哮喘内因型及个体化治疗.pptx

1、哮喘内因型及个体化治疗大纲 从哮喘表型到哮喘内因型 内因型常见分型及依据哮喘内因型的个体化治疗大纲 从哮喘表型到哮喘内因型 内因型常见分型及依据哮喘内因型的个体化治疗哮喘是一种异质性疾病喘息喘息呼吸困难呼吸困难胸闷胸闷 胸痛胸痛咳嗽咳嗽哮喘的气道炎症、病理、病理生理及临床表现形式多样，发病机制复杂，具有明显的异质性.Fajt M,Petrov A.Asthma phenotypes in adults and clinical implications.Expert Rev Respir Med.2009 Dec;3(6):607-25哮喘治疗反应的差异Pranabashis Haldar,e

2、t al.Mepolizumab and Exacerbations of Refractory Eosinophilic Asthma.N Engl J Med 2009;360:973-84.Parameswaran Nair et al.Mepolizumab for Prednisone-Dependent Asthma with Sputum Eosinophilia.N Engl J Med 2009;360:985-93.Dr.Stanley Szefler研究：接受NAEPP指南标准治疗和FENO指导下的治疗，副作用和治疗效果相近，但FENO指导的治疗使得患者吸入更多剂量的激素

3、，提示FENO对于哮喘管理并无重要临床意义.Lancet 2008;372(9643):1065De Jongste 研究：便携式FeNO仪每日监测FeNO，通过远程监控手段调整ICS的剂量，结果显示这一方法在改善哮喘控制方面和单纯依据症状进行调整的治疗并无区别。AJRCCM 2009;179:93首先，什么是哮喘首先，什么是哮喘?哮喘就像一个魔方，由许许多多的小方块哮喘就像一个魔方，由许许多多的小方块组成。从这个意义上讲，把哮喘视为一个统一的疾病似乎是过组成。从这个意义上讲，把哮喘视为一个统一的疾病似乎是过于简单化了于简单化了 2008 2009GINA从2009年新增了表型章节 2008哮

4、喘表型 表型，是指生物体的可见特征，是基因型和环境因素相互作用的结果。早在1940年代，即有学者提出了哮喘最早的分型：外源性(过敏性)和内源性(非过敏性)哮喘1。哮喘表型分类方法繁多，大致可归纳成为两大类，即：有偏分类和无偏分类。Rackemann FMAm J Med，1947，3(5)：601-606表型分类-有偏分类有偏分类有偏分类：-根据预先设定的条件进行表型分类。炎症表型炎症表型：通过诱导痰的粒细胞分类将哮喘分为：嗜酸粒细胞型哮喘 中性粒细胞型哮喘 混合粒细胞型哮喘 寡粒细胞型哮喘 临床或生理学表型临床或生理学表型：通过严重程度、发作倾向、治疗反应、发病年龄等临床/生理学指标对哮喘患

5、者进行分型 触发因素相关表型触发因素相关表型：根据明确的触发因素，分为：过敏性哮喘、阿司匹林哮喘、职业性哮喘、运动性哮喘梁振宇，蔡绍熙.中华医学杂志，2015,38:3099-3102.表型分类-无偏分类无偏分类无偏分类：-是指通过无偏倚的方法（层次聚类、是指通过无偏倚的方法（层次聚类、k-均数聚类、自组织映射聚类等）进行表型分类。均数聚类、自组织映射聚类等）进行表型分类。Haldar等首先用等首先用k-均数聚类方法行哮喘表型分类均数聚类方法行哮喘表型分类（3个独立的哮喘人群个独立的哮喘人群）初级保健组初级保健组（n=184，轻度至中度哮喘为主）：早发性特应性哮喘 肥胖性非嗜酸粒细胞性哮喘 良

6、性哮喘 二级保健组二级保健组（n=187，难治性哮喘）：早发性特应性哮喘 肥胖性非嗜酸粒细胞性哮喘 早发性症状为主型哮喘 炎症为主型哮喘。第三组人群第三组人群（n=68，难治性哮喘为主）Moore等等7从重症哮喘研究计划（从重症哮喘研究计划（SARP）12岁以上岁以上非吸烟哮喘患者非吸烟哮喘患者行行层次聚类层次聚类（n=726）识别出识别出5个表型：个表型：轻度特应性哮喘 轻至中度特应性哮喘 晚发性非特应性哮喘 重度特应性哮喘 伴固定气流阻塞的重度哮喘Haldar P,et al.Am J Respir Crit Care Med,2008,178:21824.Moore WC,et al.A

7、m J Respir Crit Care Med,2010,181:315323.梁振宇，蔡绍熙.中华医学杂志，2015,38:3099-3102.哮喘的临床表型与病理生理机制的关联性哮喘存在数种不同的类型（变应性、非变应性和内源性），某些患者可合并存在。变应性哮喘由变应原引起，由Th2免疫反应介导。非变应性哮喘可由数种因素引起，如大气污染、感染等，主要由非Th2免疫细胞介导。Hye Young Kim，et al.nature immunology 2010;11(7):577哮喘表型所面临的的困境哮喘发病机制临床表现表型治疗识别表型的目的归根结底还是要指导治疗，但它与发病机制和治疗反应上并

8、无直接关联从哮喘表型到内因型Curr Opin Allergy Clin Immunol 2013,13:249256哮喘内因型2008年，澳大利亚学者Anderson首次提出通过分子机制或治疗反应，从功能学和病理学上来定义的疾病亚型，并提出哮喘内在表型的概念，简称为内因型12011年，Lotval等提出哮喘内因型的概念能通过一种明确的功能学或病理生理学机制来定义的疾病亚型。内因型定义方法，即：定义一种内因型，需要符合以下7项指标中的至少5项，包括2：1.临床特征2.生物标志物3.肺部生理学4.遗传学指标5.组织病理学6.流行病学7.治疗反应2014年，Agache等将哮喘分为Th2高型和Th

9、2低型2.Ltvall J,et al.JACI.2011,127(2):355-60.1.Anderson GPLancet，2008，372(9643)：11071119大纲 从哮喘表型到哮喘内因型 内因型常见分型及依据哮喘内因型的个体化治疗 Lotval等提出的常见哮喘内因型 Th2高型和Th2低型Lotval等提出的常见哮喘内因型 过敏性哮喘(成人)阿司匹林敏感性哮喘 重症晚发性高嗜酸粒细胞型哮喘 变应性支气管肺霉菌病（ABPM）哮喘预测指数阳性的学前儿童喘息 越野滑雪者哮喘Ltvall J,et al.JACI.2011,127(2):355-60.过敏性哮喘(成人)(1)过敏原相关

10、症状过敏性鼻炎；(2)皮肤点刺试验(SPT)阳性，IgE增高呼出气一氧化氮(FeNO)增高；(3)特异性过敏原使支气管痉挛；(4)Th2通路的单核苷酸多态性；(5)组织学为嗜酸粒细胞性气道炎症，上皮下基底膜增厚；(6)儿童期起病，湿疹史；(7)糖皮质激素及奥马珠单抗治疗有效，IL4IL13抑制剂可能有效。符合以上7项指标中的至少5项即可判断为该内因型Ltvall J,et al.JACI.2011,127(2):355-60.阿司匹林敏感性哮喘(1)鼻息肉，常为较严重的哮喘；(2)常有血嗜酸粒细胞增加，尿白三烯增加；(3)阿司匹林激发试验阳性；(4)白三烯相关基因多态性；(5)组织学为嗜酸粒细

11、胞性气道炎症；(6)遗传学：成年起病，病情重，预后差，患病率25；(7)抗白三烯治疗有效，尤其是5一脂氧酶抑制剂。符合以上7项指标中的至少5项即可判断为该内因型Ltvall J,et al.JACI.2011,127(2):355-60.重症晚发性高嗜酸粒细胞型哮喘：(1)严重急性发作，晚发性疾病；(2)外周血嗜酸粒细胞增高；(3)支气管舒张剂抵抗，发作性肺功能下降，激素敏感；(4)遗传学：尚无相关证据；(5)血和组织的嗜酸粒细胞增高；(6)约占重症哮喘患者的20；(7)糖皮质激素敏感，常有口服激素依赖，抗IL-5治疗有效。Ltvall J,et al.JACI.2011,127(2):355

12、-60.符合以上7项指标中的至少5项即可判断为该内因型变应性支气管肺霉菌病（ABPM）(1)重症，黏液高分泌，成年病程长；(2)血嗜酸粒细胞增高，总IgE和特异性IgE显著增高；(3)气流阻塞可逆性差，或呈固定型气流阻塞；(4)遗传学：人类白细胞抗原和罕见的囊性纤维化变异体；(5)组织学示支气管扩张嗜酸粒细胞及多形核中性粒细胞浸润，支气管中心性肉芽肿；(6)病程长成年起病预后差；(7)糖皮质激素、抗真菌药有效，奥马珠单抗可能有效。Ltvall J,et al.JACI.2011,127(2):355-60.符合以上7项指标中的至少5项即可判断为该内因型哮喘预测指数阳性的学前儿童喘息(1)每年发

13、作3次，1项主要特征或2项次要特征；(2)血嗜酸粒细胞计数常4(次要指标)，空气过敏原特异性IgE阳性；、(3)潜在增高的肺功能减损风险；(4)遗传学：未知；(5)组织病理学：未知；(6)母亲或父亲患有哮喘；(7)对吸入糖皮质激素的反应良好。符合以上7项指标中的至少5项即可判断为该内因型Ltvall J,et al.JACI.2011,127(2):355-60.越野滑雪者哮喘(1)轻至中度，通常报道症状大部分与运动、上呼吸道感染有关；(2)FeNO正常，血嗜酸粒细胞计数正常，尿白三烯E4升高；(3)乙酰甲胆碱和(或)运动激发试验阳性，通常甘露醇或一磷酸腺苷激发试验阴性；(4)遗传学：未知；(

14、5)组织病理学：上皮下基底膜增厚伴有低度非嗜酸粒细胞炎症，痰中性粒细胞的增高与训练强度或时间有关，气道黏膜可见支气管相关淋巴组织；(6)占滑雪精英的1525，在寒冷、干燥环境的训练者发病率最高；(7)对吸入糖皮质激素反应较差，降低训练强度可改善症状。符合以上7项指标中的至少5项即可判断为该内因型Ltvall J,et al.JACI.2011,127(2):355-60.以上内因型分类方法优点及局限性：优点：在一定程度上预测相应内因型患者对特定治疗的效果 局限性：分类不够精细，仍不足以很好地指导哮喘个体化治疗以及哮喘的靶向治疗；检测指标(如：Th2通路的单核苷酸多态性、白三烯相关基因多态性、一

15、磷酸腺苷激发试验等)对实验室要求较高，难以在临床上推广使用TH2高型分类及干预靶点Current Treatment Options in Allergy(2014)1:198212前列腺素D2受体抑制剂阿司匹林脱敏阿司匹林不耐受前列腺素D2驱动肥大细胞/IL-9驱动 抗IL-9嗜酸粒细胞肥胖型抗嗜酸粒细胞 固有免疫反应驱动 抗胸腺基质淋巴生成素 哮喘性肉芽肿病 免疫抑制剂 Ig E 驱动IL-4/13 驱动IL5/嗜酸粒细胞活化趋化因子 驱动TH2低型分类及干预靶点Current Treatment Options in Allergy(2014)1:198212中性粒细胞型寡粒细胞型通过m

16、iRNA使气道平滑肌向静止表型转换；通过支气管热成形术降低气道平滑肌数量；纠正上皮功能紊乱等小气道疾病超细颗粒、系统治疗固有免疫驱动抗TNF-微生物组驱动新型大环内酯类非嗜酸粒细胞性肥胖型哮代谢干预抗Ox 40一Ox 40 L、CXCR2拮抗剂、BrodalumabTH2内因型分类方法优点及局限性：优点：在一定程度上针对哮喘发病机制靶点分型，指导特定治疗 局限性：检测指标对实验室要求较高，难以在临床上推广使用 大多数针对性的药物尚在研发当中，临床使用尚需时日Essential steps to improve response to asthma treatment哮喘治疗的发展方向Curre

17、nt Treatment Options in Allergy(2014)1:198212哮喘免疫路径及生物学治疗J.B.Bice et al./Ann Allergy Asthma Immunol 112(2014)108-115生物治疗药物概览J.B.Bice et al./Ann Allergy Asthma Immunol 2014，112：108-115结结 语语1、哮喘复杂、哮喘复杂的异质性决定的异质性决定了其治疗了其治疗需要体现其需要体现其病理生理机制病理生理机制2、寻找内因型是尝试从发病机制上区分哮喘不同内在原因，为寻寻找内因型是尝试从发病机制上区分哮喘不同内在原因，为寻找早期干预的和治疗的切入点、筛选治疗药物、临床研究更精准找早期干预的和治疗的切入点、筛选治疗药物、临床研究更精准提供依据提供依据。3.尽管存在多种哮喘尽管存在多种哮喘表型及内因型，但由于条件限制，表型及内因型，但由于条件限制，ICS以及以及ICS/LABA仍然是仍然是当前大多数哮喘患者最当前大多数哮喘患者最有效的治疗药物有效的治疗药物