慢性乙肝肝硬化临床治疗新进展0225课件.ppt

1、慢性乙肝肝硬化临床治疗新进展慢性乙肝肝硬化临床治疗新进展-从指南到循证从指南到循证瑞金医院瑞金医院周霞秋周霞秋 教授教授内容内容 慢乙肝肝硬化需要慢乙肝肝硬化需要NA长期抗病毒治疗长期抗病毒治疗 贺普丁慢乙肝肝硬化长期治疗策略贺普丁慢乙肝肝硬化长期治疗策略 慢乙肝肝硬化长期治疗应选择安全性高的慢乙肝肝硬化长期治疗应选择安全性高的OAVHBV感染的转归感染的转归急性急性感染感染慢性慢性感染感染肝硬化肝硬化死亡死亡1.Saikia N,et al.Postgrad Med J.2019;83:3239.2.Chu CM,et al.Semin Liver Dis.2019;26:14215225年

2、内，年内，5%10%的慢性乙肝病毒感的慢性乙肝病毒感染者染者1肝硬化肝硬化失代偿失代偿每年有每年有1%5%的慢性乙肝病毒的慢性乙肝病毒感染者感染者190%的受感染的儿童的受感染的儿童发展为慢性肝病发展为慢性肝病15%免疫功能正常的成免疫功能正常的成年感染者发展为慢性年感染者发展为慢性肝病肝病1肝硬化的患者中，肝硬化的患者中，23%的患者在的患者在5年内年内进展到失代偿期进展到失代偿期1肝癌肝癌(HCC)肝移植肝移植携带者携带者每年有每年有3%8%的肝硬化患者的肝硬化患者2国外指南：慢乙肝肝硬化需要长期治疗国外指南：慢乙肝肝硬化需要长期治疗2009年美国肝病协会指南 代偿期肝硬化：应该接受长期治

3、疗。但HBeAg阳性病人如果确证HBeAg血清转换且完成了6个月巩固治疗，HBeAg阴性病人确证HBsAg清除后可能可以停药 失代偿期肝硬化：推荐终生治疗 2009年欧洲肝病学会指南 肝硬化患者需要长期治疗2019年美国消化协会治疗规范 长期治疗直至HBV DNA转阴且HBsAg消失中国指南：慢乙肝肝硬化需要中国指南：慢乙肝肝硬化需要采用采用NA长期抗病毒治疗长期抗病毒治疗2019年版年版2019年版年版代偿期乙型肝炎肝硬化 选用核苷(酸)类似物治疗，无固定疗程，需长期应用 干扰素慎用 需要核苷(酸)类似物较长期治疗，其停药标准尚不明确 干扰素慎用失代偿期乙型肝炎肝硬化 拉米夫定治疗，不可随意

4、停药 干扰素禁用 需要核苷(酸)类似物较长期治疗，不能随意停药 干扰素禁用慢性乙型肝炎防治指南.2019年慢性乙型肝炎防治指南2019年（中华肝脏病杂志，2019;19(1):13-23）肝硬化抗病毒治疗更加重视肝硬化抗病毒治疗更加重视2019年版年版2019年版年版代偿期乙型肝炎肝硬化代偿期乙型肝炎肝硬化HBeAg阳性者HBV DNA 105 拷贝/mlHBV DNA 104拷贝/mLHBeAg阴性者HBV DNA 104 拷贝/ml，ALT正常或升高HBV DNA 103拷贝/mL，ALT正常或升高失代偿期乙型肝炎肝硬化失代偿期乙型肝炎肝硬化治疗指征为HBV DNA 阳性，ALT 正常或升

5、高。治疗目标是通过抑制病毒复制，改善肝功能，以延缓或减少肝移植的需求，抗病毒治疗只能延缓疾病进展，但本身不能改变终末期肝硬化的最终结局。只要能检出HBV DNA，不论ALT或AST是否升高，建议在知情同意的基础上，及时应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗，以改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求慢性乙型肝炎防治指南2019年慢性乙型肝炎防治指南2019年（中华肝脏病杂志，2019;19(1):13-23）内容内容 慢乙肝肝硬化需要慢乙肝肝硬化需要NA长期抗病毒治疗长期抗病毒治疗 贺普丁慢乙肝肝硬化长期治疗策略贺普丁慢乙肝肝硬化长期治疗策略 慢乙肝肝硬化长期治疗应选择安全性高的慢乙肝肝硬化长期治疗应选择安

6、全性高的OAV慢性乙型肝炎治疗一般流程图（慢性乙型肝炎治疗一般流程图（2019年）年）慢性乙型肝炎防治指南2019年(中华肝脏病杂志，2019;19(1):13-23）Liaw YF.Liver International.2009;29(s1):100107.使用核苷类似物持续抑制使用核苷类似物持续抑制HBV复制，可减轻肝纤复制，可减轻肝纤维化的进一步恶化、逆转进展期纤维化、减少肝维化的进一步恶化、逆转进展期纤维化、减少肝硬化发生，以及预防疾病进一步进展（如肝纤维硬化发生，以及预防疾病进一步进展（如肝纤维化或肝硬化患者发生化或肝硬化患者发生HCC）贺普丁：贺普丁：唯一唯一经双盲随机安慰剂对照

7、试验证实可延缓慢乙肝肝硬化疾病进展经双盲随机安慰剂对照试验证实可延缓慢乙肝肝硬化疾病进展唯一唯一经长期临床经长期临床(10年年)验证有可能逆转肝纤维化的核苷类似物验证有可能逆转肝纤维化的核苷类似物NUCB 4006试验结果及分析试验结果及分析4006研究研究3年年 4006研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究 参加中心包括：澳大利亚、中国、中国香港、马来西亚、新西兰、菲律宾、新加坡、中国台湾和泰国的41个医学中心 98%是亚裔患者 研究结果发表在新英格兰杂志上Liaw YF et al.N Engl J Med 2019;351:152131.血清转换血清转换中止治疗中止治疗后

8、随访后随访复发复发临床临床终点终点终止终止中止治疗后中止治疗后随访随访6个月个月分析主要终点数据：研究对象中位年龄：LAM组43（17-74）岁，安慰剂组44(22-71)岁；研究中位时间32(0-42)个月双盲治疗双盲治疗拉米夫定拉米夫定一年一年开放试验开放试验随访随访6个月个月脱落脱落n:651研究设计研究设计Liaw YF et al.N Engl J Med 2019;351:152131.3年内贺普丁组仅年内贺普丁组仅7.8%(34/436)出现疾病进展出现疾病进展*，安慰剂，安慰剂17.7%(38/215)(P=0.001)出现疾病进展出现疾病进展*Liaw Y-F,Leung N

9、,Guan R et al.Liver Int 2019:25;472-489.LiawYF,Sung JJY,Chow WC,et al.N Engl J Med 2019;351:1521-31.17.7%7.8%*疾病进展：Child-Pugh评分增加2分，SBP，肾功能不全，胃或食管静脉曲张破裂出血，发生肝细胞癌或与肝病相关的死亡4006试验试验3年数据证实年数据证实:贺普丁可延缓代偿期肝硬化疾病进展贺普丁可延缓代偿期肝硬化疾病进展Liaw YF et al.N Engl J Med 2019;351:152131.4006试验试验3年数据证实：年数据证实：贺普丁显著降低肝癌发生率贺普

10、丁显著降低肝癌发生率拉米夫定拉米夫定安慰剂安慰剂p=0.0477.4%n=433.9%n=1220%5%10%15%20%25%061218243036月数月数诊断肝细胞癌（病人诊断肝细胞癌（病人%）3年内年内LAM组患者仅组患者仅3.9%发生肝癌，安慰剂组则有发生肝癌，安慰剂组则有7.4%出现肝癌出现肝癌4006研究研究(3年年)意义意义 4006研究是乙肝肝硬化领域唯一的全球多中心、前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照研究 4006研究首次证实长期抗病毒可明确延缓疾病进展 基于4006研究结果全球乙肝治疗指南都将延缓疾病进展，减少肝癌发生作为乙肝治疗目标许蓓等.中华传染病杂志.2019;28:6

11、56-661安慰剂对照安慰剂对照LAM 单药治疗单药治疗开放性开放性LAM单药治疗单药治疗出现病毒学突破或耐药变出现病毒学突破或耐药变异，加用或换用其他药物异，加用或换用其他药物继续继续LAM治疗治疗时间时间 0年年 3年年 10年年NUCB 4006试验随访研究试验随访研究10年年入选患者：入选患者：ISHAK评分评分4分分主要临床终点：主要临床终点：疾病进展疾病进展*疾病进展定义：Child-pugh评分升高至少2分，自发性细菌性腹膜炎伴脓毒血症，肾功能不全，胃或食管静脉曲张破裂出血，发生肝细胞癌或与肝脏疾病相关的死亡研究对象研究对象39例慢性乙型肝炎患者均于2019年纳入NUCB 400

12、6研究主要入选标准 HBsAg阳性六个月以上 HBV DNA阳性 入选时均进行肝组织学穿刺，ISHAK纤维化分期等于或大于F4期主要排除标准 肝细胞癌 肝功能失代偿许蓓等.中华传染病杂志.2019;28:656-661随访10年(n=27)HBsAg消失11%HBsAg血清转换 7%HBV DNA均小于1000copies/mlHBeAg阳性者(n=23)HBeAg消失 83%HBeAg血清转换 39%贺普丁长期治疗贺普丁长期治疗(10年年)疗效出色疗效出色 有1例患者由于肝癌导致死亡（随访第5年）许蓓等.中华传染病杂志.2019;28:656-661患者比例（）Ishak评分n=16贺普丁长

13、期治疗贺普丁长期治疗(10年年)肝纤维化明显改善，肝纤维化明显改善，18.8%的患者肝纤维化完全逆转的患者肝纤维化完全逆转P=0.011许蓓等.中华传染病杂志.2019;28:656-661.16例经过两次肝穿的患者由贺普丁治疗10年，有12例（75）达到了组织学改善，其中有3例患者肝纤维化被完全逆转*组织学改善的定义：炎症活动指数较治疗前减少2份以上，而纤维化评分无恶化。*肝纤维化被完全逆转：纤维化评分由5分降至0分3例患者纤维化完全逆转例患者纤维化完全逆转(治疗前治疗前)HE染色染色网状网状纤维染色纤维染色图a和b（HE染色）：肝组织结构紊乱、重度界面性肝炎和小叶内炎症。图c和d（网状纤维

14、染色）：可见多个长纤维间隔、肝硬化结节形成。箭头表示炎症细箭头表示炎症细胞浸润，重度界胞浸润，重度界面性肝炎面性肝炎箭头表示长的纤维间隔箭头表示长的纤维间隔箭头表示假小叶形成箭头表示假小叶形成许蓓等.中华传染病杂志.2019;28:656-6613例患者纤维化完全逆转例患者纤维化完全逆转(随访末随访末)HE染色染色网状纤维染色网状纤维染色几乎为正常肝组织，无纤维组织增生。许蓓等.中华传染病杂志.2019;28:656-661贺普丁长期治疗贺普丁长期治疗(10年年)仅仅17.9%的患者出现疾病进展的患者出现疾病进展贺普丁治疗10年，至随访终点，28例患者中出现Child-Pugh评分上升大于2分

15、的仅1例，另外有2例患者出现食管胃底静脉曲张破裂出血，1例接受肝移植术，1例死于原发性肝癌。有1例患者由于肝癌导致死亡（随访第5年）指标随访结束时(n=28)Child评分升高2分1（3.6%）自发性腹膜炎0肾功能不全0食管胃底静脉曲张破裂出血2（7.1%）肝移植1（3.6%）肝癌致死亡1（3.6%）总进展率5（17.9%）许蓓等.中华传染病杂志.2019;28:656-661结论结论:4006研究研究10年随访研究数据证实：年随访研究数据证实：贺普丁长期治疗明显改善组织学，3例患者纤维化完全逆转 贺普丁长期治疗血清转换率高，83%的患者E抗原消失，39%患者E抗原血清学转换 贺普丁长期治疗病

16、毒学应答率高，所有患者HBV DNA均小于1000copies/ml4006研究研究10年随访意义年随访意义 基于贺普丁的长期治疗(长达10年)可延缓疾病进展甚至逆转组织学改变，并获得持续的病毒学应答 基于贺普丁的长期治疗(长达10年)的安全性是可靠的 为设计进一步的干预策略(如早期加药，长期稳定控制HBV DNA)以获得更佳预后奠定基础现实和挑战：现实和挑战：慢乙肝肝硬化对慢乙肝肝硬化对NA抗病毒治疗抗病毒治疗应答不佳和耐药如何积极应对？应答不佳和耐药如何积极应对？贺普丁优化治疗帮助实现长期治疗目标贺普丁优化治疗帮助实现长期治疗目标治疗中密切监测定期检测HBV DNA，以及时发现原发性无应答

17、或病毒学突破及时联合治疗：对合并HIV 感染、肝硬化及高病毒载量等早期应答不佳者，宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷（酸）类药物联合治疗一旦发现耐药，尽早给予救援治疗：对于接受拉米夫定治疗的患者，一旦检出基因型耐药或HBV DNA开始升高时就加用阿德福韦酯联合治疗 慢性乙型肝炎防治指南2019年（中华肝脏病杂志，2019;19(1):13-23）贺普丁优化治疗循证证据贺普丁优化治疗循证证据拉米夫定和阿德福韦酯在乙型肝炎拉米夫定和阿德福韦酯在乙型肝炎相关性代偿期肝硬化患者中的相关性代偿期肝硬化患者中的长期疗效研究长期疗效研究48周结果周结果姚光弼等.中华医学会第十一次全国感染病学术会议.2019年9

18、月贺普丁治疗代偿期乙肝肝硬化患者贺普丁治疗代偿期乙肝肝硬化患者1444836240周LAM（100mg/d）N=102ADV（10mg/d）N=10124周和36周时，如果病人血清HBV-DNA104copies/ml，或HBV DNA与之前的治疗最低点相比升高超过1 log10copies/ml，则加用另一种药物（拉米夫定或阿德福韦）LAM+ADV203名患者1：1随机入组患者入组患者：临床诊断为代偿期肝硬化的慢性乙型肝炎病人患者概况患者概况：LAM组102人，ADV组101人，基线时两组的HBV DNA水平分别为（6.1 log10copies/ml，6.2 log10copies/ml，

19、p=0.63），ALT分别为(73.1u/l，72.9 u/l，P=0.61)。E抗原阳性患者LAM组为58例，ADV组为63例评价疗效贺普丁治疗贺普丁治疗24周周HBV DNA300copies/ml的患者的患者继续采用贺普丁治疗，继续采用贺普丁治疗，48周时周时83.6%的患者的患者依然保持依然保持HBV DNA检测不到检测不到拉米夫定治疗至拉米夫定治疗至24周周采用拉米夫定继采用拉米夫定继续治疗至续治疗至48周周48周HBV DNA300copies/ml的比例可达83.6%(51/61)48周HBeAg消失的比例可达27.3%(6/22)贺普丁治疗代偿期乙肝肝硬化贺普丁治疗代偿期乙肝肝

20、硬化(48周周)病毒学与血清学应答良好病毒学与血清学应答良好LAM治疗48周，n=94*HBV DNA检测不到：HBV DNA300copies/mlLAM治疗代偿期肝硬化患者，48周HBV DNA检测不到率达66%，ALT复常率达58%，近18%的病人E抗原消失。66%72.3%17.6%13.8%58%百分比（%）经贺普丁优化治疗经贺普丁优化治疗48周后，周后，患者白蛋白有显著上升，具有统计学意义患者白蛋白有显著上升，具有统计学意义结论结论 贺普丁在HBV相关代偿期肝硬化患者中疗效良好 24周达到HBV DNA检测不到的患者继续应用贺普丁治疗，在48周时均能取得良好应答 经贺普丁治疗后，H

21、BV相关代偿期肝硬化患者的白蛋白水平可获得显著提高内容内容 慢乙肝肝硬化需要慢乙肝肝硬化需要NA长期抗病毒治疗长期抗病毒治疗 贺普丁慢乙肝肝硬化长期治疗策略贺普丁慢乙肝肝硬化长期治疗策略 慢乙肝肝硬化长期治疗应选择安全性高的慢乙肝肝硬化长期治疗应选择安全性高的OAV各类各类OAV的不良反应比较的不良反应比较 拉米夫定拉米夫定阿德福韦阿德福韦恩替卡韦恩替卡韦替比夫定替比夫定潜在的不良反应1-高剂量时的肾毒性动物模型中的实体瘤-上市后发现的不良反应1罕见的肌病、神经病变、胰腺炎5年时3%-8%的肾毒性（高剂量）乳酸酸中毒2*磷酸激酶升高及肌病*在肝功能受损的CHB患者中治疗1年之内发现1.Font

22、ana RJ.Hepatology.2009 May;49(5 Suppl):S185-95.2.Lange CM,AASLD 2009 Abstract 217指南推荐：指南推荐：贺普丁拥有卓越的安全性贺普丁拥有卓越的安全性中国慢性乙肝防治指南(2019)1 拉米夫定不良反应发生率低，安全性类似安慰剂AASLD(2009)2“In general,lamivudine is very well tolerated.”总体而言，拉米夫定耐受良好APASL(2019)3 Lamivudine is well tolerated and is safe for use 拉米夫定耐受良好1.慢性乙型

23、肝炎防治指南2019年（中华肝脏病杂志，2019;19(1):13-23）2.EASL.Journal of Hepatology.2009,50:2272423.Liaw YF,et al.HepatolInt,2019,2:263-283.贺普丁单药治疗肝硬化患者安全性良好，贺普丁单药治疗肝硬化患者安全性良好，不良事件发生率与安慰剂相似不良事件发生率与安慰剂相似变量变量拉米夫定组拉米夫定组（n=436）安慰剂组安慰剂组（n=215）P值值数目（%）死亡2(1)00.89所有严重不良事件54(12)38(18)0.09所有不良事件335(77)178(83)0.11耳、鼻或喉感染97(22)

24、44(20)0.67腹部不适或疼痛77(18)43(20)0.54不适或疲劳65(15)42(20)0.17头痛64(15)21(10)0.10咳嗽62(14)15(7)0.008腹泻33(8)29(13)0.03病毒性呼吸道感染39(9)21(10)0.84Liaw YF et al.N Engl J Med 2019;351:152131.LAM+ADV联合治疗肝硬化患者联合治疗肝硬化患者安全性循证证据充分安全性循证证据充分治疗方案患者例数肝硬化患者比例疗程评价指标结果LAM+ADV 初始联合治疗vs.ETV治疗1197例34%中位13个月血清肌酐或肾小球滤过率 二者无差异耐药变异无LAM

25、+ADV初始联合治疗396例100%48个月不良反应无LAM+ADV联合治疗2107例100%3年严重不良事件 无LAM+ADV联合治疗4145例30%60个月中位血清肌酐与基线无差异1.Carey I,et al.AASLD 2009,Abstract 417.2.Li HZ,etc.J ClinHepatol，2009.12(4):265-267 3.Pan HY,et al.AASLD 2019Abstract 217。4.Lampertico.P,AASLD 2019.Abstract 906结论结论慢乙肝肝硬化需要应用NA长期抗病毒治疗慢乙肝代偿期肝硬化抗病毒治疗更加重视贺普丁在HBV相关代偿期肝硬化患者中疗效良好 唯一经大规模多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验证实可延缓慢乙肝肝硬化疾病进展的核苷类似物 唯一经长期临床(10年)验证能逆转纤维化的核苷类似物贺普丁优化治疗有效降低耐药发生率和提高疗效，帮助肝硬化患者 实现长期治疗目标贺普丁长期优化治疗乙肝相关性肝硬化安全可靠