿瘤细胞的信号转导机制及其对肿瘤生长、凋亡、转移等的影响也越来越了解。但是对于细胞内外信号转导的具体过程以及众多相关蛋白功能的认识还不够充分。因此，仍然需要深入研究它们的结构功能、表达调控及其在生理和病理环境下调控的分子机制，这样不仅可以为阐明肿瘤细胞的生存、增殖、黏附、分化、凋亡机制奠定基础，也将为更好地从分子水平上研究抗肿瘤药物提供保障。恶性肿瘤类型和发病机制第三节第三节 恶性肿瘤的转移机制恶性肿瘤的转移机制 肿瘤转移的概念 肿瘤转移的有关学说肿瘤转移的有关学说 肿瘤转移的基本过程恶

29、性肿瘤类型和发病机制 一、转移的概念一、转移的概念 癌细胞由其原发部位侵入血管、淋巴管或体腔，部分细胞被血流、淋巴液带到另一部位或器官，在该处繁殖生长，形成与原发肿瘤相同类型的肿瘤，这一过程即为转移。转移是恶性肿瘤最重要的特征之一。转移是影响患者预后的主要因素。肿瘤转移：肿瘤转移：恶性肿瘤类型和发病机制 二、肿瘤转移的有关学说二、肿瘤转移的有关学说关于肿瘤转移的假说：关于肿瘤转移的假说：“种子与土壤种子与土壤”学说学说 “肿瘤异质性肿瘤异质性”理论理论 恶性肿瘤类型和发病机制肿瘤微转移定义（肿瘤微转移定义（CJCCCJCC标准标准 ）：）：最大直径在0.2-2mm之间的转移灶。（一）、（一）、

30、“种子与土壤种子与土壤”学说学说 认为大部分转移肿瘤细胞由于受到机体免疫系统的攻认为大部分转移肿瘤细胞由于受到机体免疫系统的攻击或转移局部微环境不合适而不能存活，只有少数细胞能击或转移局部微环境不合适而不能存活，只有少数细胞能够在转移部位继续发育生长形成转移瘤。够在转移部位继续发育生长形成转移瘤。恶性肿瘤类型和发病机制恶性肿瘤类型和发病机制（二）、（二）、“肿瘤异质性肿瘤异质性”理论理论 认为由单克隆起源的肿瘤细胞在持续增殖过程中由于遗传性状认为由单克隆起源的肿瘤细胞在持续增殖过程中由于遗传性状的不稳定而产生异质性改变，导致肿瘤细胞的转移潜能出现高低之的不稳定而产生异质性改变，导致肿瘤细胞的转

31、移潜能出现高低之分。分。恶性肿瘤类型和发病机制 原发瘤的增殖原发瘤的增殖 肿瘤新生血管的生长肿瘤新生血管的生长 瘤细胞侵袭基底膜瘤细胞侵袭基底膜 在循环系统中存活在循环系统中存活 侵入血管或淋巴管侵入血管或淋巴管 形成瘤栓并转运到远隔靶器官形成瘤栓并转运到远隔靶器官滞留于靶器官微小血管中滞留于靶器官微小血管中穿出血管并形成微小转移穿出血管并形成微小转移灶灶肿瘤血管形成，转移癌灶增殖肿瘤血管形成，转移癌灶增殖三、肿瘤转移的基本过程三、肿瘤转移的基本过程恶性肿瘤类型和发病机制恶性肿瘤类型和发病机制肿瘤细胞同质型粘附降低，从原发灶脱离肿瘤细胞同质型粘附降低，从原发灶脱离1.1.肿瘤内部微血管网的形成

32、肿瘤内部微血管网的形成血管内皮细胞生长因子（VEGF）血管形成素成纤维细胞生长因子（FGF)白细胞介素-8(IL-8)内皮细胞生长因子（PD-ECGF)2.2.瘤细胞间粘附力降低瘤细胞间粘附力降低肿瘤细胞的桥粒、半桥粒和间隙连接数量减少细胞内的钙含量减少瘤细胞表面电荷密度增加，相互排斥力加大细胞表面粘附分子缺失内皮细胞迁移官腔结构微血管网恶性肿瘤类型和发病机制肿瘤细胞侵袭周围组织肿瘤细胞侵袭周围组织五类因子参与肿瘤细胞的侵袭过程：五类因子参与肿瘤细胞的侵袭过程：运动因子：分裂素粘附分子：整合素、钙粘连素、免疫球蛋白和选择素组成趋化因子：纤维结合素、玻璃体结合蛋白、IV型胶原和弹 性蛋白胞外基质

33、降解霉：基质金属蛋白酶（MMP)、胞浆酶、尿激酶纤维蛋白溶霉原激活因子（uPA)和组织蛋白酶血管形成因子：血管形成是肿瘤侵袭的必要条件之一恶性肿瘤类型和发病机制肿瘤细胞侵入血管或淋巴管肿瘤细胞侵入血管或淋巴管1.1.肿瘤超过肿瘤超过1 12mm2mm3 3时，新生血管形成是维持其生时，新生血管形成是维持其生长所必需。长所必需。2.2.宿主毛细血管网进入肿瘤组织。宿主毛细血管网进入肿瘤组织。3.3.是血管生成刺激因子和抑制因子共同调控的结果是血管生成刺激因子和抑制因子共同调控的结果恶性肿瘤类型和发病机制恶性肿瘤类型和发病机制循环肿瘤细胞循环肿瘤细胞1.肿瘤细胞运动性增强，在粘附降解的过程中移动、

34、穿透ECM，并穿透血管壁的基底膜进入循环；2.在循环中运行，逃避免疫系统识别与破坏。恶性肿瘤类型和发病机制肿瘤细胞的滞留、粘附、穿出管壁肿瘤细胞的滞留、粘附、穿出管壁1.肿瘤细胞-血小板簇与靶器官内皮细胞的粘附并锚定在内皮细胞表面。2.微小脉管对癌栓的截获也是锚定粘附的方式。3.影响粘附的因素：碳氢类配子与选择素 透明质酸裂解酶受体CD44v与整合素恶性肿瘤类型和发病机制转移瘤的形成转移瘤的形成1.侵袭进入循环的癌细胞大部分死亡(脱巢凋亡)。2.转移能力高的细胞在循环中相互聚集形成小的癌栓才能抵抗易损因素。恶性肿瘤类型和发病机制恶性肿瘤类型和发病机制 四、肿瘤转移的基本模型四、肿瘤转移的基本模

35、型（一）（一）线性转移模型（线性转移模型（linear progression modellinear progression model）肿瘤个体发生的过程就是肿瘤细胞在原发灶微环境中形成肿瘤灶以及之后肿瘤细胞脱离原发灶形成转移灶的过程。因此肿瘤原发灶的特性决定了在体内散布的转移肿瘤细胞的分子特性。（二）（二）平行散播模型（平行散播模型（parallel progression modelparallel progression model）肿瘤细胞在完全获得恶性肿瘤细胞的表型（即体细胞突变和远处转移能力）之前就会脱离原发灶。这种原发灶肿瘤早期转移以及原发灶肿瘤细胞与转移肿瘤细胞之间具有差异。恶性肿瘤类型和发病机制乳腺癌线性转移模型乳腺癌线性转移模型恶性肿瘤类型和发病机制乳腺癌平行转移模型乳腺癌平行转移模型